Farmakoterapie obezity

18. 5. 2002 0:00
přidejte názor
Autor: Redakce
Moderní farmaka k léčbě obezity mají navodit pokles hmotnosti daný především redukcí tukové tkáně. Kritériem účinnosti léků proti obezitě je hmotnostní pokles alespoň o 5 % výchozí váhy během tříměsíčního podávání...


Doc. MUDr. Vojtěch Hainer, CSc.

Univerzita Karlova v Praze, 1. LF a VFN, III. interní klinika, Centrum pro diagnostiku a léčbu obezity

Klíčová slova

farmakoterapie obezity • fentermin • směs kofeinu a efedrinu • sibutramin • orlistat • hmotnostní redukce • zdravotní rizika

Souhrn

Moderní farmaka k léčbě obezity mají navodit pokles hmotnosti daný především redukcí tukové tkáně. Kritériem účinnosti léků proti obezitě je hmotnostní pokles alespoň o 5 % výchozí váhy během tříměsíčního podávání. Nicméně účinnost farmakoterapie obezity je hodnocena i ovlivněním distribuce tuku a výskytu kardiovaskulárních a metabolických rizik spojených s obezitou. Léky proti obezitě by měly být účinné, bezpečné a nenávykové i při dlouhodobém podávání. Podle mechanismu působení dělíme léky proti obezitě na léky snižující příjem potravy (sibutramin, fentermin, částečně i směs efedrinu a kofeinu), léky zvyšující energetický výdej, resp. bránící jeho poklesu při dietoterapii obezity (směs efedrinu a kofeinu a sibutramin), a konečně na léky snižující dostupnost tuků v organismu (orlistat). Požadavkům na účelnou a bezpečnou farmakoterapii obezity vyhovují orlistat a sibutramin, které jsou dnes indikovány i k dlouhodobé léčbě obézních pacientů. Na druhé straně směs efedrinu a kofeinu a fentermin nepodáváme u indikovaných pacientů déle než tři měsíce. V blízké budoucnosti budou zřejmě vedle sibutraminu a orlistatu k dispozici další moderní léky s přesně definovaným účinkem, pomocí nichž budou moci být dlouhodobě cíleně korigovány metabolické či regulační poruchy uplatňující se v etiopatogenezi obezity.

K léčbě obezity farmaky dnes obvykle přistupujeme až tehdy, není-li dostatečně účinná komplexní dietní, pohybová a behaviorální terapie. Česká obezitologická společnost ČLS JEP doporučuje podávání farmak v léčbě obezity:(1)

n u pacientů s indexem tělesné hmostnosti (BMI) ł 30, pokud selhala komplexní nefarmakologická léčba obezity, tzn., že během 3 měsíců léčby nebylo dosaženo hmotnostního poklesu většího než 5 %;

n za shora uvedených kritérií u pacientů s BMI 25–30, jsou-li přítomna kardiovaskulární a metabolická rizika (např. hypertenze, dyslipidémie, diabetes 2. typu), která souvisejí s obezitou;

n za účelem zvýšení compliance pacienta;

n s cílem zajistit dlouhodobé udržení dosaženého hmotnostního úbytku.

Moderní farmaka k léčbě obezity by měla splňovat následující kritéria:(1)

n měla by specificky vyvolávat redukci tukové tkáně a zejména viscerálního tuku;

n měla by příznivě ovlivňovat rizikové faktory kardiovaskulárních a metabolických chorob, jako např. hypertenzi, dyslipidémii a hyperlipoproteinémii, hyperurikémii, inzulínrezistenci, resp. porušenou glukózovou toleranci a DM2;

n měla by mít mírné nebo jen přechodné nežádoucí účinky;

n měla by vést u respondentů po tříměsíčním podávání k poklesu hmotnosti alespoň o 5 %  výchozí hmotnosti;

n měl by být znám mechanismus jejich působení a interakce s jinými léky;

n jejich účinnost a bezpečnost by měla být prokazatelná i při dlouhodobém podávání;

n jejich aplikace by neměla být spojena se vznikem návyku.

Mechanismus působení léků

užívaných v léčbě obezity v současnosti

Léky používané v současnosti v léčbě obezity lze z hlediska mechanismu působení rozdělit na:(2)

n léky ovlivňující příjem potravy tím, že působením na neuropřenašeče v CNS vyvolávají pocit nasycení nebo tlumí pocity hladu (někdy označované ne zcela přesně jako anorektika či anorexika) – fentermin, sibutramin;

n léky zvyšující energetický výdej (označované jako termogenní farmaka), popř. zvyšující oxidaci tuků v organismu – kombinace efedrinu s kofeinem;

n léky snižující dostupnost tuků v organismu – orlistat.

