Feochromocytom

Feochromocytomy a funkční paragangliomy jsou katecholaminy produkující nádory, které se projevují různými klinickými příznaky, nejčastěji bolestmi hlavy, pocením a hypertenzí.

Biochemický screening feochromocytomu by měl být prováděn nejen u symptomatických pacientů nebo pacientů s náhodně zjištěnými tumory nadledviny, ale také u nosičů genů spojených s výskytem feochromocytomu a funkčního paragangliomu (mnohočetná endokrinní neoplazie 2, von Hippel-Lindauův syndrom, neurofibromatóza 1 a mutace sukcinátdehydrogenázy). Po biochemickém průkazu feochromocytomu používáme pro lokalizaci tumoru výpočetní tomografii, magnetickou rezonanci a funkční vyšetření s (123I)-metaiodobenzylguanidinem. Medikamentózní příprava je základním opatřením pro úspěšnou operaci, dnes většinou pomocí minimálně invazívní chirurgie. Dlouhodobé sledování je nutné i po úspěšném odstranění tumoru pro jeho možnou rekurenci.

Klíčová slova

feochromocytom * funkční paragangliom * endokrinní hypertenze

Summary

Zelinka, T. Pheochromocytoma Pheochromocytomas and functional paragangliomas are catecholamine-producing tumors presenting with various clinical symptoms, but mostly with headache, sweating, palpitations, and hypertension. Biochemical testing for pheochromocytoma should be performed not only in symptomatic subjects or in subjects with adrenal incidentaloma but also in subjects with a genetic predisposition for pheochromocytoma (multiple endocrine neoplasia type 2, von Hippel-Lindau syndrome, neurofibromatosis type 1 and mutations of succinate dehydrogenase genes).

Once a pheochromocytoma is proven, computed tomography, magnetic resonance imaging and functional imaging with (123I)-metaiodobenzylguanidin may be used for tumor localization. Adequate medical pre-treatment is essential for successful operation which is performed in most cases by minimal invasive surgery. After tumor removal, further follow-up is necessary due to possible recurrence.

Key words

pheochromocytoma * functional paraganglioma * endocrine hypertension

Definice

Feochromocytom (FEO) je nádor, který vychází z chromafinních buněk dřeně nadledvin (v 80 % případů) a který syntetizuje, ukládá a metabolizuje katecholaminy, nemusí je však vždy vylučovat. Paragangliom (PGL) je pak nádor, který vychází také z chromafinních buněk, které mohou ale pocházet jednak z chromafinní tkáně sympatického nervového systému (většinou břicha nebo pánve včetně močového měchýře, mnohem méně často hrudníku a krku) nebo z parasympatického nervového systému (hlava a krk). Sympatické PGL (často označovány jako extraadrenální FEO) jsou ve většině případů hormonálně aktivní a mohou představovat až 20 % všech FEO.

Parasympatické PGL jsou v 95 % sekrečně „němé“.(1) I když se většina FEO/PGL vyskytuje sporadicky, může se až v 25 % jednat o familiární nádory. Neplatí tedy již dříve uváděné pravidlo 10 % pro familiární výskyt stejně jako pro lokalizaci tohoto nádoru (adrenální vs. extraadrenální).(2) Termín feochromocytom („hnědé barvy“) byl poprvé použit Pickem v roce 1912 a poprvé byl odoperován Rouxem ve Švýcarsku v roce 1926 a C. H. Mayoem v roce 1927 v USA. Termín chromafinní systém a paragangliom použil poprvé Alfréd Kohn, profesor histologie na pražské Karlově univerzitě na přelomu 19. a 20. století.( 3)

Po kliknutí se obrázek zvětší!

Patogeneze

Chromafinní buňky syntetizují katecholaminy z aminokyseliny tyrozinu. Noradrenalin je konečným produktem jejich syntézy stejně jako v buňkách nervových zakončení. Výjimku tvoří buňky dřeně nadledvin, kde je noradrenalin metabolizován ze 75 % na adrenalin enzymem PNMT (fenyletanolamin-N-metyltransferáza). Nadprodukce adrenalinu je tedy typická pro FEO (častěji spolu s noradrenalinem, méně často izolovaně), kdežto funkční PGL produkují především noradrenalin (i v kombinaci s dopaminem).

