Fenotypově cílená léčba CHOPN

Souhrn

Chronická obstrukční nemoc je závažné respirační onemocnění postihující nejméně pětinu seniorské populace v Evropě. Postižení konkrétních nemocných se může poměrně značně lišit. Pro jednotlivé formy používáme označení fenotypy. Každý fenotyp je popsán souborem klinických skutečností, funkčních změn a výsledků zobrazovacích a laboratorních vyšetření. V současnosti existují specifické léčebné možnosti cílené na jednotlivé fenotypy. Pacienti s překryvem chronické obstrukční plicní choroby a bronchiálního astmatu a nemocní s opakovanými exacerbacemi profitují z léčby inhalačními kortikosteroidy a dlouhodobě působícími inhalačními beta2agonisty. V případě současně vyjádřeného bronchitického fenotypu se u těchto nemocných doporučuje podávání roflumilastu. Dominující plicní emfyzém lze léčit pomocí operační či bronchoskopické léčebné techniky redukující plicní objem. Pacienti s výraznými bronchiektáziemi mohou profitovat z léčby antibiotiky, mukoaktivními léky a ze speciálních fyzioterapeutických postupů. Proti plicní kachexii lze působit kombinací fyzioterapeutických postupů a nutriční podpory. Fenotypicky zaměřená léčba nemocných již pronikla do některých národních léčebných doporučení. Fenotypický pohled přináší zejména španělský a český doporučený postup.

Klíčová slova chronická obstrukční plicní nemoc
• globální strategie • klinické fenotypy • cílená léčba • personalizovaná medicína • španělské doporučení • české doporučení

Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) představuje závažný zdravotní problém vyskytující se v celém světě.(1) Cílem tohoto přehledného článku je popis českého diagnosticko-léčebného doporučení kladoucího důraz na individualizovanou péči adekvátní symptomům a fenotypu každého nemocného a přihlížející k závažným komorbiditám a k podávané medikaci.(2–4 ) CHOPN představuje léčitelný a preventabilní klinicky heterogenní syndrom s dominujícími plicními projevy a s různě vyjádřenými asociovanými komorbiditami. Plicní komponenta je spojena s obligátní přítomností ne zcela reverzibilní bronchiální obstrukce (BO), u které vyloučíme jinou příčinu. BO u CHOPN vzniká postupně, a to v důsledku chronického, primárně neinfekčního, zánětu dýchacích cest a plicního parenchymu. Patofyziologicky se jedná se o vystupňovanou a prolongovanou zánětlivou reakci geneticky predisponovaného organismu na dlouhodobou inhalační expozici škodlivým částicím a plynům. Mimoplicní postižení nacházíme hlavně v kardiovaskulárním a muskuloskeletálním systému.(5) Následky onemocnění splývají s jeho systémovými dopady a konsekvencemi. Navíc CHOPN lze považovat za prokázanou prekancerózu s tím, že riziko vzniku plicní malignity nekoreluje s tíží BO. Pro CHOPN je v ČR každoročně hospitalizováno přibližně 16 000 osob a z toho počtu umírá asi 2500 osob/rok. počet umírajících žen. Nejdůležitějším rizikovým faktorem je kouření cigaret – kuřáci s CHOPN mívají těžší symptomy, výraznější mortalitu a rychlejší pokles plicních funkcí v porovnání s CHOPN trpícími nekuřáky. Mimo aktivního kouření, jež zodpovídá za zhruba 70–80 % onemocnění, jsou obecně považovány za rizikové také další činitele – například zplodiny z životního a pracovního prostředí.(6)

Základní diagnostika

CHOPN je z praktického hlediska charakterizována přítomností rizikových faktorů a anamnézou klinických symptomů. Správnost klinické diagnózy je vždy třeba ověřit pomocí funkčního vyšetření plic. K průkazu přítomnosti bronchiální obstrukce je nezbytné provést spirometrické vyšetření (tzv. křivka průtok-objem) po podání krátkodobě působících inhalačních bronchodilatancií (nejčastěji salbutamolu, případně ipratropia nebo kombinace fenoterolu a ipratropia). Spirometrické vyšetření je doporučováno provádět u všech symptomatických jedinců (zvláště u osob v dlouhodobém inhalačním riziku). Základním funkčním kritériem CHOPN je přítomnost omezení výdechového proudění vzduchu (zjednodušeně nazývaná bronchiální obstrukce – BO). Exspirační limitace proudění vzduchu je z hlediska funkčního vyšetřování definována jako FEV1/VCmax < dolní limit normálních hodnot neboli lower limit of normal – LLN.(7)