V současnosti jsou u nás k dispozici k léčbě obezity čtyři přípravky: fentermin, kombinace efedrinu a kofeinu (Elsinorské prášky), orlistat a sibutramin. K lékům tlumícím příjem potravy patřily i fenfluramin a dexfenfluramin. Signifikantně vyšší hmotnostní pokles oproti placebu a dobrá snášenlivost byly popsány v r. 1989 i při dlouhodobém podávání dexfenfluraminu po dobu jednoho roku(3). Nicméně v r. 1997 byl jak fenfluramin, tak dexfenfluramin z léčby obezity stažen pro častější výskyt chlopenních vad především v USA(4), kde se rozšířilo podávání kombinace fenfluraminu s fenterminem (Fen-Phen). Fentermin jako inhibitor degradace serotoninu potencoval serotoninergní účinky fenfluraminu, což bylo bezpochyby jednou z příčin vzniku chlopenních vad.

Fentermin

(preparát Adipex retard, tbl. a 15 mg)

Fentermin podávaný v jedné ranní dávce 15 mg, výjimečně 30 mg, potlačuje chuť k jídlu centrálním noradrenergním a dopaminergním mechanismem. Nežádoucí účinky jsou obdobné jako u ostatních farmak ovlivňujících v CNS noradrenergní systém. Mezi nejčastější vedlejší účinky patří nespavost, zvýšená iritabilita, agitovanost, sucho v ústech a tachykardie. Vzácně bývá popisováno též zvýšení krevního tlaku a vztah k plicní hypertenzi. Vzhledem k tomu, že fentermin vede k uvolňování dopaminu v CNS, je při jeho podávání možný vznik závislosti. Fentermin inhibuje degradaci serotoninu. Je kontraindikováno současné podávání fenterminu s inhibitory monoaminooxidázy a s inhibitory zpětného vychytávání serotoninu. Vzhledem k častějšímu výskytu nežádoucích účinků byl fentermin v zemích Evropské unie stažen z trhu. Fentermin nedoporučujeme podávat déle než 3 měsíce.

Kombinace efedrinu a kofeinu

(Elsinorské prášky s dávkou 20 mg efedrinu a minimálně 50 mg kofeinu v jednom prášku; preparát Letygen je vyráběn v Dánsku)

Kombinaci podáváme obvykle ve dvou, popř. ve třech denních dávkách půl hodiny před jídlem. Zpočátku preferujeme podávání ve dvou denních dávkách – ranní a polední. Při dobré snášenlivosti přidáváme ještě jednu dávku před večeří. Elsinorské prášky noradrenergním mechanismem tlumí chuť k jídlu a současně zvyšují energetický výdej, a tak působí jako nespecifická termogenní farmaka. Svým termogenním působením zabraňují poklesu energetického výdeje v průběhu léčby přísnějšími nízkoenergetickými dietami. Po Elsinorských prášcích jsme prokázali i zvýšení oxidace tuků jak na lačno, tak v průběhu aerobního cvičení(2, 5). Hmotnostní pokles při léčbě Elsinorskými prášky po dobu 15 týdnů je srovnatelný s dexfenfluraminem(6). Při jednorázové aplikaci může dojít po Elsinorských prášcích k přechodnému urychlení tepové frekvence a nevelkému vzestupu systolického krevního tlaku. Při dlouhodobém podávání Elsinorských prášků však dochází k poklesu krevního tlaku obdobně jako po placebu. Psychická agitovanost, nespavost, závratě a suchost v ústech patří vedle palpitací k možným nežádoucím účinkům při podávání Elsinorských prášků. Většina nežádoucích účinků má přechodný charakter. Návyk vzniká vzácně. Podobně jako fentermin nepodáváme ani Elsinorské prášky déle než 3 měsíce. Elsinorské prášky nedoporučujeme podávat pacientům s těžší hypertenzí, ischemickou chorobou srdeční, arytmiemi, neurocirkulační astenií, epilepsií, psychickými poruchami a s glaukomem. Rovněž neindikujeme jejich podávání při těžších poruchách jaterních a ledvinových funkcí, dále je nepodáváme ani u dětí, starých lidí a u těhotných a kojících žen.

Mezi zatím jediná moderní farmaka v léčbě obezity splňující kritéria pro dlouhodobou farmakoterapii obezity patří sibutramin a orlistat.

Sibutramin

Sibutramin je chemicky arylbutylcykloalkylamin (preparát Meridia, tbl. a 10 nebo 15 mg, na Slovensku a ve státech EU distribuován pod názvem Reductil).