Zatímco sekrece katecholaminů nádorem bývá velmi variabilní, jejich metabolismus představuje neustálý a na katecholaminech nezávislý proces. Nádorové buňky stejně jako normální buňky dřeně nadledvin obsahují katechol-O-metyltransferázu (KOMT), jež metabolizuje noradrenalin na normetanefrin, adrenalin na metanefrin a dopamin na metoxytyramin. Tato metabolická cesta je hlavní cestou metabolismu katecholaminů v nádorové buňce (naproti tomu monoaminooxidázy metabolizují noradrenalin v sympatických nervových zakončeních) a poskytuje nám také možnosti pro přesnou diagnostiku nádorů.(3)

Výskyt

Oproti primárnímu hyperaldosteronismu, který je velmi častou příčinou sekundární hypertenze, je FEO/PGL vzácnou příčinou sekundární hypertenze s asi 0,05–0,1% prevalencí u pacientů se setrvalou hypertenzí. Na druhé straně bývá FEO/PGL často diagnostikován v případě náhodně zjištěných tumorů nadledvin – incidentalomu, kde se může vyskytovat asi u 4–5 % všech tumorů. Dnes je až 25 % všech FEO diagnostikováno nejdříve jako náhodně zjištěný tumor nadledviny.(4) FEO/PGL bývá většinou benigní nádor, avšak až v 10–26 % se může jednat o maligní nádor (v případě PGL pak až 36 % a více, což závisí na genetickém pozadí tohoto nádoru).(5)

Pro určení malignity nádoru není důležitý vlastní histologický popis nádoru, ale pouze nález chromafinních buněk ve tkáních, kde se normálně nevyskytují (nejčastěji lymfatické uzliny, kosti, játra a plíce).(6) Pro histologický popis máme ale dnes již k dispozici několik skórovacích systémů, které mohou být určitým vodítkem k předpovědi chování nádorů (PASS – Pheochromocytoma of the Adrenal gland Scoring Scale, který byl však validován pouze pro FEO,(7) a dále pak skórovací systém podle Kimurové, který bere v úvahu i biochemický fenotyp nádoru.(8) Histologický popis by mělo provádět takové pracoviště, jež má už určitou zkušenost s těmito vzácnými nádory a mělo by využít i platných doporučení, jako například doporučený postup Royal College of Pathologists (www.rcpath.org).

Genetika

Zatím byly identifikovány zárodečné mutace 5(6) různých genů spojených se vznikem FEO/PGL (Tab. 1). Hereditární FEO je spojen mnohočetnou endokrinní neoplazií 2 (MEN 2A nebo MEN 2B), neurofibromatózou I (NF 1), von Hippel-Lindauovým syndromem (VHL) a familiární FEO/PGL vzniká na podkladě zárodečných mutací genů pro B a D podjednotku sukcinátdehydrogenázy (SDHB a SDHB), přičemž mutace C podjednotky sukcinátdehydrogenázy (SDHC) jsou spojeny s FEO/funkčním PGL zcela vzácně (Tab, 1, 2). Pro všechny syndromy je charakteristické, že jsou autosomálně dědičné, v případě mutací SDHD se uplatňuje i mateřský imprinting.

Epidemiologické práce provedené u pacientů se sporadickým FEO/PGL ukázaly, že až 24 % pacientů může být nosičem do té doby nediagnostikovaných zárodečných mutací 4 různých genů (VHL, RET, SDHB a SDHD) a takto došlo k vyvrácení tradičního pravidla 10 % v případě familiárního výskytu.(2) Na druhé straně výsledky některých studií zaměřených na výskyt zárodečných mutací genů zodpovědných za vznik FEO/PGL u pacientů s čistě sporadickým tumorem ukazují prevalenci spíše okolo 10 %. Rozdíly jsou pravděpodobně dány přítomností tzv. „efektu zakladatele“ v různých vyšetřovaných populacích.

Pacienti s FEO v rámci MEN 2 často nemají hypertenzi nebo jiné příznaky (vyskytují se asi u 40 a 50 % případů) (Tab. 3). U tohoto syndromu bývá ve většině případů prvním projevem tohoto syndromu medulární karcinom štítnice (Tab. 1). Pro FEO v rámci MEN 2 je charakteristický „adrenergní fenotyp“ (převažující nadprodukce adrenalinu nebo metanefrinu v plazmě nebo v moči).(9) Tyto nádory vychází prakticky vždy z nadledvin a jsou často oboustranné (v 50–80 %) a velmi zřídka jsou maligní (Tab. 2). Jako u jiných adrenalin produkujících nádorů je hypertenze spíše záchvatovitá než trvalá (Tab. 3).(10)

Po kliknutí se obrázek zvětší!