Další vyšetření

Podrobnější (avšak v České republice široce dostupné) diagnostické možnosti zahrnují metody funkčního vyšetření plic (zejména analýzu krevních plynů, transfer faktoru a transfer koeficientu – TLCO, KCO a vyšetření plicní hyperinflace – RV/TLC a IC/TLC), zátěžové vyšetřování: šestiminutový test chůzí (six minute walking test – 6MWT), kyvadlové testy (incremental shutlle walking test – ISWT a endurance shutlle walking test – ESWT) a zejména bicyklová či běhátková spiroergometrie (cardiopulmonary exercise test – CPET). Velký přínos mají rovněž zobrazovací metody. Skiagram hrudníku je důležitý pouze jako screeningový test v rámci základní diferenciální diagnostiky. Vyšetření plic výpočetní tomografií s vysokým rozlišením (high resolution computed tomography – HRCT) je dnes neodmyslitelnou součástí vyšetření nemocných s těžkými formami CHOPN postižení. HRCT umožňuje ověřit typ, rozsah a distribuci plicního emfyzému, analyzovat postižení rozsahu dýchacích cest, případně měřit plicní objem, detekovat interlobia, potvrdit přítomnost bronchiektázií, identifikovat fibrotické změny při tzv. syndromu kombinované fibrózy s emfyzémem (combined pulmonary fibrosis and emphysema – CPFE).(8, 9) Další vyšetřovací nástroje nemocných s CHOPN představuje EKG a sonografie srdce.(10)

Prognóza

V současnosti lze odhadnout prognózu nemocných – nejčastěji podle celosvětově používaného prognostického BODE indexu (B – jako body mass index, O – jako bronchiální obstrukce, D – jako dušnost dle mezinárodní škály, E – jako tolerance zátěže dle 6minutového testu chůzí). BODE index dosahuje číselných hodnot 0–10. Zhodnocení BODE indexu je poměrně jednoduché – čím vyšší skóre, tím výraznější riziko úmrtí během následujících tří let. Pacienti s BODE okolo 5 bezpodmínečně vyžadují péči. V případě BODE 7 a více je nutno zvážit indikaci plicní transplantace.(1, 6)

Klasifikace

Kromě spirometrických parametrů je v současnosti obecně široce doporučováno systematické sledování projevů CHOPN. Existují dva zásadní nástroje pro vyšetření symptomů nemocných. Prvním je CAT neboli test ohodnocení CHOPN (COPD assessment test – CAT), povšechně analyzující nejčastěji se vyskytující CHOPN symptomy – dušnost tvoří 25 % projevů onemocnění detekovaných pomocí CAT. Hodnota tohoto parametru zcela asymptomatických jedinců je 0, naopak maximální skóre je 40.(11) Druhým nástrojem je pak mMRC – modifikovaná škála dušnosti (modified medical research council dyspnea scale – mMRC), jejíž úkolem je kvantifikovat úroveň dušnosti, jiné symptomy nehodnotí. Hodnota mMRC škály je od 0 do 4 (čím více, tím výraznější úroveň dušnosti).(11) Kromě celkových projevů CHOPN (pomocí škály CAT) a/nebo ohodnocení dušnosti (dle modifikovaného MRC skóre) je důležité pátrání po počtu akutních exacerbací (AE) přítomných v posledním roce. Pomocí těchto parametrů lze každého nemocného zařadit do jedné ze čtyř kategorií nazývaných A, B, C a D (Obr. 1). Stručně řečeno: kategorie A a B jsou kategoriemi pro nemocné s lehkou (1. stupeň post-BDT FEV1 > 80 % náležitých hodnot) či střední (2. stupeň dle post-BDT FEV1 50–80 % náležitých hodnot) bronchiální obstrukcí a bez častých AE. A je kategorií žádných či jen minimálních subjektivních symptomů, na druhou stranu kategorie B je spojena s výraznějšími klinickými projevy. Osoby zařazené do kategorie C, resp. D trpí těžkou (3. stupeň dle post-BDT FEV1 30–50 % náležitých hodnot), resp. velmi těžkou (4. stupeň dle post-BDT FEV1 < 30 % náležitých hodnot) bronchiální obstrukcí a/nebo mají četné AE. Kategorie C je spojena s minimálními a kategorie D naopak s výraznějšími symptomy. Nemocné s kategorií A lze v podstatě bez rizik sledovat v praxi praktického lékaře a jejich hlavní léčebnou komponentou je eliminace rizikových faktorů (dále). Osoby kategorie C představují skupinu oligosymptomatických jedinců s výraznějším poškozením plicních funkcí a/nebo s opakovanými exacerbacemi – jejich farmakoterapie nemusí nutně obsahovat všechny nákladné inhalační léky, sledování je však vhodné v ordinaci pneumologa. Naopak velkou pozornost je třeba věnovat kategorii B – osoby s méně výrazným poklesem plicních funkcí, avšak s výrazným mortalitním rizikem, a zejména kategorii D. Subjekty z posledně jmenované kategorie CHOPN jsou extrémně ohroženy respirační a kardiovaskulární morbiditou a mortalitou, jejich terapie musí být po všech stránkách maximální. A právě morbiditně a mortalitně závažné kategorie B a D by měly lékaře vést k hledání specifického fenotypu – Obr. 1.(12)