Mechanismus působení, indikace, dávkování. Sibutramin jako inhibitor zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu v centrální nervové soustavě (Obr. 1) jednak navozuje pocit sytosti, jednak ovlivňuje energetický výdej. Po sibutraminu klesá významně skóre hladu a současně se méně často vyskytuje imperativní přejídání sladkostmi. Svým termogenním působením zabraňuje sibutramin poklesu energetického výdeje v průběhu podávání přísnějších nízkoenergetických diet(7). Jak vysoké skóre hladu, tak adaptační pokles energetického výdeje při podávání nízkoenergetické diety jsou brzdou hmotnostní redukce a napomáhají opětnému nárůstu hmotnosti. Sibutramin tudíž svým mechanismem působení přispívá nejen k úspěšnější redukci hmotnosti, ale napomáhá i k dlouhodobému udržení hmotnostního poklesu(8, 9).

Sibutramin na rozdíl od amfetaminových derivátů nezvyšuje uvolňování serotoninu a dopaminu v CNS. Uvolňování dopaminu bývá spojeno s návykovým působením farmaka. Vzhledem k tomu, že sibutramin nevyvolává uvolňování dopaminu, není jeho podávání spojeno se vznikem návyku a v důsledku toho, že nepůsobí na cholinergní receptory, nemá ani sedativní účinky(10). Indikací k podávání sibutraminu by měly být obezity charakterizované vysokým skórem hladu nebo energetickou úsporností. Výše hmotnostního poklesu po podávání sibutraminu stoupá v závislosti na aplikované dávce(11). Sibutramin se podává v jedné denní dávce 10 nebo 15 mg ráno.

Klinické studie. Podle výše hmotnostního poklesu po čtyřech týdnech léčby sibutraminem je možno usuzovat na výši hmotnostního poklesu při dlouhodobém podávání sibutraminu obézním nediabetikům. U obézních diabetiků však není krátkodobý hmotnostní pokles dobrým prediktorem dlouhodobé úspěšnosti redukčního režimu zahrnujícího podávání sibutraminu. Při metaanalýze, která shrnovala výsledky léčby sibutraminem u 971 obézního pacienta, byl zjištěn hmotnostní pokles o více než 10 % u 33 % pacientů, o 5–10 % u 30 % a pouze u 37 % pacientů byl pokles hmotosti menší než 5 %. Většího hmotnostního poklesu docílili mladší jedinci s vyšším iniciálním BMI a ženy. Nejvyšší hmotnostní pokles dosahovali při komplexní léčbě obezity zahrnující sibutramin obézní jedinci bez komplikací (–11,2 kg). Nižší průměrné úbytky hmotnosti byly pozorovány u dyslipidemiků (–8,6 kg) a hypertoniků (–7,2 kg) a nejnižší u pacientů s DM2 (–6,9 kg). Význam dlouhodobého podávání sibutraminu v léčbě obezity byl demostrován ve studii STORM (Sibutramine Trial in Obesity Reduction and Maintenance)(9). Během prvních šesti měsíců léčby sibutraminem bylo při denním energetickém deficitu 2500 kJ docíleno podáváním sibutraminu hmotnostního poklesu 11,3 kg (11 %), přičemž 93 % pacientů dosáhlo > 5 % redukce hmotnosti a 54 % pacientů zredukovalo svoji hmotnost o deset a více procent. Při dalším sledování po dobu 18 měsíců dostávali pacienti buď sibutramin, nebo placebo. Průměrný pokles hmotnosti po 2 letech byl signifikantně vyšší ve skupině léčené sibutraminem oproti placebu (10,2 kg vs. 4,7 kg). Z osob léčených sibutraminem si 43 % po 2 letech léčby udrželo alespoň 80 % svého původního váhového poklesu, zatímco v placebové skupině to bylo pouze 16 % sledovaných osob. Obvod pasu poklesl o 9,7 cm po půl roce a o 9,2 cm po 2 letech léčby sibutraminem. Pokles hmotnosti o více než 10 % byl dvakrát tak častější ve skupině, která dostávala sibutramin než ve skupině, která dostávala placebo. Zvyšování energetického výdeje vlivem sibutraminu jak na lačno, tak postprandiálně bylo popsáno v dánských klinických studiích(7). Sibutramin zabraňuje poklesu energetického výdeje při hmotnostní redukci. V r. 2001 byla dokončena česká multicentrická randomizovaná studie s podáváním sibutraminu po dobu jednoho roku (STO – Sibutramine in the Treatment of Obesity), v níž po 16 týdnech dvojitě slepé placebem kontrolované fáze následovala po dobu 32 týdnů otevřená fáze, v níž všichni pacienti dostávali sibutramin v dávce 10 mg ráno(12). Hmotnostní pokles v průběhu jednoroční studie STO, do níž bylo zařazeno 108 pacientů, ukazuje Obr. 2. Hmotnostní pokles při léčbě sibutraminem byl především důsledkem redukce tukové tkáně. Sibutramin oproti placebu významně snížil skóre hladu (–18,1 vs. – 0,7, p  1 % u 35 % pacientů po podávání sibutraminu, zatímco po placebu pouze u 5 % sledovaných jedinců. Experimentálně bylo prokázáno, že sibutramin zlepšuje citlivost k inzulínu ve svalových buňkách. Vychytávání tritiem značené 2-deoxyglukózy ve svalu stoupá po sibutraminu o 30–47 %. Při redukčním režimu se sibutraminem dochází nejen k úpravě metabolických ukazatelů, ale zlepšují se i ukazatelé kvality života, zejména v emocionálních ukazatelích.