Přibližně asi 20 % pacientů se zárodečnými mutacemi VHL genu má FEO. Na rozdíl od MEN 2, FEO v rámci VHL syndromu může být jeho první a dokonce i jedinou manifestací (typ 2C – Tab. 1). Pro FEO v rámci VHL syndromu je typická izolovaná nadprodukce noradrenalinu a normetanefrinu („noradrenergní fenotyp“), která odráží absenci produkce adrenalinu, zajímavostí je pak i nižší denzita chromafinních granul v buňce tumoru ve srovnání s nádory v rámci MEN 2, s tím pravděpodobně souvisí i nižší senzitivita scintigrafického vyšetření pomocí (123I)-metaiodobenzylguanidinu ((123I)-MIBG) ve srovnání s pozitronovou emisní tomografií s (18F)-fluorodopaminem.

Pro tyto nemocné jsou pak typické spíše trvalé než paroxyzmální obtíže.(9) Tyto nádory jsou také často diagnostikovány v rámci pravidelného screeningu u tohoto syndromu (Tab. 2) a pochází také hlavně z nadledviny (zcela výjimečně se může jednat o PGL) a až v 50 % případů mohou být bilaterální a také zřídka podléhají malignímu zvratu (

Klinické projevy

Z velké většiny jsou klinické příznaky FEO/PGL způsobeny nadprodukcí katecholaminů – noradrenalinu a adrenalinu. Pro hodnocení klinických příznaků je nutné si uvědomit, že adrenalin stimuluje beta2-adrenergní receptory výrazněji (působí především bronchoa vazodilatačně) než noradrenalin, který naopak působí více na beta1-receptory. Adrenalin pak působí více i na alfa-adrenergní receptory. Rozdílnost působení obou katecholaminů je také dána tím, že adrenalin je primárně cirkulující hormon produkovaný dření nadledviny a noradrenalin je naopak neurotransmiter uvolňovaný nervovými zakončeními.(3)

V menší míře pak mohou být obtíže způsobeny i lokálním útlakem tumoru (v literatuře byl popsán tumor vážící i 3,6 kg).(12) Útlak ledviny tumorem může být i příčinou sekundárního hyperaldosteronismu s výraznou hypokalémií a těžkou hypertenzí. S ohledem na velkou variabilitu klinických projevů je často nejsložitějším problémem v diagnostice FEO/PGL vůbec na něj pomyslet (v tomto případě je na místě vzpomenout případ bývalého prezidenta USA D. Eisenhowera, který trpěl několik let na záchvatovitou hypertenzi a teprve po smrti mu byl diagnostikován FEO).

Nadprodukce katecholaminů je často spojená s klasickou triádou záchvatovitých příznaků – bolestmi hlavy, pocením a palpitacemi, dále je pak pro FEO/PGL typické i zblednutí (Tab. 4).(3) Záchvatovité příznaky mohou být vyvolány i některými stimuly, jako jsou například anestézie, přímá a nepřímá manipulace s tumorem nebo i močení. Jsou známé i některé látky přispívající k rozvoji akutní katecholaminové krize (glukagon, histamin, tyramin, metoklopramid, tricyklická antidepresiva nebo inhibitory monoaminooxidázy, betablokátory nebo antiobezitika). Záchvatovité příznaky se ale nemusí vyskytovat vůbec, a tak jediným příznakem může být jen lehká hypertenze nebo mohou být pacienti zcela asymptomatičtí.

Typické je to pak především pro pacienty s FEO/PGL, u kterých je nádor diagnostikován v rámci screeningů nosičů mutací genů spojených s výskytem FEO/PGL.(1) Kontinuální sekrece katecholaminů může vést k trvalé hypertenzi, zatímco záchvatovité vyplavování k záchvatovité hypertenzi. U části nemocných (cca 10–15 %) vídáme normotenzi i v případě kontinuálního vyplavování katecholaminů, příčinou může být buď současné vyplavování dalších substancí, nebo desenzitizace katecholaminových receptorů. Stupeň arteriální hypertenze nezávisí na stupni vylučování katecholaminů; stejně tak i ostatní příznaky.