Klinický průběh

Nejčastějším klinickým projevem CHOPN je pocit dušnosti. Dušnost nejprve vzniká při větší fyzické námaze, následně během běžných denních aktivit (úklid, nakupování), posléze při minimálním zatížení (oblékání nebo ranní hygiena) a nakonec v klidu, tj. zcela bez zátěže. Dušnost bývá zesilována během respiračních infekcí, při dekompenzaci jiných chorob, event. po jakékoliv operaci. Dalším důležitým symptomem CHOPN je nespecifický pocit celkové únavy. Pacienti s CHOPN často trpí kašlem. Častěji kašlem produktivním (spojeným s vykašRoste láváním hlenového sputa) – hovoříme o tzv. bronchitickém fenotypu CHOPN. Naopak nemocné s dušností, pocitem stažení hrudníku, výraznou limitací tolerance fyzické zátěže, avšak s dlouhodobou absencí chronické expektorace označujeme jako non-bronchitiky či (poněkud nepřesně) emfyzematiky – jedná se téměř výhradně o osoby s predominancí plicního emfyzému. CHOPN některých pacientů se současně projevuje jako opakované (téměř každodenní) vykašlávání hleno-hnisavého sputa s občasnou přítomností žilek krve, případně s opakovanými infekcemi dolních dýchacích cest a plic, pokud dojde k ověření přítomnosti bronchiektázií na HRCT hrudníku, hovoříme o fenotypu CHOPN s bronchiektáziemi. Kompletní přehled symptomů přítomných u CHOPN doplňují: exspirační pískoty a vrzoty, pocity tíhy a stažení na hrudníku, blíže nespecifikovaná slabost, snížená tolerance námahy a poruchy spánku.(13) CHOPN se vyznačuje – individuálně různě vyjádřenou – tendencí k postupnému klinickému zhoršování. Kromě toho bývá relativně stabilní průběh CHOPN u části nemocných intermitentně přerušován atakami akutního zhoršování překračujícími obvyklou symptomovou variabilitu. Pokud tato zhoršení trvají > 2 dny a vedou k nutnosti léčby antibiotiky a/nebo systémovými kortikoidy, mluvíme o tzv. akutních exacerbacích (celosvětově používaná zkratka AE). Pacienty s výskytem ? 2 epizod AE/ během posledních 12 měsíců nazýváme frekventními exacerbátory, fenotyp opakovaných exacerbací. Někdy mají nemocní s CHOPN v průběhu onemocnění tendenci k poklesu tělesné hmotnosti (BMI < 21), zejména svalové tkáně končetin a hrudníku. U těchto subjektů (po vyloučení jiných závažných příčin poklesu svalové hmoty) hovoříme o přítomnosti fenotypu tzv. plicní kachexie. Posledním důležitým fenotypem je pak překryvný fenotyp CHOPN s bronchiálním astmatem, charakterizovaný přítomností dvou hlavních či jednoho hlavního a nejméně dvou vedlejších kritérií ukazujících na víceméně trvalou kombinaci rysů typických pro obě diagnózy. Pacienti s tímto překryvným fenotypem často mají pozitivní bronchodilatační test, anamnézu atopie a bronchiálního astmatu v dětství či přítomnost eozinofilního zánětu – Obr. 2.(2, 3, 6, 14) Závažné formy CHOPN směřují, většinou po mnoha letech, k rozvoji respirační nedostatečnosti spojené se vznikem plicní hypertenze vedoucí k přetížení a posléze selhání pravého srdce. S CHOPN se často vyskytují další choroby – komorbidity: plicní karcinom, embolizace do plicní cirkulace, pneumonie, ischemická choroba srdeční, kardiální selhávání, afektivní poruchy, osteoporóza a vředová choroba. Pro osoby s konečnou fází choroby užíváme pojem – terminální CHOPN.(15)

Popis onemocnění

Co možná nejpřesnější popis onemocnění umožňuje lépe zacílit terapeutická opatření. Proto doporučujeme popsat každý konkrétní případ CHOPN v podobě poměru stupně bronchiální obstrukce (1.–4. stupeň dle post-BDT FEV1) ke kategorii onemocnění (A–D). Do jednotlivých kategorií by měli být nemocní zařazováni pouze ve stabilní fázi onemocnění. Vždy je třeba brát v úvahu iniciální klasifikaci – která později může být modifikována efektivní léčbou (pokles AE), nebo naopak progresí CHOPN. Hlavně u nemocných s kategorií B a D je třeba, kromě výše zmíněné klasifikace, co možná nejpřesnější popis fenotypu pacienta (Obr. 1). Za terminálního lze považovat pacienta s CHOPN tehdy, pokud do konce předpokládané délky jeho života (dle kvalifikovaného odhadu ošetřujícího lékaře) zbývá < 6 měsíců, a to za splnění dalších předpokladů: klidová dušnost špatně odpovídající na farmakoterapii vedoucí k dennímu režimu označovanému postel + křeslo, postupná klinická progrese onemocnění a dlouhodobá přítomnost hypoxémie. Užší pojem end-of-life zahrnuje poslední hodiny-týdny života.(6)