Sibutramin a kardiovaskulární systém. V souvislosti s centrálním noradrenergním působením sibutraminu bylo v některých studiích zjištěno mírné zvýšení diastolického krevního tlaku (o 1,5 mmHg) a tepové frekvence (o 3–7 tepů/min). Nicméně po jednoročním podávání sibutraminu byl prokázán pokles jak systolického (o 4,3 mmHg), tak diastolického tlaku (o 4,2 mmHg), který se významně nelišil od jeho poklesu ve skupině, která dostávala placebo(8). Při srovnání 2335 kontrolních pacientů a 4784 pacientů léčených sibutraminem nebyl zjištěn významný rozdíl ve výskytu hypertenze. Nedávno provedená studie prokázala signifikantně větší regresi hypertrofie levé komory srdeční po podávání sibutraminu oproti placebu. Až 25 % vzestupu tepové frekvence po podávání sibutraminu souvisí se zvýšenou termogenezí(7).

Nežádoucí účinky sibutraminu. Sibutramin byl do jara roku 2001 podáván 3,7 miliónům jedinců. Po podávání sibutraminu nebyly popsány vedlejší účinky popisované u některých centrálně působících léků proti obezitě. Nežádoucí účinky po sibutraminu jsou mírné a mají obvykle přechodný charakter. Patří mezi ně suchost v ústech (v 18 %), zácpa (v 13 %), nespavost (v 11 %), závratě (v 7 %) a nauzea (v 6 %). V metaanalýze zahrnující přes 3000 obézních pacientů léčených sibutraminem se vyskytovaly tachykardie, palpitace a vzestup krevního tlaku u méně než 2,6 % jedinců. Na rozdíl od farmak, která vyvolávají v CNS uvolňování serotoninu, nebyl ani po dlouhodobém podávání sibutraminu zaznamenán častější výskyt chlopenních vad oproti placebu(16). V dosavadních studiích se sibutraminem nebyla rovněž zaznamenána souvislost se vznikem návyku, s dyspnoí, plicní hypertenzí a se známkami neurotoxicity.

Kontraindikace podávání sibutraminu. Léčbu sibutraminem nedoporučujeme při přecitlivělosti na tento preparát, při léčbě inhibitory monoaminooxidázy a inhibitory zpětného vychytávání serotoninu. Podávání sibutraminu je rovněž kontraindikováno u psychických onemocnění, u poruch příjmu potravy, u ischemické choroby srdeční provázené selháváním nebo arytmiemi, u těžší neléčené hypertenze, u pacientů po cévních mozkových příhodách a při těžších poruchách jaterních a ledvinných funkcí. Opatrnosti při aplikaci sibutraminu je třeba u epileptiků a u pacientů s glaukomem. Lék není vhodný pro děti a pro těhotné a kojící ženy. Podávání osobám mladším 18 let a starším 65 let se zatím nedoporučuje, neboť doposud nebyly zkušenosti s léčbou v těchto věkových kategoriích publikovány. Studie s aplikací sibutraminu v léčbě obezity u adolescentů úspěšně probíhá v současnosti v USA.

Orlistat

Orlistat je chemicky tetrahydrolipsatin (preparát Xenical tbl. a 120 mg), který je derivátem lipstatinu, produktu baktérie Streptomyces toxytricini.

Mechanismus působení, indikace a dávkování. Vazbou na serin inhibuje orlistat lipázy v trávicím ústrojí, a tak snižuje o 30 % vstřebávání tuku z trávicího traktu (Obr. 3). Nevstřebaný tuk odchází z organismu stolicí. Orlistat se ve střevě téměř nevstřebává a 97 % podané dávky je vyloučeno stolicí, tudíž systémová expozice orlistatu u člověka je minimální.

Orlistat by měl být přednostně indikován u pacientů, kteří nejsou schopni adekvátně omezit příjem tuků v dietě, nebo u pacientů, u nichž byla prokázána porucha spalování tuků. Podává se obvykle v dávce třikrát denně jedna tableta a 120 mg před jídlem. Výrobce doporučuje zahájit léčbu orlistatem tehdy, je-li docíleno dietním režimem hmotnostního poklesu > 2,5 kg během 4 týdnů. Přerušení léčby orlistatem se doporučuje, nedojde-li během 12 týdnů jeho aplikace k poklesu hmotnosti o > 5%.