Charakter hypertenze závisí také na typu produkovaných katecholaminů: v případě noradrenalinu může převažovat alfa-receptory zprostředkovaná vazokonstrikce se vzestupem periferní rezistence a hypertenzí. Nadprodukce adrenalinu vede stimulací beta-receptorů spíše k systolické hypertenzi a také častěji k záchvatovitým obtížím s tachykardií, třesem, pocením a v některých případech i k hypotenzi.(4)

Hemodynamicky nalézáme u FEO/PGL zvýšenou periferní cévní rezistenci se sníženým plazmatickým volumem. Ačkoliv bývá tendence k tachykardii, minutový srdeční výdej bývá většinou normální.(13) Při 24hodinovém monitorování krevního tlaku je pak časté chybění nočního poklesu krevní tlaku nebo dokonce i jeho paradoxní vzestup v noci a dále i vyšší variabilita krevního tlaku než u pacientů s esenciální hypertenzí.(14) Výjimkou není ani ortostatická hypotenze, více u nádorů s nadprodukcí adrenalinu. Právě kombinace arteriální hypertenze a ortostatické hypotenze je pro FEO/PGL typická.

Po kliknutí se obrázek zvětší!

Mezi další kardiovaskulární komplikace FEO/PGL patří náhlá smrt, arytmie (bradya tachyarytmie), infarkt myokardu bez přítomné koronární aterosklerózy, srdeční selhání následkem toxické katecholaminové kardiomyopatie (někdy pod obrazem tzv. tako-tsubo kardiomyopatie – akineze apikálních částí levé komory), disekující aneuryzma aorty, mozkové cévní příhody a nekardiální plicní edém nebo šok.(3)

Naše zkušenost z poslední doby pak ukazuje, že kardiovaskulární projevy FEO/PGL jsou relativně časté a velmi často tito pacienti podstupují i koronarografické vyšetření, kde je nález na věnčitých tepnách zcela normální. V některých případech může nadprodukce katecholaminů vést i k výrazné hypertrofii levé srdeční komory, napodobující hypertrofickou kardiomyopatii; ve většině případů ale není výraznější rozdíl v echokardiografických parametrech u pacientů s FEO/PGL ve srovnání s esenciálními hypertoniky.

První prezentací FEO/PGL může být také střevní pseudoobstrukce, diabetická ketoacidóza, křeče nebo multisystémová krize s laktátovou acidózou. Další příznaky mohou být způsobeny současnou nadprodukcí dalších substancí, jako jsou ACTH, CRH nebo interleukin 6. FEO/PGL se může vyskytnout i během těhotenství a tak může být zaměněn s preeklampsií.(3) K metabolickým projevům FEO/PGL patří především poruchy metabolismu glukózy, a to až ve formě diabetes mellitus vyžadujícího inzulín (je někdy velká škoda, když se u mladších hubených hypertoniků s typickými záchvatovitými obtížemi, u nichž se diagnostikuje diabetes mellitus, nemyslí i na FEO/PGL).

Typický je pak také katecholaminy indukovaný úbytek hmotnosti (setkali jsme se ale i s pacienty s body mass indexem vyšším než 40 kg/m2), který bývá ale většinou dobře prokazatelný až po operaci, kdy většina pacientů po úspěšném odstranění tumoru přibere na hmotnosti několik kilogramů. Katecholaminy vedou také ke zvýšení zánětlivých parametrů(15) a známkám akcelerované aterosklerózy podle sonografického vyšetření karotid.(16) Sekrece katecholaminů z FEO/PGL výrazně kolísá. Malé nádory vylučují spíše velké množství aktivních katecholaminů, kdežto velké tumory se schopností akumulovat a metabolizovat katecholaminy spíše inklinují k vylučování menšího množství aktivních forem a více k uvolňování metabolitů katecholaminů.(3)

Po kliknutí se obrázek zvětší!

Diagnostika

Laboratorní diagnostika

Pro screening FEO/PGL je nutný test s vysokou senzitivitou a specificitou, neboť se jedná na jedné straně o velmi vzácné nádory s možným ohrožením na životě při jejich přehlédnutí a na druhé straně by časté falešně pozitivní výsledky mohly celý diagnostický proces zbytečně prodloužit a výrazně prodražit. Katecholaminy mohou být uvolňovány nádorovou buňkou pouze v menším množství nebo jen periodicky, a proto nemohou sloužit jako metoda první volby pro diagnostiku FEO/PGL, především v období mezi záchvaty.