Obecná strategie léčby

Základem terapie a podmínkou jejího úspěchu je eliminace všech vyvolávajících inhalačních rizik. Komplexní léčebná intervence u nemocných s CHOPN pak využívá celé řady farmakologických a nefarmakologických postupů. Léčebná doporučení lze rozdělit na čtyři postupné kroky. Prvním krokem je redukce škodlivé inhalační expozice. Druhým krokem je paušální medikace indikovaná pro všechny nemocné s CHOPN zahrnující i léčebné intervence zaměřené proti všem přítomným komorbiditám (nejčastěji ischemické chorobě srdeční, kardiálnímu selhávání, osteoporóze, vředové chorobě gastroduodena, depresi a syndromu spánkové apnoe). Třetím pak soubor specifických léčebných opatření zaměřených proti specifické variantě CHOPN konkrétního pacienta – proti tzv. konkrétnímu fenotypu (Obr. 3) a posledním čtvrtým pak případná terapie respiračního selhávání a specifická péče o terminální fázi tohoto onemocnění (Obr. 3). Léčba nemocných s CHOPN se tedy obecně řídí kategorií (A–D) a u kategorií B a D i fenotypem (fenotypy) onemocnění s přihlédnutím k (ne) přítomnosti respirační nedostatečnosti. U některých pacientů, kteří ještě nejsou zcela fenotypově vyhraněni, terapii tvoří pouze první a druhý krok. Na druhou stranu všichni nemocní se zřejmým fenotypem a s přítomností respiračního selhávání by pak měli projít čtyřmi léčebnými „kroky“ – Obr. 3.(6)

ELIMINACE RIZIK (KROK 1)

Ukončení rizikové expozice (zejména kouření cigaret) přináší největší naději na příznivé ovlivnění přirozeně nepříznivého vývoje CHOPN. Naopak opakovaně bylo prokázáno, že pokračování v rizikové expozici významně urychluje vývoj nemoci, nezávisle na její vstupní tíži. Navíc protikuřácké intervence mají svůj význam i u nemocných s těžkými formami CHOPN. Validní data týkající se ukončení jiných inhalačních rizik zatím nejsou k dispozici, jejich benefit lze však předpokládat. Léčba nikotinové závislosti je možná pomocí cílené a opakované edukace (čím delší a/nebo častější edukace, tím efektivnější), nikotinové substituce (náplasti, pastilky, žvýkačky, nikotinové ústní inhalátory a nosní spreje, podjazykové tablety) a specifické psychofarmakoterapie zaměřené na redukci abstinenčních příznaků – bupropion, vareniklin.(16)

PAUŠÁLNÍ LÉČBA (KROK 2)

Paušální léčba je léčba indikovaná pro všechny symptomatické pacienty bez rozdílu jejich klinického fenotypu. Paušální léčba zahrnuje farmakologické (převážně inhalační medikace + očkování) i nefarmakologické (pohybová aktivita, pulmonální rehabilitace, edukace a trénink inhalačních technik) postupy. Nedílnou součástí paušální léčby jsou farmakologické intervence zaměřené na klinicky důležité interní a psychické komorbidity.
Paušální farmakologická léčba: základem farmakologické paušální léčby stabilní CHOPN jsou inhalační bronchodilatancia. Jejich cílem je symptomatická úleva zaměřená proti pocitu dušnosti, omezené toleranci zátěže a zhoršené kvalitě života. Většina z nich má prokázán i příznivý vliv na redukci akutních exacerbací. Pozitivní ovlivnění deklinace funkce plic, zpomalení progrese onemocnění a prodloužení života zatím nebyly u těchto léků nezpochybnitelně prokázány, i když jsou pravděpodobné. Nejúčinnější bronchodilatační léčiva jsou aplikována v inhalační formě. Inhalační bronchodilatancia zahrnují dlouhodobě působící parasympatikolytika inhibující zejména M3 receptory (tzv. inhalační anticholinergika s dlouhodobým či ultradlouhodobým účinkem) neboli LAMA (aclidinium) a U-LAMA (tiotropium, umeklidinium a glykopyronium), dlouhodobě, resp. ultradlouhodobě působící sympatikomimetika stimulující beta2-receptory (inhalační beta2-agonisté) neboli LABA (formoterol, salmeterol) a U-LABA (indakaterol, vilanterol, olodaterol). Dlouhodobě působící preparáty přinášejí nemocným výraznější benefit a jsou spojeny s větším komfortem a léčebnou adherencí v porovnání s krátkodobě působícími preparáty. Kombinace obou typů bronchodilatancií přináší výraznější benefit než prosté zvyšování dávek jednoho typu léku. Krátkodobě působící inhalační medikace (beta2-agonisté s krátkodobým účinkem neboli SABA – salbutamol, terbutalin, fenoterol – a inhalační anticholinergika s krátkodobým účinkem neboli SAMA – ipratropium) je určena pro úlevovou léčbu, případně hlavní medikaci oligosymptomatických osob. Při nedostatečném efektu jednoho preparátu je doporučeno přidat druhý do kombinace (LAMA + LABA, resp. U-LAMA + U-LABA). V blízké budoucnosti budeme disponovat i fixními kombinacemi U-LAMA + U-LABA.(6, 17) Paušální nefarmakologická léčba: základním kamenem paušální nefarmakologické terapie je plicní rehabilitace – edukace, léčebná rehabilitace, ergoterapie (nácvik běžných aktivit denního života neboli activity of daily living – ADL), nutriční a psychosociální pomoc. Léčebná rehabilitace zahrnuje hlavně pravidelnou aerobní pohybovou aktivitu (PA) a četné techniky respirační fyzioterapie. PA (prováděná na 60–70 % osobního maxima – v praxi dle 4.–6. stupně Borgovy škály dušnosti) je nejčastěji uskutečňována pomocí jízdy na rotopedu, běhu na běhátku nebo pomocí venkovní chůze (s či bez pomůcek). Pravidelné vykonávání PA (3–5krát týdně, po dobu 20–60 minut, v minimálním trvání 6 týdnů) je doporučováno pro všechny symptomatické jedince s CHOPN nezávisle na hodnotě FEV1. Při poklesu FEV1 < 50 % n. h. je plicní rehabilitace považována za nezbytnou součást terapie, alternativu představuje pravidelná domácí pohybová aktivita (30–45 minut 3–5krát týdně). Techniky respirační fyzioterapie jsou zaměřené na reedukaci dechového stereotypu, zvýšení rozvíjení hrudníku, usnadnění expektorace, zahrnují cílené cvičení respiračních svalů a posilovací trénink horních i dolních končetin. Nemocné s CHOPN je vhodné edukovat v principech zdravé výživy s dostatkem zeleniny zejména kvůli obsahu vitamínů (například D) a antioxidantů (brokolice, wasabi, červené víno) a s redukcí některých potravin – například uzenin. Současně je doporučována nutriční podpora (vždy spolu s rehabilitací) pro všechny osoby se snížením BMI < 21 při redukci netukové (převážně svalové) tělesné tkáně neboli fat free mass (FFM) a naopak cílená redukce váhy o osob s BMI >30.(18) Vakcinace: další složkou paušální léčby je vakcinace – a) proti chřipce, b) proti pneumokoku pro osoby s FEV1 < 40 % n. h. a/nebo pro nemocné > 65 let a u všech mladších s přítomností kardiálních komorbidit.
Léčba komorbidit: kromě terapie samotné CHOPN musíme u všech nemocných myslet na efektivní léčebnou intervenci komorbidit. Ischemická choroba srdeční, síňová fibrilace, srdeční selhávání a arteriální hypertenze se mohou léčit betablokátory (s výhodou beta1 selektivními). Je velmi pravděpodobné, že léčba betablokátory je přínosná nejen pro osoby s ischemickou chorobou srdeční či s kardiálním selháváním, ale i pro ostatní nemocné s CHOPN (bez kardiálních komorbidit). Terapie osteoporózy, kachexie, deprese a diabetu se principiálně neliší od jiných pacientů. Osteoporóza, kachexie a deprese příznivě reagují na současně probíhající pulmonální rehabilitaci. Léčba plicního karcinomu také nemá žádná omezení, kromě ohledů na plicní funkce před operační intervencí či zevní radioterapií (19).

