Souhrn
Pacienti s FN jsou heterogenní skupina, kterou jsme schopni stratifikovat a podle rizika volit adekvátní léčbu. Na jedné straně vysoce rizikoví a nestabilní pacienti profitují z agresivní empirické intravenózní antibiotické terapie, na straně druhé, pečlivě definovaní pacienti s nízkým rizikem mohou být léčeni v ambulantním režimu.
Summary
Pohlreich, D. Febrile neutropenia in adult patients with malignant diseases
More than 40 years we know the impact of absolute neutrophil count on the risk of developing infection. Through the extensive research and endless number of clinical trials we came to the treatment algorithm, which has reduced infectionrelated mortality to less than 10 percent. Patients with febrile neutropenia represent very heterogenous group. Currently we are able to stratify patients into risk groups and adequately treat them. On one hand, unstable patient profits from aggressive empirical antibiotic treatment, on the other hand, low-risk patient could be managed in outpatient settings.
Definice
Febrilní neutropenie (FN) je stav definovaný horečkou a granulocytopenií:
* Horečka je jednorázové zvýšení teploty nad 38,3 °C nebo teplota nad 38,0 °C trvající déle než 1 hodinu.
* Neutropenie je definována počtem neutrofilních segmentů pod 0,5× 109/l nebo 1,0× 109/l s očekávaným poklesem pod 0,5× 109/l v následujících 48 hodinách (např. krátce po chemoterapii nebo po aplikaci přípravného režimu před transplantací krvetvorných buněk). Horečka nejasného původu (FUO, fever of unknown origin) je definována horečkou v situaci, kdy není zachycen infekční patogen (negativní kultivace) ani prokázán fokus infekce.
Od objevení souvislosti mezi neutropenií a infekcí víme, že závažnost FN a riziko oportunních infekcí jsou přímo závislé na hloubce a délce neutropenie:(1)
a) v závislosti na hloubce neutropenie, absolutní počet granulocytů je:
< 1,0× 109/l – mírné riziko.
< 0,5× 109/l – středně těžká neutropenie s významným rizikem infekce.
< 0,1× 109/l – těžká neutropenie až agranulocytóza, mimořádně vysoké riziko infekcí s těžkým průběhem.
b) v závislosti na délce neutropenie. Myelosuprese indukovaná chemoterapií a riziko infekce se liší podle intenzity a typu chemoterapeutického režimu. Navíc výsledný imunodeficit je často kombinací více faktorů: typem a stavem remise základního onemocnění, předcházející chemoterapií, podáváním imunosuprese, pacient po splenektomii či s funkčním hyposplenismem a další. Přehled rizik infekčních komplikací u pacientů s nádorovým onemocněním shrnuje poslední verze Doporučení v onkologii.(2)
Tato doporučení rozdělují pacienty do tří skupin dle rizika:
* nízké riziko: standardní chemoterapie u většiny solidních nádorů, očekávaná délka neutropenie méně než 7 dní;
* střední riziko: autologní transplantace krvetvorných buněk, lymfom, mnohočetný myelom, CLL, terapie purinovými analogy, očekávaná neutropenie 7–10 dní;
* vysoké riziko: alogenní transplantace krvetvorných buněk, indukce a konsolidace akutní leukémie, terapie alemtuzumabem, reakce štěpu proti hostiteli (GvHD, graft versus host disease) léčená steroidy, očekávaná neutropenie nad 10 dní.
Patogeneze a klinická manifestace febrilní neutropenie
Febrilní stav u neutropenických pacientů může vznikat v následujících situacích: 1. horečka nejasného původu, FUO (40–60 %); 2. prokázaná infekce (25–40 %): klinicky zřejmá infekce (pneumonie, flegmóna, atd.) nebo mikrobiologicky prokázaná infekce (pozitivní hemokultury, kultivace moči nebo stolice); 3. neinfekční příčiny (4–8 %): B-symptomy maligního onemocnění, tumor lysis syndrom, transfúzní přípravky, imunoglobuliny, polékově (amfotericin B, G-CSF, monoklonální protilátky), GvHD.