Naopak metanefriny, O-metylované metabolity katecholaminů jsou produkovány uvnitř chromafinní buňky kontinuálně a nezávisle na uvolňovaných katecholaminech.(3) Stanovení frakcionovaných metanefrinů (metanefrinu a normetanefrinu stanoveného zvlášť) v plazmě nebo v moči s ohledem na jejich konstantní produkci nádorovou buňkou představuje senzitivnější metodu ve srovnání se stanovením vlastních katecholaminů v plazmě nebo v moči (Tab. 5).(17)

Plazmatické metanefriny jsou měřeny ve volné formě, kdežto močové většinou po dekonjugaci a představují sulfokonjugáty produkované enzymem sulfotransferázou 1A3 lokalizovaným ve tkáních gastrointestinálního traktu, což může vysvětlit vyšší diagnostickou specificitu plazmatických metanefrinů ve srovnání s močovými.(18) V některých případech může poskytnout doplňující diagnostické informace stanovení dopaminu nebo metoxytyraminu.

Nadprodukce dopaminu pak může ukazovat na maligní potenciál tumoru. Vyskytují se však i nádory, které jsou sekrečně němé, tj. neprodukují dostatečně množství katecholaminů (asi 20–30 %; avšak téměř všechny produkují metanefriny). Často se jedná o maligní nádory na podkladě mutace B-podjednotky sukcinátdehydrogenázy. Velmi vzácně některé FEO/PGL neprodukují ani metanefriny a v těchto případech může pomoci stanovení chromograninu A; u maligních tumorů pak může být pozitivní i plazmatická neuron-specifická enoláza. Tyto nádory nemají ani detekovatelný enzym tyrozinhydroxylázu histochemicky, mají tedy defekt syntézy katecholaminů.

Pro rozlišení správně pozitivních výsledků od výsledků falešně negativních je nutné brát v úvahu i vlastní stupeň zvýšení. Mírně zvýšené hodnoty metanefrinů stále nemusí znamenat FEO/PGL, naopak jejich čtyřnásobné zvýšení nad horní hranici normy již znamená 100% pravděpodobnost tumoru.(18) Pro správné zhodnocení výsledků je také nutné brát v úvahu, za jakých okolností byly získány (aktuální medikace, způsob odběru, compliance pacienta při sběru moči a také klinický stav pacienta při odběru – Tab. 6).

K rozlišení falešně pozitivních výsledků je možné také provést supresní test s klonidinem. Absence poklesu noradrenalinu po podání klonidinu (pokles o 50 % ve srovnání s bazální hodnotou nebo hodnota noradrenalinu nad normální hranici normy) svědčí s 97% pravděpodobností pro FEO/PGL, kdežto opačné výsledky vyloučí FEO pouze v 75 %. Lepší výsledky nyní může poskytnout použití plazmatického normetanefrinu (absence poklesu pod 40 % oproti bazální hodnotě nebo trvale zvýšená hodnota plazmatického normetanefrinu nad horní hranici normy; pro zvýšení adrenalinu a metanefrinu však data nejsou k dispozici) s pozitivní prediktivní hodnotou 100 % a negativní 96 %.(19)

Další možností je u hraničních výsledků jejich zopakování v kratším časovém odstupu (2–3 měsíce). Dříve se prováděly i stimulační testy u pacientů se záchvatovitými obtížemi a negativními biochemickými ukazateli. K tomuto účelu sloužil glukagonový test; jeho nevýhodou je nejen riziko vyvolání feochromocytomového záchvatu, ale především pak jeho nízká senzitivita, neboť existují tumory, u kterých není dostatečně vyvinutá na kalciu závislá syntéza katecholaminů (zodpovědná právě za náhlé vyplavení katecholaminů), a tedy nedojde po podání glukagonu ke vzestupu katecholaminů.(9)

Morfologická vyšetření

Základním vyšetřením vhodným k lokalizaci tumoru (provádíme ho až po stanovení biochemické diagnózy, výjimkou jsou tzv. incidentalomy nadledvin) je vyšetření břicha a pánve pomocí výpočetní tomografie (CT) (Obr. 2) nebo magnetické rezonance (MRI). Zatímco pro oblast nadledvin jsou obě metody stejně výhodné (v našich podmínkách však převažují výhody CT – dostupnost, cena vyšetření, menší výskyt pohybových artefaktů; MRI použijeme především u pacientů s alergií na jodovou kontrastní látku a u těhotných, případně u pacientů s pokročilou renální insuficiencí), pro lokalizaci PGL je již MRI výhodnější.