FENOTYPICKY CÍLENÁ LÉČBA (KROK 3)

U nemocných s vyhraněným klinickým fenotypem bychom kromě paušální medikace měli systematicky zvážit možnosti fenotypicky cílené léčby (Obr. 3, 4).
Pro nemocné s častým výskytem akutních exacerbací je vhodné do léčby zahrnout kombinační léčbu LABA s inhalačním kortikosteroidem (LABA + IKS) – u nás fixní kombinace salmeterol/flutikazon, formoterol/budesonid nebo formoterol/ beklometazon a další možnosti vzniklé kombinací v ČR dostupných preparátů IKS a LABA (U-LABA), tzv. volných kombinací. Druhým fenotypem s prokazatelným přínosem kombinační léčby (LABA + IKS) je překryv CHOPN s bronchiálním astmatem – kombinace LABA + IKS je zde nepochybně léčbou 1. volby. Léčebné doporučení pro tento klinický fenotyp pak jako další léčbu následně doporučuje „trojkombinaci“ IKS + LABA + LAMA. Dále může být farmakoterapie overlapu CHOPN + bronchiální astma doplněna i o teofyliny s dlouhodobým účinkem, případně o antileukotrieny.(2, 3, 6) U pacientů se současnou přítomností bronchitického fenotypu spolu s fenotypem frekventních exacerbací se v případě poklesu FEV1 < 50 % n. h. ukazuje jako vhodná perorální léčba roflumilastem – selektivním inhibitorem fosfodiesterázy 4 (PDE4i). (2, 3, 6) Mladší (obvykle < 50 let) nemocní trpící emfyzémovým fenotypem s FEV1 mezi 30–60 % náležitých hodnot a prokazatelně bez aktivního nikotinismu s těžkou formou deficitu proteinázového inhibitoru alfa1-antitrypsinu podmíněnou homozygotní mutací Pi*ZZ, případně Pi*null, by měli být léčeni pravidelnou systémově podávanou substituční léčbou (Trypsone).(6) U nemocných s pokročilým fenotypem plicní kachexie je doporučena nutriční podpora (nejčastěji perorální, případně enterální + perorální). Nezbytná je v tomto případě kombinace intenzívní nutriční podpory současně s plicní rehabilitací (zaměřenou zejména na zesílení příčně pruhované svaloviny trupu a končetin). Anabolika jsou vyhrazena pouze pro izolované případy snížené sérové koncentrace testosteronu.(6) Terapie emfyzematických nemocných s přítomností velkých bul (pokud souhrnný rozsah bulózního postižení dosahuje 1/3 objemu hemitoraxu) je možná pomocí provedení resekce těchto bul – tzv. bulektomie. Pacienti s heterogenním typem plicního emfyzému postihujícím apikální partie plic jsou indikováni k provedení plicní volum-redukující operace (neboli lung volume reduction surgery – LVRS), a to zejména v přítomnosti plicní hyperinflace RV > 200 % n. h. Další indikační kritéria pro LVRS: věk < 75 let, symptomy dušnosti mMRC 3–4, absence aktivního nikotinismu, emfyzémový fenotyp CHOPN s horní predominancí (jednostranně či oboustranně), nízká tolerance zátěže, avšak nikoliv úplná inaktivita (předoperační 6MWD > 140 m), FEV1 20–45 % n. h., TLCO > 20 % n. h., PaCO2 < 8 kPa a PaO2 > 6 kPa, BMI 16–31 kg/m2. LVRS je efektivní metodou zlepšující funkční parametry, příznivě ovlivňující kvalitu života, zvyšující toleranci zátěže a u pacientů s nízkou tolerancí zátěže dokonce prodlužující život.(6) Pacienty fenotypem plicního emfyzému, kteří nejsou schopni a/nebo ochotni podstoupit výše zmíněné chirurgické metody léčby (bulektomii či LVRS), případně osoby s predominancí emfyzému v dolních lalocích můžeme dle dostupných informací indikovat k bronchoskopickému volum-redukujícímu výkonu neboli bronchoscopic lungvolume reduction – BVR.(6) Paušální dlouhodobé podávání antibiotik (ATB) u nemocných s CHOPN nemá podporu velkých randomizovaných studií a stále vyvolává obavy mikrobiologů z nárůstu rezistence. Terapie ATB však může přinášet pozitivní efekt u tří konkrétních fenotypů: u nemocných s nadměrnou produkcí hlenu – bronchitický fenotyp, u osob s častými exacerbacemi a také u fenotypu CHOPN s bronchiektáziemi. Pozitivní literární data máme v této indikaci z použití makrolidů – zejména azitromycinu, případně klaritromycinu. Existují i důkazy efektivity s respiračním chinolonem – moxifloxacinem.