Důležitou součástí patogeneze febrilní neutropenie je poškození střevní mukózy cytotoxickou chemoterapií. Mikroorganismy kolonizující gastrointestinální trakt (GIT), při poškození mukózy „translokují“ a pronikají do tkání a následně do krevního oběhu. Je prokázána jasná souvislost mezi závažností orofaryngeální mukozitidy a počtem febrilních epizod, infekcemi a délkou hospitalizace.(3)
Místa infekce podle četnosti
* nejčastěji GIT, orofarynx, dásně jako místo a zdroj infekce (mukozitida, enterokolitida)
* záchyt infekčního mikroorganismu v periferní krvi (hemokultivačně) většinou s izolací grampozitivních organismů; používání flourochinolonů v profylaxi snížilo incidenci gramnegativních infekcí
* kožní infekce, často v souvislosti se zavedeným centrálním žilním katétrem nebo jinými invazívními procedurami
* infekce dolních dýchacích cest
* močové infekce a další
Klinická specifika neutropenie
Nedostatek granulocytů významně ovlivňuje klinický projev infekce:
* kožní infekce: nedochází ke tvorbě abscesů či ohraničených indurací, infekce může probíhat jako flegmonózně se šířící zarudnutí;
* plicní infekce: bez zřetelného infiltrativního zastření na rtg;
* meningitida: bez zjevné pleocytózy v mozkomíšním moku;
* infekce močových cest bez pyurie;
* často bývá jediným příznakem infekce pouze febrilní stav.
Spektrum původců infekce
Bakteriální infekce
V posledních desetiletích došlo k zásadní změně ve spektru infekčních agens u neutropenických pacientů. Dříve nejčastější infekce gramnegativními patogeny jsou nahrazeny grampozitivními baktériemi, které tvoří až 70 % všech infekcí. Jedním z důvodů jsou více agresivní chemoterapeutické a imunosupresivní režimy a při nich široce používaná antibiotická profylaxe flourochinolony. Rovněž v posledních letech významně narůstá procento polymikrobiálních infekcí (10–15 %) se záchytem grampozitivních i gramnegativních baktérií, kde gramnegativy jsou kultivovány až v 80 %.(4) Tyto polymikrobiální infekce se mohou sdružovat i se záchytem anaerobních baktérií, hub a virů. Spektrum nejčastějších původců infekcí u neutropenických pacientů uvádí Tab. 1.
Uvedená tabulka mikrobiálních agens platí pouze obecně. Četnost výskytu (a rezistencí) se liší mezi institucemi i světadíly, a proto pravidelné mikrobiologické sledování je zcela zásadní a při volbě správného antibiotika se řídíme podle aktuálního epidemiologické situace zdravotního zařízení.
Nárůst rezistence patogenů k běžně používaným antiinfektivům je celosvětový problém. Alarmující je narůstající počet vankomycinrezistentních enterokoků (VRE, až 30 %). Navíc se objevují kmeny viridujících streptokoků a Streptococcus pneumoniae, kterým klesá citlivost, a také vzniká rezistence ke glykopeptidům.(5) Z těchto důvodů není již vankomycin doporučen v 1. linii terapie febrilní neutropenie, ani empirické přidání při přetrvávající teplotě. V některých zařízeních jsou problémem methicillinrezistentní kmeny Staphylococcus aureus (MRSA).
Jako následek používání širokospektrých antibiotik, především betalaktamů (peniciliny, cefalosporiny, karbapenemy), v důsledku selekčního tlaku a indukce širokospektré chromosomální betalaktamázy (ESBL), se počaly objevovat multirezistentní nozokomiální gramnegativní kmeny (Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Escherichia coli, Acinetobacter spp., Stenotrophomonas maltophilia, Burgholderia cepacia). Mnoho z těchto rezistentních kmenů jsou citlivé pouze ke kolimycinu.(6)
Houbové infekce
Dlouhodobá a hluboká neutropenie je nejdůležitějším faktorem rozvoje mykotické infekce. Mezi další faktory patří podávání kortikosteroidů, další imunosupresivní terapie, širokospektrá antibiotika, vysoký věk nemocného a pokročilé stadium maligního onemocnění.(6) Mezi nejčastější původce mykotických infekcí patří Candida spp. a Aspergillus spp. Vzhledem k široce používané antimykotické profylaxi flukonazolem je dříve nejčastější Candida albicans nahrazována non-albicans kandidami.