Orlistat by měl být podáván zejména tam, kde podíl tuku na energetickém obsahu diety činí kolem 30 %. Je-li obsah tuku podstatně nižší, není podávání orlistatu indikováno. Pokud pokrm obsahuje málo tuku (např. zeleninová jídla), nemá cenu s takovým pokrmem orlistat podávat. Naopak při vysokém obsahu tuku v dietě stoupá po orlistatu obsah tuku ve stolici. Potíže provázející steatoreu pak mohou na obézního jedince působit příznivě behaviorálně tím, že ho nutí aktivně omezovat příjem tuků ve stravě.

Klinické studie. Klinická účinnost orlistatu byla prokázána v Sjöströmově randomizované, placebem kontrolované studii, která byla prováděna v 15 evropských centrech(17). Po jednoročním podávání orlistatu v denní dávce 3x 120 mg byl zjištěn signifikantně větší pokles hmotnosti oproti placebu (10,2 % vs. 6,1 %) (Obr. 4). Orlistat pozitivně ovlivnil koncentraci celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu, poměru LDL/HDL, glykémie a inzulinémie na lačno. Ve dvouleté multicentrické studii prováděné v USA(18) došlo k signifikantně vyššímu poklesu hmotnosti po orlistatu oproti placebu (8,76 kg vs. 5,81 kg). Ve druhém roce skupina léčená orlistatem udržela hmotnostní pokles docílený v prvním roce léčby významně lépe než skupina, která dostávala placebo. Orlistat po dvou letech podávání navodil významné snížení hladiny LDL-cholesterolu a inzulinémie na lačno. Pokles koncentrace celkového a LDL-cholesterolu byl nezávislý na dosaženém hmotnostním poklesu a je zřejmě důsledkem přímého farmakologického ovlivnění hladiny krevních lipidů orlistatem. Schopnost udržet hmotnostní pokles docílený standardní dietní léčbou pomocí podávání orlistatu byla zkoušena ve dvojitě slepé studii J. Hillem a kol.(19). Obézní jedinci, jimž byl podáván orlistat v denní dávce 3x 120 mg po dobu jednoho roku, přibrali méně z docíleného poklesu hmotnosti (32,8 %) než ti obézní, kteří dostávali placebo (58,7 %). Lepší udržení hmotnostního poklesu ve skupině léčené orlistatem bylo spojeno se signifikantně větším snížením koncentrace celkového a LDL- -cholesterolu než ve skupině, jíž bylo podáváno placebo.

Evropská dvouletá studie s podáváním orlistatu(20) prokázala hmotnostní pokles větší než 10 % u 38,3 % pacientů léčených orlistatem, zatímco v placebové skupině byl docílen tento pokles pouze u 18,8 % pacientů. Hmotnostní pokles nad 10 % si udrželo po dvouleté léčbě 28,2 % pacientů léčených orlistatem a 18,6 % pacientů, kteří dostávali placebo.

Orlistat v léčbě obézních diabetiků. Účinnost orlistatu v léčbě obézních diabetiků 2. typu byla sledována v americké placebem kontrolované studii v trvání jednoho roku(21). U léčených orlistatem poklesla hmotnost po jednom roce o 6,2 %, zatímco v placebové skupině o 4,3 %. Malý rozdíl v poklesu hmotnosti mezi orlistatem léčenou a placebovou skupinou byl statisticky významný. Přes relativně malý hmotnostní pokles umožnila léčba orlistatem ve srovnání s podáváním placeba snížit v této skupině dávku perorálních antidiabetik typu sulfonylurey. Orlistat vyvolal oproti placebu též významně vyšší pokles glykémie a glykosylovaného hemoglobinu, jakož i signifikantně vyšší pokles celkového a LDL-cholesterolu. Léčba orlistatem rovněž zabránila manifestaci diabetu u osob s porušenou glukózovou tolerancí. Protektivní význam podávání orlistatu s ohledem na vznik DM2 byl prokázán v metaanalýze tří studií, v nichž bylo sledováno 675 obézních pacientů průměrně po dobu 582 dní. Podávání orlistatu vedlo k signifikantně většímu hmotnostnímu poklesu než podávání placeba (6,72 vs. 3,79 kg). K rozvoji DM2 došlo u osob s porušenou glukózovou tolerancí v orlistatové skupině méně často než ve skupině, která dostávala placebo (3,0 % vs. 7,6 %). Orlistat oproti placebu rovněž častěji navodil normalizaci glukózové tolerance (71,6 % vs. 49,1 %). U pacientů s DM2 léčených metforminem, u nichž byla redukována hmotnost pomocí dietoterapie a orlistatu, poklesla hladina HbA1C o > 1 % častěji než v placebové skupině (ve 46 % vs. ve 29 %, p 