(2, 3, 6) Podobná nejistota panuje v podávání mukoaktivní medikace, například erdostein, N-acetylcystein, karbocystein.(20) Zatím lze dlouhodobou aplikaci mukoaktivní medikace zvážit pro symptomatické osoby se stejnými fenotypy uvedenými v předchozím odstavci: bronchitický fenotyp, frekventní exacerbace, CHOPN + bronchiektázie.(2, 3, 6) Zejména pro fenotyp CHOPN s bronchiektáziemi je nutná pravidelná domácí fyzioterapie s PEP pomůckami (například flutterem). Nácvik techniky lze získat během cyklu ambulantní (či ústavní) komplexní plicní rehabilitace. Pacienti s bronchiektáziemi také často trpí hemoptýzou, v případě významnějšího krvácení je metodou první volby provádění angiografické léčby pomocí embolizace bronchiálních tepen v postižené lokalitě.(6)

LÉČBA RESPIRAČNÍ NEDOSTATEČNOSTI A PÉČE O TERMINÁLNÍ CHOPN (KROK 4)

Kyslíková terapie osob s CHOPN má tři hlavní indikace: a) vůbec nejčastěji podáváme kyslík nemocným jako domácí dlouhodobou (nejméně 16 hodin/den) kyslíkovou léčbu (neboli DDOT), a to u osob s chronickou respirační nedostatečností: PaO2 < 7,3 kPa při absenci progresivní hyperkapnie, případně při PaO2 7,3–8,0 kPa, a to v přítomnosti jasných známek plicní hypertenze, polyglobulie, výrazných nočních desaturací souvisejících s CHOPN či těžké námahové denaturace, opět při absenci kyslíkovou substitucí vyvolané progresivní hyperkapnie; b) kyslíková léčba během tréninku fyzické kondice při plicní rehabilitaci bez ohledu na to, je-li doprovázen hypoxémií; c) kyslíková substituční léčba osob cestujících v letadle je poslední indikací léčebného použití kyslíku u osob se stabilní fází CHOPN. O kyslíkové léčbě uvažujeme u všech osob s klidovou

SpO2 < 92 %.(6) Použití dlouhodobé domácí neinvazívní ventilační podpory (NIV) je metodou volby u pacientů se stabilní CHOPN s chronickým hyperkapnickým respiračním selháváním, tedy nejčastěji u pacientů kategorie 4/D. Preferováno je použití vysokých tlaků tzv. vysokointenzívní neinvazívní ventilace neboli high-intensity non-invasive ventilation (HI-NIV). Cílem léčby pomocí HI-NIV je dosáhnout adekvátní alveolární ventilace použitím vysokých inspiračních tlaků (25–30 cm H2O) a mandatorní dechovou frekvence rovnající se spontánní dechové frekvenci pacienta. (6, 21, 22) Transplantace plic je indikována pro pacienty s vysokým BODE skóre. Všechny české nemocné směřujeme do FN v Motole. Pacienti s BODE indexem ? 5 začínáme sledovat a k transplantačnímu výkonu indikujeme pacienty s BODE 7–10, pokud současně splňují jeden a více z následujících bodů: FEV1 < 20 % n. h. a/nebo TLCO < 20 % n. h., homogenní typ emfyzému, anamnézu závažné akutní exacerbace s hyperkapnií (s PaCO2 > 6,6 kPa) a plicní hypertenzi s cor pulmonale.(6, 23) Léčba terminální fáze CHOPN: nemocné s terminální CHOPN lze identifikovat podobně jako nemocné odeslané k transplantaci (BODE 7–10). Stanovení individuálních limitů další péče se provádí po konsenzuální domluvě všech zdravotníků pečujících o daného nemocného s následným souhlasem rodiny. Důležitou součástí péče o terminální stadia CHOPN je v dokumentaci jasně zdůvodněné podávání opiátů v orální, transdermální či parenterální formě. Inhalační léčba opiáty efektivní není. Hlavní indikací opiátů u nemocných s CHOPN je sedace, útlum anxiety, bolesti (třeba z kompresivních fraktur páteře) a jinak nezvladatelných pocitů dušnosti. V této fázi onemocnění je možno využít monitorované podávání benzodiazepinové sedace. Léčba nezvladatelné dušnosti může být podpořena inhalační léčbou furosemidem a několika dalšími nefarmakologickými postupy.(6, 15)