Žádná z uvedených metod však nedokáže odlišit FEO/PGL od jiných patologií, tedy toto vyšetření není pro FEO/PGL specifické.(18) Podání neionické kontrastní látky při CT vyšetření je bezpečné a není nutno pacienta připravovat alfa-blokátory. V případě negativního výsledku CT nebo MRI nebo při potřebě vyloučit maligní nebo multilokulární tumor (všechny noradrenalin produkující tumory a adrenalin produkující FEO větší než 5 cm) je vhodné ještě doplnit funkční vyšetření pomocí (123I)-MIBG, které je naopak pro FEO/PGL již specifické a má i dostatečnou senzitivitu především pro benigní tumory.(18, 20) (Obr. 2, kde je zřejmý FEO pravé nadledviny, kdežto na CT je obraz bilaterálních tumorů nadledvin.)

Použití (111In)-oktreotidu nebo pozitronové emisní tomografie s (18F)-fluorodeoxyglukózou by mělo být vyhrazeno pouze pro pacienty s negativním nálezem se (123I)-MIBG, tedy především pro ty, kteří byli pozitivně testováni pro mutaci B-podjednotky enzymu sukcinátdehydrogenázy. Scintigrafie s (111In)-oktreotidem je pak vhodná i pro PGL (především ty afunkční), které exprimují somatostatinové receptory více než FEO.(20) Do budoucnosti nabude význam používání pozitronové emisní tomografie pomocí specifických radiofarmak, jako jsou především (18F)-fluorodopamin nebo (18F)-fluorodopa. Své místo může mít pak při vyšetření pacientů s maligními tumory i klasická kostní scintigrafie, neboť nejčastějším orgánem, kam maligní PHEO/PGL metastazuje, je právě kost.(11)

Léčba

Medikamentózní

Před operací je nutná důkladná a dostatečně dlouhá medikamentózní příprava (nejméně 10–14 dní) k potlačení účinku katecholaminů. Základním lékem k potlačení účinku katecholaminů je nekompetitivní antagonista alfa-receptorů – fenoxybenzamin (u nás není k dispozici). Jeho podání však vede také k reflexní tachykardii, takže je vhodné i podání betablokátorů (nikdy je nepodáváme samotné!). Alternativou je podání selektivních alfa1-blokátorů (doxazosin, terazosin), které jsou však pouze kompetitivními antagonisty a nemusí tedy poskytovat úplnou ochranu receptorů před vysokými hladinami katecholaminů, k jejichž vyplavení dochází při operaci.

Na druhé straně ale jeho podávání nevede k výraznější reflexní tachykardii a většinou tedy není nutné betablokátory podávat. Betablokátory podáváme až při dosažení dostatečné blokády alfaadrenergních receptorů u subjektivně vnímané tachykardie, jinak je není nutné podávat. V případě intolerance alfa-blokátorů je možné také použít blokátory kalciového kanálu.(4) Zatím však neexistuje jednoznačná shoda o způsobu medikamentózní přípravy pacientů s FEO/PGL před operací a stejně tak i o tom, zda tato opatření znamenají profit pro pacienta. Cílem medikamentózní terapie by mělo být dosažení normotenze s případnou mírnou ortostatickou hypotenzí a dále snížení četnosti nebo dokonce vymizení klinických obtíží. Medikamentózní terapie slouží také ke zmírnění symptomů u neoperovatelných nebo generalizovaných FEO/PGL.

V těchto případech je někdy možné použít blokátor syntézy katecholaminů, alfa-metyltyrozin (u nás není k dispozici). V případě hypertenzní krize je lékem první volby intravenózní alfa-blokátor – fentolamin (u nás není k dispozici). Další možností je i podání nitroprusidu sodného nebo nikardipinu (také není k dispozici) v kombinaci s betablokátorem při tachykardii.(3)

Chirurgická

Základním terapeutickým krokem pro léčbu FEO/PGL je jeho chirurgické odstranění, dnes nejčastěji v podobě minimálně invazívních technik (možností je jednak laparoskopický nebo retroperitoneoskopický přístup k nadledvině) i za pomoci robotické chirurgie.(21) Způsob operace závisí především na zkušenosti chirurga, a tedy samotná velikost tumoru nemusí být rozhodující. V případě bilaterálního postižení je pak vždy vhodné zvážit i odstranění nádoru s ušetřením okolní kůry nadledviny („adrenal sparing surgery“ – nadledviny šetřící chirurgie; tato operace byla již úspěšně provedena laparoskopicky na I. chirurgické klinice VFN a 1. LF UK doc. MUDr. Kasalickým, CSc.).