Vyšetření
Základní vyšetření:
1. Podrobná anamnéza: závažné komorbidity, kdy byla podána poslední chemoterapie, prodělané infekce, aktuální ATB léčba/profylaxe, další medikace, možnost kontaktu s infekcí: rodinní příslušníci s podobnou symptomatologií, domácí zvířata, cestování, kontakt s tuberkulózou, aktuálně podané transfúzní přípravky.
2. Fyzikální vyšetření: neopomenout dutinu ústní, farynx, perineum, místa vstupu katétrů nebo lokality po invazívních výkonech, kůže, plíce a paranazální dutiny.
3. Laboratorní parametry:
* krevní obraz s diferenciálním rozpočtem,
* základní biochemické parametry: minerály, ledvinné a jaterní testy, parametry zánětu. Mimo jiné také vhodné ke sledování potenciální toxicity léčby.
4. Hemokultury (HK) odběrem z periferní žíly před zahájením léčby antibiotiky a co nejdříve od vzniku horečky. Pokud je přítomen centrální žilní katétr (CŽK), doporučují se tzv. „párové hemokultury“ odběrem z periferní žíly i ze všech cest CŽK k vyloučení/potvrzení katétrové infekce.(7) U párových hemokultur se sleduje časový rozdíl (time to positivity) mezi pozitivitou HK odebrané z katétru a z periferního žilního řečiště. Rozdíl větší než 120 minut je vysoce suspektní z katétrové infekce.(8)
5. Běžné kultivace z oblasti nosu, orofaryngu, rekta a moči. I když zde není klinicky zřejmá známka infektu, mohou napomoci definovat kolonizaci pacienta rizikovým patogenem, např.: MRSA, multirezistentní gramnegativní baktérie, Aspergillus spp. a podobně.
6. Předozadní rtg hrudníku: u pacientů s plicní symptomatikou. Na zvážení je provedení rtg u pacientů asymptomatických, ale léčených v ambulantním režimu, nebo u rizikových pacientů.
Doplňková vyšetření
1. Snaha o získání biologického materiálu na kultivaci a event. cytologii z jakékoliv podezřelé lokalizace: zarudlý vstup CŽK, kultivace moči v přítomnosti močového katétru nebo dysurie, kultivace a toxin Clostridium difficile u průjmů, kožní léze – stěr nebo biopsie, kožní vezikuly – stěr nebo aspirace na přímý průkaz herpetických virů apod.
2. CT plic s vysokým rozlišením (HRCT, high-resolution CT): může prokázat pneumonii u více než poloviny pacientů ve febrilní neutropenii s normálním nálezem na rtg.(9) HRCT plic zařazujeme do programu až při protrahované horečce k vyloučení mykotické infekce.
Poznámka k centrálním žilním katétrům (CŽK)
* Mezi nejčastější původce katétrových infekcí patří koaguláza-negativní stafylokoky. Infekce těmito mikroorganismy je většinou indolentní a navíc dobře odpovídající na empirickou ATB terapii. Nejsou indikací k okamžité extrakci katétru. Pakliže však nedochází k ústupu známek infekce během 2–3 dní antibiotické terapie, CŽK by měl být odstraněn.
* CŽK musí být neodkladně odstraněn, pokud jsou v HK zachyceny: gramnegativní tyčka, jakákoliv houba nebo vankomycin-rezistentní enterokoky.
Stratifikace rizika u febrilního neutropenického pacienta
Pacienti s maligním onemocněním a FN představují velmi heterogenní skupinu. Komplikace u rizikového pacienta s FUO si mohou vyžádat i hospitalizaci na jednotce intenzívní péče, s ohledem na hemodynamickou nestabilitu, hypotenzi, arytmie, respirační insuficienci, nauzeu, zvracení, průjem, alterovaný stav vědomí od útlumu po delirium, snížený performance status, krvácení a poruchy koagulace s nutností podávání krevních derivátů, renální selhávání a další.