Závěr

Optimální léčba nemocných s CHOPN vyžaduje multidisciplinární přístup zaměřený na pacientovy symptomy, rizika a všechny relevantní komorbidity. Základem personalizované léčby CHOPN je správná diagnóza, identifikace všech inhalačních rizik a komorbidit a rozpoznání dominujících klinických fenotypů. Cílená léčebná intervence by tak měla být zcela specifická a individualizovaná. Musí samozřejmě pokrývat všechny aspekty tohoto multiorgánového syndromu a současně i systémové dopady a asociované komorbidity. Pokud onemocnění dospěje do terminální fáze je na místě včas rozhodnout o limitech péče.

Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce v posledních 12 měsících spolupracoval s několika komerčními i nekomerčními subjekty (přednášky, postery a placené/ konzultace v ČR, USA, Monaku, Bulharsku, Rakousku a Chorvatsku).
Technická příprava (grafické zpracování a výroba) byla navíc podpořena z grantové programu UK (PRVOUK P37/08).
Hlavním zdrojem pro tuto publikaci byla citovaná monografie (MAXDORF 2013) a dvě zahraniční prezentace českého národního léčebného doporučení týkajícího se genotypické CHOPN (prezentované v USA a Monaku). Posterové sdělení prezentované na těchto konferencích dostupné na webu: http://chopn.registry.cz/index-en. php?pg=home-publications.

Literatura

1. CELLI, B. Update on the management of COPD. Chest, 2008, 133, p. 1451–1462. 2. MIRAVITLES, M., CALLE, M., SOLER-CATALUNA, J. Clinical phenotypes of COPD. Identification, definition and implications for guidelines. Arch Bronch, 2012, 48, p. 86–98.
3. MIRAVITLES, M., SOLER-CATALUNA, J., CALLE, M., et al. Spanish COPD Guidelines. Treatment of stable COPD. Arch Bronch, 2012, 48, p. 247–257.
4. HAN, M., AGUSTI, A., CALVERLEY, P., et al. Chronic obstructive pulmonary disease phenotype. The future of COPD. Am J Respir Crit Care, 2010, 182, p. 598–604. 5. ROMME, E., McALLISTER, D., MURCHISON, J., et al. Association between COPD related manifestations: a cross-sectional study. Resp Res, 2013, 14, p. 129.
6. KOBLÍŽEK, V., a kol. CHOPN. Doporučený postup ČPFS pro diagnostiku a léčbu chronické obstrukční plicní nemoci. Praha : Maxdorf, 2013, 134 s.
7. PELLEGRINO, R., VIEGI, G., BRUSASCO, V., et al. Interpretative strategies for lung function tests. Eur Respir J, 2005, 26, p. 948–968.
8. JANKOWICH, M., ROUNDS, S. Combined pulmonary fibrosis and emphysema syndrome: a review. Chest, 2012, 141, p. 222–231.
9. TOPALOVIC, M., EXADAKTYLOS, V., PEETERS, A., et al. Computer quantification of airway collapse on forced expiration to predict the presence of emphysema. Resp Res, 2013, 14, p. 131.
10. LANJEWAR, S., CHHABRA, L., CHAUBEY, V., et al. Diagnostic electrocardiographic dyad criteria of emphysema in left ventricular hypertrophy. Int J COPD, 2013, 8, p. 591–594.
11. JONES, P., ADAMEK, L., NADEAU, G., BANIK, N. Comparisons of health status scores with MRC grades in COPD: implications for the GOLD 2011 classification. Eur Respir J, 2013, 42, p. 647–654.
12. LANGE, P., MAROTT, J., VESTBO, J., et al. Prediction of the clinical course of chronic obstructive pulmonary disease, using the new GOLD classification: a study of the general population. Am J Respir Crit Care Med, 2012, 186, p. 975–981.
13. PRICE, D., SMALL, M., MILLIGAN, G., et al. Impact of night-time symptoms in COPD: a real-world study in five European countries. Int J COPD, 2013, 8, p. 595-603. 14. BAKKE, P., RONMARK, E., EAGAN, T., et al. Recommendations for epidemiological studies on COPD. Eur Respir J, 2011, 38, p. 1261–1277.
15. LANKEN, P., TERRY, P., DeLISSER, H., et al. An Official American thoracic society clinical policy statement – palliative care for patients with respiratory disease and critical illnesses. Am J Respir Crit Care, 2008, 177, p. 912–927.
16. STRASSMAN, R., BAUSCH, B., SPAAR, A., et al. Smoking cessation interventions in COPD: a network meta-analysis of randomised trials. Eur Respir J, 2009, 34, p. 634–640.
17. QASEEM, A., WILT, T., WEINBERGER, S., et al. Diagnosis and management of stable chronic obstructive pulmonary disease: a clinical practice guideline update for the ACP, ACCP, ATS and ERS. Ann Intern Med, 2011, 155, p. 179–191.
18. NEUMANNOVÁ, K., ZATLOUKAL, J., JAKUBEC, P., et. al. Kombinace neinvazivní ventilační podpory a rehabilitační léčby u pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí. Studia pneumologica et phtiseologica, 2013, 73, s. 23–28.
19. DIVO, M., COTE, C., de TORRES, J., et al. Comorbidities and risk of mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med, 2012, 186, p. 155–161.
20. DE BACKER, J., VOS, W., VAN HOLSBEKE, C., et al. Effect of high-dose n-acetylcysteine on airway geometry, inflammation, and oxidative stress in COPD patient. Int J COPD, 2013, 8, p. 569–579.
21. MICHAEL, P., PETERSON, W., WILSON, J., DURAIRAJ, L. Noninvasive positive pressure ventilation in subjects with stable COPD: a randomized trial. Int J COPD, 2013, 8, p. 581–589.
22. DREHER, M., STORRE, J., SCHMOOR, C., et.al. High-intensity versus low-intensity non-invasive ventilation in patients with stable hypercapnic COPD: a randomised crossover trial. Thorax, 2010, 65, p. 303–308.
23. LISCHKE, R., SCHUTZNER, J., STOLZ, A., et al. Lung transplantation – present status worldwide and in the Czech Republic. Cas Lek Cesk, 2003, 142, p. 712–716.
e-mail: vladimir.koblizek@fnhk.cz