Pacienti s FEO/PGL by měli být vždy intenzívně monitorováni během operace včetně invazívně měřeného krevního tlaku a centrálního žilního tlaku. Vlastní manipulace s tumorem může vést k výraznému vzestupu krevního tlaku a k arytmiím, a to i navzdory medikamentózní přípravě (jedná se o medikamentózní přípravu pomocí kompetitivního antagonisty, neboť náhlé extrémní zvýšení hladin katecholaminů ho vytlačí z receptorů).

Náhlé snížení katecholaminů po podvazu odvodných žil pak často vede k těžkým hypotenzím (výraznější jsou u předoperační přípravy nekompetitivním antagonistou alfa-receptorů, neboť receptory zůstávají delší dobu obsazené i po náhlém snížení hladin katecholaminů), které vyžadují podání velkého objemu tekutin a častečně i podání vazopresorických aminů. Další komplikací pak může být i hypoglykémie následkem nedostatku zásobního glykogenu díky katecholaminy indukované glykogenolýze a současné, byť mírné hyperinzulinémii.

Dlouhodobá prognóza

U benigních nádorů je prognóza velmi dobrá, přesto je možné v 10letém sledování očekávat až 10% recidivu tumoru s projevy vzdálených metastáz u původně benigního tumoru. Je proto nutné pacienty pravidelně sledovat (první kontrola je nutná krátce po operaci ke zhodnocení efektu operace) nejlépe v ročním intervalu a v případě pacientů s větším rizikem maligního tumoru i častěji (nosiči mutace SDHB genu).(3)

Maligní feochromocytom

Průměrné 5leté přežití pacientů s maligním FEO/PGL je kolem 50 %, s velkými individuálními rozdíly, přičemž horší prognóza je spojena s nosičstvím mutace SDHB genu. Pro pacienty s maligním FEO/PGL stále nemáme účinnou léčbu. Možností je opakování chirurgického zákroku s cílem dosáhnutí zmenšení nádorové hmoty, podání terapeutických dávek (131I)-MIBG u lézí pozitivních pro (123I)-MIBG nebo také chemoterapie. Snad větší efekt přináší (131I)-MIBG, ale s ohledem na vzácnost tumoru a rozdílné typy zatím nemáme k dispozici žádná doporučení ohledně terapie tohoto typu nádorů.(5)

Obr. 3 – Nález bilaterálních tumorů nadledvin. Pravostranný, cysticky změněný feochromocytom pravé nadledviny (úzká šipka, obrázek A) s velikostí 6 cm s přítomným vychytáváním [123I]-metaiodobenzylguanidinu při scintigrafii (Obr. 3B; obraz půlměsíce odpovídá cystické degeneraci na CT obrazu, která byla potvrzena i při histologickém vyšetření). Menší, hypodenzní tumor levé nadledviny (3 cm; široká šipka, Obr. 3A) bez průkazu akumulace [123I]-metaiodobenzylguanidinu nebyl operován. Po pravostranné adrenalektomii došlo k normalizaci plazmatických metanefrinů i chromograninu, jedná se tedy nejspíše o tzv. afunkční adenom nadledviny. Obr. použity se svolením Radiodiagnostické kliniky a Ústavu nukleární medicíny VFN a 1. LF UK

Práce vznikla s podporou výzkumných záměrů Ministerstva školství ČR: 0021620807, 00221620808.

MUDr. Tomáš Zelinka, Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice Praha, III. interní klinika, Centrum pro výzkum, diagnostiku a léčbu hypertenze e-mail: tzeli@lf1.cuni.cz


Literatura

1. ZELINKA, T., EISENHOFER, G., PACÁK, K. Pheochromocytoma as a catecholamine producing tumor: Implications for clinical practice. Stress, 2007, 10, p. 195–203.

2. KARAGIANNIS, A., MIKHAILIDIS, DP., ATHYROS, VG., et al. Pheochromocytoma: an update on genetics and management. Endocr Relat Cancer, 2007, 14, p. 935–956.

3. PACÁK, K. Feochromocytom. 1. vyd. Praha : Galén, 2008, 177s. .

4. ZELINKA, T., WIDIMSKÝ, J., Jr. Endokrinní hypertenze. In WIDIMSKÝ, J. (Ed.), Hypertenze. Praha : Triton, 2008, s. 639–666.