Byly identifikovány faktory, které stratifikují granulocytopenického pacienta do „vysokého“ a „nízkého“ rizika výše zmíněných komplikací a umožňují nám úvodní rozvahu, zda je nezbytné pacienta hospitalizovat či léčit ambulantně. Tato stratifikace vychází z „Multinational Association of Supportive Care in Cancer Risk Index“ (MASCC), publikované v roce 2002.(10) Upravený Risk index je uveden v Tab. 2.
U dospělých pacientů ve febrilní neutropenii a s nízkým rizikem MASCC Risk indexu je možné – a s výhodou – podání pouze perorálních antibiotik a vedení léčby ambulantně. Doplňující proměnné k identifikaci nízkého rizika uvádí Tab. 3.(11) Jsou pracoviště, kde jsou i nízce rizikoví pacienti přijati k hospitalizaci a jsou jim podána parenterální antibiotika. Časně po vyloučení život ohrožující infekce jsou nemocní dimitováni do ambulantního sledování a pokračují v perorálních antibioticích. Tento postup má několik výhod: v průběhu úvodních 2–3 dnů observace s vysokou pravděpodobností vyloučíme závažnou infekci, zároveň hospitalizací do 72 h snižujeme riziko kolonizace pacienta nozokomiálními kmeny; následná ambulantní léčba je příjemnější pro nemocné a dochází k redukci nákladů na léčbu.
Úvodní léčebná rozvaha
a) U všech pacientů s febrilní neutropenií se musí zahájit neodkladná empirická léčba širokospektrými antibiotiky. Iniciální ATB režim musí obsahovat antibiotikum s antipseudomonádovou aktivitou.
b) Pacient musí být rychle posouzen stran rizika život ohrožující infekční komplikace dle kritérií zhodnocených v době vzniku FN (Tab. 2, 3).
c) Obr. 1 ukazuje algoritmus antibiotické terapie v iniciální fázi. Rozvažujeme způsob podání antibiotik (p. o. vs. parenterálně), ATB režim (monoterapie vs. kombinace) a vedení léčby (ambulantně vs. za hospitalizace).
d) Pokud je pacient ve vysokém riziku, musíme zahájit parenterální antibiotika. Podle klinického stavu nebo podezření na rezistenci volíme monoterapii nebo dvojkombinaci s aminoglykosidovým antibiotikem. e) Provádíme rozvahu, zda je indikována terapie vankomycinem (viz níže).
d) Pokud je pacient v nízkém riziku, může být léčen parenterálními i perorálními antibiotiky.
Poznámky k výběru antibiotického režimu
* rozvaha, zda se jedná o komunitní nebo nozokomiální infekci
* epidemiologická situace oddělení, kde se pacient nachází
* předchorobí nemocného: prodělané infekce, předchozí/současné kolonizace pacienta (většina infekcí bývá endogenního původu)
* rozvoj febrilní neutropenie při užívání antibiotik: např. profylaxe fluorochinolony pacienta disponuje spíše k infekci grampozitivními mikroby
* alergie k antibiotikům
* orgánové poškození (renální, jaterní) s ohledem na toxicitu a metabolismus ATB; zohlednit lékové interakce – „kumulaci“ toxicity při kombinování antibiotik (glykopeptidy, aminoglykosidy) s dalšími preparáty, např. cyklosporin A, amfotericin B, cisplatina apod.
* vhodná pravidelná monitorace plazmatických koncentrací podávaných glykopeptidů či aminoglykosidů
Iniciální antibiotická terapie
Perorální antibiotika
Pacienti s nízkým rizikem (viz Tab. 2, 3, tj. pacienti s dobrým performance status, bez závažných komorbidit, s očekávanou krátkou dobou neutropenie) mohou být léčeni perorální kombinací ciprofloxacin + amoxicilin/kys. klavulanová. Tito pacienti podstupují léčbu ambulantně, při splnění následujících podmínek: MASCC Risk index ? 21, tým ošetřujících lékařů a sester je obeznámen s problematikou a riziky FN, první 3 dny pacient dochází denně na ambulantní kontroly, 24hodinová dostupnost oddělení v případě komplikací, motivovaný a spolupracující pacient s rodinou, časová dostupnost nemocnice do 1 hodiny.