určeny k léčbě prosté obezity

V léčbě obezity nepoužíváme tyreoidální hormony, lidský choriový gonadotropin, růstový hormon, laxativa a diuretika. Perorální antidiabetikum metformin využíváme v léčbě diabetu 2. typu u obézních pacientů, u nichž příznivě ovlivňuje inzulínrezistenci i tělesnou hmotnost. Fluoxetin a další antidepresíva ze skupiny inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu se podávají v léčbě poruch příjmu potravy. Indikujeme je přednostně v léčbě deprese u obézních, nebož svým mechanismem působení v CNS mohou dočasně příznivě ovlivnit i příjem potravy. Tlumivé působení serotoninergních antidepresív na příjem potravy obvykle po 3 měsících vyprchává. Metformin a fluoxetin však primárně neindikujeme jako léky proti obezitě.

Volně distribuované přípravky proti obezitě

Na trhu je bez předpisu distribuována řada přípravků, u nichž je deklarováno působení proti obezitě(24). Některé k nám dovážené přípravky obsahují různé rostlinné výtažky a je u nich deklarováno lipolytické a termogenní působení vzhledem k obsahu kofeinu. To se však stěží může uplatňovat, neboť denní přísun kofeinu těmito přípravky představuje obvykle pouze desetinu až pětinu minimální denní dávky kofeinu dodávané v termogenních farmakách.

Přípravky s obsahem biochromu bývají doporučovány k redukci hmotnosti s tím, že navozují sníženou konzumaci sladkostí. Žádná dvojitě slepá, placebem kontrolovaná studie neprokázala účinnost biochromu při redukci hmotnosti a při ovlivňování chuťových preferencí. Studie provedená v Rakousku prokázala po podávání chromu ve formě pikolinátu v průběhu redukčního režimu šetření aktivní tělesné hmoty(25). V léčbě obezity bývá doporučován hydroxycitrát jako inhibitor syntézy tuků. Hydroxycitrát je kompetitivním inhibitorem enzymu katalyzujícího extramitochondriální přeměnu hydroxycitrátu na oxalacetát a acetyl-CoA. Snížením dostupnosti acetyl-CoA by se měla vlivem hydroxycitrátu snížit syntéza mastných kyselin. V poslední době se objevily rostlinné přípravky z garcinia cambogia s obsahem hydroxycitrátu, které jsou deklarovány jako potravinové doplňky k léčbě obezity. Nicméně randomizovaná dvojitě slepá a placebem kontrolovaná studie prováděná nedávno na Columbia University neprokázala po podávání hydroxycitrátu významný pokles hmotnosti(26).

Perspektivy ve farmakoterapii obezity

V současné době je ve vývoji řada léků, které by se mohly v budoucnu uplatnit v léčbě obezity. Účinnost některých z těchto přípravků byla zatím ověřována pouze u experimentálních zvířat, u jiných pokročilo zkoušení do 2. a 3. stadia klinických testů. Mezi možné perspektivní přípravky v léčbě obezity patří např.:

n specifické stimulátory b3-adrenergních receptorů,

n antagonisté neuropeptidu Y,

n agonisté cholecystokininu,

n deriváty glucagon-like peptidu1 a -2 (GLP-1 a GLP-2) a exendin,

n agonisté receptoru melanokortinu 4,

n inhibitor zpětného vychytávání noradrenalinu a dopaminu bupropion,

n antiepileptikum topiramat,

n deriváty capscainu, látky obsažené v pálivé paprice, která má termogenní vlastnosti,

n specifické dopaminergní stimulátory,

n blokátory dopaminergních 1 receptorů,

n antagonisté kannabinoidních CB 1 receptorů,

n analoga leptinu,

n analoga růstového hormonu (Advanced Obesity Drug – AOD9604),

n derivát ciliárního neurotrofického faktoru (CNTF) axokin,

n inhibitor syntézy mastných kyselin C75,

n G-proteiny aktivující uvolňování tubby proteinu,

n Mahogany protein.