5. CHRISOULIDOU, A., KALTSAS, G., ILIAS I., et al. The diagnosis and management of malignant phaeochromocytoma and paraganglioma. Endocr Relat Cancer, 2007, 14, p. 569–585.

6. TISCHLER, AS. Pheochromocytoma and extra-adrenal paraganglioma: updates. Arch Pathol Lab Med, 2008, 132, p. 1272–1284.

7. THOMPSON, LD. Pheochromocytoma of the Adrenal gland Scaled Score (PASS) to separate benign from malignant neoplasms: a clinicopathologic and immunophenotypic study of 100 cases. Am J Surg Pathol, 2002, 26, p. 551–566.

8. KIMURA, N., WATANABE, T., NOSHIRO, T., et al. Histological grading of adrenal and extra-adrenal pheochromocytomas and relationship to prognosis: a clinicopathological analysis of 116 adrenal pheochromocytomas and 30 extra-adrenal sympathetic paragangliomas including 38 malignant tumors. Endocr Pathol, 2005, 16, p. 23–32.

9. EISENHOFER, G., HUYNH, TT., ELKAHLOUN, A., et al. Differential expression of the regulated catecholamine secretory pathway in different hereditary forms of pheochromocytoma. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2008, 295, p. E1223–1233.

10. ZELINKA, T. Klinická charakteristika familiárních forem feochromocytomu/paragangliomu. In WIDIMSKÝ, J., Jr. (Ed.), Arteriální hypertenze – současné klinické trendy. V. sympozium – sborník přednášek. Praha : Triton, 2007, s. 83– 91.

11. ZELINKA, T., TIMMERS, HJ., KOZUPA, A., et al. Role of positron emission tomography and bone scintigraphy in the evaluation of bone involvement in metastatic pheochromocytoma and paraganglioma: Specific implications for SDHB gene mutations. Endocr Relat Cancer, 2008, 15, p. 311–323.

12. PETRÁŠEK, J. Feochromocytom. Současné možnosti klinické diagnostiky a léčby. 1. vyd. Praha : Avicenum. Zdravotnické nakladatelství, 1976.

13. BRAVO, EL., TAGLE, R. Pheochromocytoma: state-of-the-art and future prospects. Endocrine reviews, 2003, 24, p. 539–553.

14. ZELINKA, T., ŠTRAUCH, B., PETRÁK, O., et al. Increased blood pressure variability in pheochromocytoma compared to essential hypertension patients. J Hypertens, 2005, 23, p. 2033–2039.

15. ZELINKA, T., PETRÁK, O., ŠTRAUCH, B., et al. Elevated inflammation markers in pheochromocytoma compared to other forms of hypertension. Neuroimmunomodulation, 2007, 14, p. 57–64.

16. HOLAJ, R., ZELINKA, T., WICHTERLE, D., et al. Increased carotid intima-media thickness in patients with pheochromocytoma in comparison to essential hypertension. J Hum Hypertens, 2008 – přijato k otištění.

17. LENDERS, JW., PACAK, K., WALTHER, MM., et al. Biochemical diagnosis of pheochromocytoma: which test is best? JAMA, 2002, 287, p. 1427–1434.

18. PACAK, K., EISENHOFER, G., AHLMAN, H., et al. Pheochromocytoma: recommendations for clinical practice from the First International Symposium. October 2005. Nat Clin Pract Endocrinol Metab, 2007, 3, p. 92–102.

19. EISENHOFER, G., GOLDSTEIN, DS., WALTHER, MM., et al. Biochemical diagnosis of pheochromocytoma: how to distinguish truefrom false-positive test results. J Clin Endocrinol Metab, 2003, 88, p. 2656–2666.

20. ILIAS, I., CHEN, CC., CARRASQUILLO, JA., et al. Comparison of 6-18F-fluorodopamine PET with 123I-metaiodobenzylguanidine and 111in-pentetreotide scintigraphy in localization of nonmetastatic and metastatic pheochromocytoma. J Nucl Med, 2008, 49, p. 1613–1619. 21. BRUNAUD, L., AYAV, A., ZARNEGAR, R., et al. Prospective evaluation of 100 robotic-assisted unilateral adrenalectomies. Surgery 2008, 144, p. 995–1001.

Ohodnoťte tento článek!