Parenterální antibiotika
Vzhledem k riziku fulminantně probíhající gramnegativní infekce, do první linie empirické terapie zařazujeme vždy širokospektré antibiotikum s účinností proti gramnegativním mikroorganismům (P. aeruginosa, Klebsiella spp., Escherichia coli). Navíc by ATB měla pokrývat „agresivní“ grampozitivní baktérie, které mohou způsobit rychlou a život ohrožující komplikaci (S. aureus, pneumokoky, viridující streptokoky). U nestabilních pacientů, kteří nedostávali antimykotickou profylaxi, nutno zvážit v 1. linii použití flukonazolu či echinokandinu. V případě septického šoku je nezbytné okamžité invazívní hemodynamické monitorování, tekutinová resuscitace, kyslík, vazopresorická podpora, kortikoidy (stresové dávky hydrokortizonu) a další podpůrná terapie.
Neexistuje jednoznačné doporučení, které z antibiotik zvolit. S ohledem na epidemiologickou situaci jednotlivých pracovišť, rozvoj rezistencí a také s ohledem na změny ve spektru a četnosti jednotlivých infekčních agens je volba ATB na ošetřujícím lékaři.
Monoterapie
V mnoha studiích se neprokázal rozdíl účinnosti monoterapie vs. kombinace antibiotik u nekomplikované febrilní neutropenie. V současné době mezi empirická antibiotika léčby FN 1. linie řadíme: piperacilin-tazobaktam, cefalosporiny III. a IV. generace (ceftazidim, cefepim) a karbapenemy (meropenem, imipenem/ cilastatin). Souhrn a dávkování antibiotik s doplňujícím komentářem uvádí Tab. 4. Dvojkombinace s aminoglykosidem Výhodou kombinované antibiotické terapie je synergistický efekt proti gramnegativním baktériím a překonání potenciální ATB rezistence.(12) Kombinaci aminoglykosidu se širokospektrým anti-pseudomonádovým antibiotikem volíme v iniciální fázi u komplikovaných a nestabilObr. ních pacientů s FN. Naopak nevýhodou jsou nedostatečné grampozitivní krytí a potenciální nefrotoxicita a ototoxicita.
U pacientů s renální insuficiencí je nezbytná pravidelná monitorace hladin aminoglykosidu s úpravou dávek. Alternativou u renální insuficience je nahradit aminoglykosid flourochinolonem, pakliže tento nemocní nedostávali v profylaxi.
Nejčastěji kombinujeme aminoglykosid: + antipseudomonádový penicilin (piperacilintazobaktam, ticarcilin-kyselina klavulanová), + antipseudomonádový cefalosporin (cefepim, ceftazidim) nebo + karbapenem (meropenem, imipenemcilastatin).
Dvoj/trojkombinace s glykopeptidovým antibiotikem S ohledem na narůstající rezistenci ke glykopeptidům a zvláště na problematickou rezistenci enterokoků (VRE) je použití vankomycinu omezeno pouze pro specifické situace. Paušální použití vankomycinu v iniciální terapii FN není doporučeno.(13) I když většina grampozitivních infekcí probíhá indolentně, některé – např. viridující streptokoky nebo pneumokok – mohou způsobit rychle se rozvíjející, těžkou až letální infekci v průběhu prvních 24 hodin. Empirická antibiotika 1. linie léčby (piperacilintazobaktam, cefepim, karbapenemy) však vykazují velmi dobrou aktivitu proti těmto kmenům.
Vankomycin zařazujeme do iniciální empirické terapie v případě:
* klinické podezření na vážnou katétrovou infekci (pozitivní hemokultury, zarudnutí místa inzerce CŽK); * grampozitivní nález v hemokultuře, do doby určení baktérie a její citlivosti;
* známky oběhové nestability;(14)
* mukozitida GIT;
* náhlý nárůst teploty > 40 °C u neutropenického pacienta (navíc na profylaxi flourochinolonem) vzbuzuje podezření na infekci viridujícími streptokoky.