Dlouhodobé podávání moderních léků proti obezitě by mělo umožnit udržení dosaženého hmotnostního úbytku. Účinnost a bezpečnost dlouhodobé farmakoterapie obezity byla potvrzena v nedávno publikované metaanalýze farmakoterapeutických studií v trvání 36–52 týdnů(27). Nicméně je si třeba uvědomit, že zlepšení dlouhodobé prognózy redukčního režimu lze docílit i adekvátně aplikovanou kognitivně-behaviorální psychoterapií, pravidelnou fyzickou aktivitou, popř. intermitentní aplikací velmi přísných nízkoenergetických diet(2). Je známo, že prognózu dlouhodobého redukčního režimu zhoršují některé často geneticky determinované poruchy(2), a to jak metabolické (energetická úspornost, neschopnost adekvátně spalovat tuky), tak psychobehaviorální (nechopnost vědomě omezovat příjem potravy, zejména konzumaci tuků, zvýšené skóre deprese a hladu, preference určitých druhů potravin, chování spojené s náchylností k jo-jo fenoménu). Různorodost faktorů, které se účastní při vzniku a rozvoji obezity a při neschopnosti udržet hmotnostní pokles, bude vyžadovat nezbytně i různé přístupy z hlediska farmakoterapie obezity. Farmaka upravující metabolickou nebo regulační poruchu, která se podílejí na rozvoji obezity, bude třeba aplikovat dlouhodobě, mnohdy i celoživotně. Vzhledem k tomu, že se v etiopatogenezi obezity obvykle účastní více metabolických a regulačních poruch, bude mnohdy nutné použít k jejich korekci více léků. Vzhledem k multifaktoriálnímu charakteru etiopatogeneze obezity, resp. obezit, nelze očekávat, že každý lék proti obezitě by měl být stejně účinný u všech obézních jedinců. Na základě zkušeností s dlouhodobým podáváním moderních léků proti obezitě, jako je sibutramin a orlistat, je dnes doporučováno jejich podávání až po dobu dvou let.

V blízké budoucnosti budou zřejmě vedle sibutraminu a orlistatu k dispozici další moderní farmaka s přesně definovaným účinkem, která budou vhodná i k dlouhodobé léčbě obezity. Podobně jako se dnes uplatňuje cílená dlouhodobá farmakoterapie v léčbě hypertenze, bude se zřejmě již v blízké budoucnosti uplatňovat i specifická dlouhodobá farmakoterapie obezity s ohledem na rozdílný mechanismus působení léků proti obezitě. Česká obezitologická společnost ČLS JEP doporučuje provádění dlouhodobé farmakoterapie obezity pod dohledem specialistů(1). To předpokládá důslednou realizaci systému komplexní diferencované péče o obézní, o níž řadu let obezitologická společnost usiluje(1). Otázkou zůstává – zejména s ohledem na cenu – dostupnost moderních preparátů k léčbě obezity u těch pacientů, u nichž jsou indikovány. Systém komplexní diferencované péče o obézní pacienty by měl umožnit dostupnost léků proti obezitě zejména obézním pacientům, kteří jsou zvláště rizikoví z hlediska vzniku kardiovaskulárních a metabolických komplikací. Tuto rizikovou skupinu představují zejména obézní jedinci mladšího a středního věku s abdominální distribucí tělesného tuku. Včasná léčba včetně cílené farmakoterapie umožní u těchto obézních jedinců předcházet závažným kardiovaskulárním onemocněním a diabetu 2. typu(28).

Literatura

1. HAINER, V., KUNEŠOVÁ, M. Doporučený standardní postup při léčbě obezity v dospělosti. DMEV, 1998, 1, s. 191–198.

2. HAINER, V., KUNEŠOVÁ, M., et al. Obezita – Etiopatogeneze, diagnostika a terapie. 1. vydání, Praha : Galén, 1997, 126 s.

3. GUY-GRAND, B., CREPALDI, G., LEFEBVRE, P., et al. International trial of long-term dexfenfluramine in obesity. Lancet, 1989, ii, p. 1142–1145.

4. CONNOLLY, HM., CRARY, JL., McGOON, MD., et al. Valvular heart disease associated with fenfluramine – phentermine. N Engl J Med, 1997, 337, p. 581–588.

5. KUNEŠOVÁ, M., HAINER, V., PAŘÍZKOVÁ, J., et al. Ephedrine/caffeine mixture in the treatment of obese patients. Int J Obes, 1999, 23 (Suppl. 5), p. S177.

6. BREUM, L., PEDERSEN, JK., AHLSTRÖM, F., et al. A comparison of an ephedrine/caffeine combination and dexfenfluramine in the treatment of obesity. A double blind multicenter trial in general practice. Int J Obes, 1994, 18, p. 99–103.

7. HANSEN, DL., TOUBRO, S., STOCK, MJ., et al. Thermogenic effects of sibutramine in humans. Am J Clin Nutr, 1998, 68, p.1180–1186.

8. APFELBAUM, M., VAGUE, PH., ZIEGLER, O., et al. Long-term maintenance of weight loss after a very-low-calorie diet: efficacy and tolerability of sibutramine versus placebo. Am J Med, 1999, 106, p. 179–184.