Summary Koblizek, V. Phenotype-targeted treatment of COPD Chronic obstructive pulmonary disease is a serious respiratory condition affecting at least one fifth of the senior population in Europe. The level to which individual patients are affected can greatly differ. The various forms are referred to as phenotypes. Every phenotype is described by a set of clinical findings, functional changes and the results of imaging and laboratory examinations. At present, specific therapeutic options exist, targeted at individual phenotypes. Patients who simultaneously suffer from bronchial asthma or repeated as well profit from a treatment by inhalation corticosteroids and long acting inhaled beta agonist. In cases where bronchial phenotype is expressed, roflumilast is recommended to be administered to such patients. In cases of emphysema, either surgical treatment can be applied or bronchoscopic techniques, both aimed at reducing the volume of the lungs. Patients with prominent bronchioctases can benefit from antibiotics, mucoactive drugs and special physiotherapeutic procedures. Pulmonary cachexia can be acted against using physiotherapy and nutritional support. Phenotype-targeting treatment is already a part of therapeutic recommendations in some countries, most prominently in the Czech Republic and in Spain.

Key words chronic obstructive pulmonary disease
• global strategy • clinical phenotypes • targeted treatment •personalised medicine • Spanish guidelines • Czech guidelines

O autorovi| MUDr. Vladimír Koblížek, Ph. D. Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Hradec Králové, Plicní klinika

Obr. 1 Současná česká klasifikace, dle doporučení České pneumologické a ftizeologické společnosti (ČPFS) ČLS JEP, vychází z modifikace mezinárodní strategie GOLD 2011–2013 a z pátrání po klinických fenotypech chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN)
CAT (dotazník symptomů CHOPN), klinicky zřejmý fenotyp CHOPN může být nalezen zejména u pacientů kategorie B a D (méně u nemocných kategorie C, raritně v případě kategorie A)
post-BDT FEV1
AE ? 2/rok
resp. AE < 2/rok
akutní exacerbace (AE)
CAT ? 10
CAT < 10
zřejmý CHOPN fenotyp(y)
Obr. 2 Algoritmus určení CHOPN fenotypu pro specialisty (pneumology)
pro všechny nemocné kategorie B–C–D je užitečné podrobněji verifikovat funkční postižení (TLCO < LLN, KCO < LLN, RV > ULN) a u pacientů, pro které plánujeme léčbu emfyzému, je nutné provedení CT vyšetření hrudníku • CT hrudníku doporučeno pro nemocné s dlouhodobou excesivní každodenní produkcí mukopurulentního sputa se stopami krve FFMI (fat free mass index – index netukové tělesné hmotnosti) není široce dostupný, a proto může být nahrazen indexem tělesné hmotnosti (body mass index – BMI) *fenotyp CHOPN + astmatu je definován přítomností dvou velký (tučně) či jednoho velkého a dvou malých kritérií
Obr. 3 Čtyřstupňový přístup k léčbě CHOPN (dle ČPFS CHOPN doporučení)
Obr. 4 Zjednodušený diagram fenotypické léčby CHOPN (3. krok)

1)
R
Ohodnoťte tento článek!