Není jasné doporučení, s kterým z výše uvedených antipseudomonádových antibiotik vankomycin kombinovat. Výsledky studií přesvědčivě nefavorizují žádnou kombinaci.
Jako alternativu k vankomycinu, ať již s ohledem na jeho toxicitu nebo rezistenci, máme k dispozici preparáty: teikoplanin nebo linezolid a quinupristindalfopristin s dobrou aktivitou proti vanko-rezistentnímu Enterococcus faecium.
Pacienti odpovídající na zavedená ATB 3.–5. den
léčby Klinický efekt hodnotíme jako odeznění nebo postupné snižování teplot, symptomy infekce na ústupu a pacient je hemodynamicky stabilní.
1. Pokud je absolutní počet neutrofilů > 0,5× 109/l a je trend dalšího vzestupu, můžeme ATB terapii ukončit.
2. Pokud jsou neutrofilní segmenty < 0,5× 109/l, pokračujeme v zavedeném ATB režimu do doby reparace. Další možností je do doby normalizace granulocytopenie převést pacienta na perorální ATB (ciprinol + amoxicilin/klavulanát).
Přetrvávající teplota 3.–5. den léčby
V případě febrilií trvajících déle než 3 dny u pacienta bez prokázané infekce nebo bez izolovaného mikroorganismu při podávání empirické ATB terapie je nutné zvážit následující faktory:
* infekce je vyvolána rezistentním bakteriálním kmenem,
* superinfekce dalším bakteriálním kmenem,
* zvážit mykotickou infekci,
* infekce atypickým agens (Pneumocystis jiroveci, viry, toxoplazma, legionela),
* neinfekční příčiny teploty (viz výše).
Nezbytností je komplexní přešetření pacienta a důkladné pátrání po možném infekčním fokusu: zhodnocení všech kultivací, hemokultury, rtg, HRCT plic k vyloučení mykózy či jiné zánětlivé afekce, stomatologické vyšetření, rtg vedlejších nosních dutin, invaze (zvážit výměnu CŽK, močového katétru atd.), sonografie břicha a další podle klinického podezření.
Pokud teplota trvá 5 dní na zavedených antibioticích a doplňující vyšetření nám neobjasnila zdroj infekce, máme několik možností „empirického ATB řešení“, viz Obr. 2:
1. Pokračovat v zahájené antibiotické terapii: pouze při přetrvávání teplot a v případě stabilního klinického stavu, bez celkové alterace a navíc očekáváme-li rychlou úpravu neutropenie.
2. Změnit nebo přidat antibiotika do kombinace. V případě monoterapie přidáváme aminoglykosid nebo zahájíme 2. linii ATB (změna pip-tazo nebo cefalosporinu za karbapenem +/- aminyglykosid).
3. Přidat vankomycin do kombinace, pokud jsou splněna výše uvedená indikační kritéria.
4. Přidat antimykotikum, ať již se změnou nebo beze změny antibiotik. Až 30 % febrilních neutropenických pacientů, kteří neodpovídají na > 5 dní trvající léčbu širokospektrými antibiotiky, mohou mít systémovou mykotickou infekci, nejčastěji vyvolanou agens Candida spp. nebo Aspergillus spp. I bez prokázané infekce zahajujeme krytí Candida spp. V úvodní rozvaze je nutné zohlednit, zda pacient byl na antimykotické profylaxi či nikoliv a přihlédnout k doplňkovým vyšetřením (HRCT, aspergilový antigen atd.). U pacienta bez antimykotické profylaxe, bez anamnézy mykotické infekce, s negativním aspergilovým antigenem a negativním HRCT se empiricky zahajuje podáním flukonazolu nebo itrakonazolu. Pacientovi, který byl na profylaxi flukonazolem a/nebo máme podezření na vláknitou houbu (např. Aspergillus), podáme vorikonazol nebo amfotericinové antimykotikum. Základní antimykotika a jejich dávkování uvádí Tab. 5.