9. JAMES, WPT., ASTRUP, A., FINER, N., et al. Effect of sibutramine on weight maintenance after weight loss: a randomised trial. Lancet, 2000, 356, p. 2119–2125.

10. COLE, JO., LEVIN, A., BAEKE, B., et al. Sibutramine: a new weight loss agent without evidence of the abuse potential associated with amphetamines. J Clin Psychopharmacol, 1998, 18, p. 231–236.

11. BRAY, GA., BLACKBURN, GL., FERGUSON, JM., et al. Sibutramine produces dose-related weight loss. Obes Res, 1999, 7, p.189–198.

12. HAINER, V. and the STO Study Group. Czech trial of sibutramine in the treatment of obesity: multicentric randomized study. Int J Obes, 2001, 25 (Suppl. 2), p. S107.

13. WADDEN, TA., BERKOWITZ, RI., SARWER, DB., el al. Benefits of lifestyle modification in the pharmacological treatment of obesity. Arch Intern Med, 2001, 161, p. 218–227.

14. FITCHET, M., SHEPARD, G., KELLY, F. Sibutramine: Meta-analysis of change in waist circumference and waist hip ratio in long term studies. Int J Obes, 1997, 21 (Suppl. 2), p. S54.

15. RISSANEN, A. Sibutramine in the treatment of obese type II diabetics. Int J Obes, 1999, 23 (Suppl. 5), p. S63.

16. BACH, DS., RISSANEN, AM., MENDEL, CM., et al. Absence of cardiac valve dysfunction in obese patients treated with sibutramine. Obes Res, 1999, 7, p. 363–369.

17. SJÖSTRÖM, L., RISSANEN, A., ANDERSEN, T., et al. Randomised placebo-controlled trial of orlistat for weight loss and prevention of weight regain in obese patients. Lancet, 1998, 352, p. 167–173.

18. DAVIDSON, MH., HAUPTMAN, J., DiGIROLAMO, M., et al. Weight control and risk factor reduction in obese subjects treated for 2 years with orlistat, A randomized controlled trial. JAMA, 1999, 281, p. 235–242.

19. HILL, JO., HAUPTMANN, J., ANDERSON, JW., et al. Orlistat, a lipase inhibitor, for weight maintenance after conventional dieting: a 1-year study. Am J Clin Nutr, 1999, 69, p. 1108–1116.

20. RÖSSNER, S., SJÖSTRÖM, L., NOACK, R., et al. Weight loss, weight maintenance, and improved cardiovascular risk factors after 2 years treatment with orlistat for obesity. Obes Res, 2000, 8, p. 49–61.

21. HOLLANDER, PA., ELBEIN, SC., HIRSCH, IB., et al. Role of orlistat in the treatment of obese patients with type 2 diabetes. A 1-year randomized double blind study. Diabetes Care, 1998, 21, p. 1288–1294.

22. REITSMA, JB., CABEZAS, MC., de BRUIN, TWA., ERKELENS, DW. Relationship between improved postprandial lipemia and low-density lipoprotein metabolism during treatment with tetrahydrolipstatin, a pancreatic inhibitor. Metabolism, 1994, 43, p. 293–298.

23. MULS, E., KOLANOWSKI, J., SCHEEN, A., et al. The effects of orlistat on weight and on serum lipids in obese patients with hypercholesterolemia: randomized, double-blind, placebo-controlled , multicentre study. Int J Obes, 2001, 25, p. 1713–1721.

24. ALLISON, DB., FONTAINE, KR., HESHKA, S., et al. Alternative treatments for weight loss: A critical review. Crit Rev Sci Nutr, 2001, 41, p. 1–28.

25. BAHADORI, B., WALLNER, S., SCHNEIDER, H., et al. Effekt von Chromhefe und Chrompicolinat auf die Korperzusammensetzung bei ubergewichtigen, nichtdiabetischen Patienten wahrend und nach einer Formula-Diat. Acta Med Austriaca, 1997, 24, S. 185–187.

26. HEYMSFIELD, SB., ALLISON, DH., VASSELLI, JR., et al. Garcinia cambogia (hydroxycitric acid) as a potential antiobesity agent: a randomized controlled trial. JAMA, 1998, 280, p. 1596–1600.

27. GLAZER, G. Long-term pharmacotherapy of obesity 2000. A review of Efficacy and Safety. Arch Intern Med, 2001, 161, p.1814–1824.

28. DESPRÉS, J.-P. Drug treatment for obesity. Br Med J, 2001, 322, p. 1379–1380.

e-mail: vhai@lf1.cuni.cz

  • Žádné názory
  • Našli jste v článku chybu?

Byl pro vás článek přínosný?