5. U pacientů s přetrvávajícími febriliemi, kteří jsou navíc nestabilní, musíme zvážit rozšíření ATB kombinace o pokrytí anaerobních mikroorganismů a zvažovat možnou rezistenci gramnegativních i grampozitivních kmenů.
6. V této situaci je indikované zahájení aplikace růstových faktorů (G-CSF, GM-CSF).
7. Mnoho pacientů s protrahovanou horečkou a neutropenií mohou být navíc těžce imunokompromitovaní základní diagnózou i podávanou terapií (transplantace krvetvorných buněk, GvHD, kortikoterapie, cyklosporin A, alemtuzumab a další) a je nutno pomýšlet i na infekce způsobené viry. Mezi nejčastější patří infekce herpetickými viry (HSV, VZV, CMV). Při klinickém podezření máme v současné době relativně dostupný laboratorní přímý průkaz a kvantifikaci virové nálože pomocí PCR. V Tab. 5 jsou uvedena základní antivirotika s komentářem.
Další podpůrná terapie
Podání růstových faktorů (G-CSF, GMCSF) zvažujeme u pacientů se závažnou infekcí a neočekávanou brzkou normalizací neutropenie. Nicméně paušální podání všem pacientům s FN se nedoporučuje a je vždy nezbytné zvážit riziko rozvoje závažné infekce a faktory predikující komplikovaný průběh:(17)
* očekáváná délka neutropenie více než 7–10 dní, * hluboká neutropenie pod 0,1× 109/l, * věk nad 65 let, * nekontrolované základní onkologické onemocnění, * hypotenze, projevy multiorgánového selhávání (sepse), * invazívní mykotická infekce, * v době rozvoje FN je pacient hospitalizován.
Jednoznačný model použití zmíněných predikčních faktorů nebyl zatím stanoven a konečná rozvaha zůstává na ošetřujícím lékaři. Bylo prokázáno, že u hematoonkologických pacientů s febrilní neutropenií, kteří měli přítomný alespoň jeden rizikový faktor, došlo k signifikantnímu zkrácení neutropenie, antibiotické léčby a délky hospitalizace, pokud byly podány růstové faktory.(18) Mezi další léčebné možnosti v podpůrné léčbě patří:
* Transfúze granulocytárních koncentrátů – u invazívní mykotické infekce, progredující infekce gramnegativním kmenem neodpovídající na cílená antibiotika.
* Intravenózní imunoglobuliny – zvážit u pacientů se závažnou infekcí a těžkou hypogamaglobulinémií v dávce 0,4 g/kg.
Závěr
Strategie snižující riziko FN a možných komplikací zahrnuje mimo jiné podávání profylaktických antibiotik, kde byl prokázán jistý efekt na snížení rizika febrilních epizod u onkologických pacientů s neutropenií, nicméně na straně druhé je tato strategie spojena s toxicitou a vývojem bakteriálních rezistencí.(11, 19) Profylaktické podávání růstových faktorů (G-CSF) po chemoterapii snižuje riziko febrilní neutropenie, počet infekcí, snižuje časnou mortalitu celkově i v souvislosti s infekcemi a umožňuje nám podávání cyklů chemoterapie podle plánu, bez odkladů či redukcí dávek.(20) Podle současných doporučení podáváme profylakticky G-CSF onkologickým pacientům, jejichž cytostatická léčba je spojena s 20% a vyšším rizikem rozvoje neutropenie a samozřejmě s přihlédnutím k dalším rizikovým faktorům. Myelosuprese a její komplikace včetně febrilní neutropenie stále představují závažný medicínský problém s nemalou morbiditou, mortalitou a značnými finančními náklady. Febrilní neutropenie nepřipouští váhání, ale vyžaduje neodkladné řešení, zhodnocení všech rizik a zahájení léčby širokospektrými antibiotiky.
O autorovi: MUDr. David Pohlreich
Univerzita Karlova, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, I. interní klinika – klinika hematologie
e-mail: david.pohlreich@vfn.cz