Folikulární lymfom

Folikulární lymfom je nejčastějším subtypem indolentního lymfomu.
V článku přinášíme přehled současných znalostí o epidemiologii, patologii, klinickém průběhu a terapii folikulárního lymfomu.

Summary

Benešová, K., Trněný, M. Folicular lymphoma

Follicular lymphoma is the most common subtype of indolent lymphoma. We present current knowledges about epidemiology, patology, clinical course and therapy of follicular lymphoma.

Historie

Folikulární lymfom byl poprvé v literatuře popsán v roce 1901 (Becker), první histologický popis publikovaný v časopise JAMA pochází od Brilla (1925), klinický obraz byl v roce 1927 popsán Symmersem, podrobnější popis klinického nálezu byl stejným autorem publikován v roce 1938. V tu dobu se ještě uvažovalo i o zánětlivé etiologii tohoto onemocnění. U většiny nemocných bylo diagnostikováno rozsáhlé uzlinové postižení, často masivní, splenomegalie a, na rozdíl od současnosti, pocházela velká část nemocných z mladší věkové skupiny. V roce 1941 se poprvé objevuje termín „folikulární lymfom“ v tzv. Gall-Malloryho klasifikaci (Gall, Mallory, 1941), a je postupně přejímán i do ostatních klasifikací lymfomů, jako jsou pozdější klasifikace Rappaportovy, Lennertovy, Kielské, Working Formulation REAL i poslední WHO klasifikace.(19)

Epidemiologie a přirozený průběh onemocnění

Folikulární lymfomy (FL) jsou druhou nejpočetnější skupinou lymfomů, tvoří asi pětinu všech onemocnění nehodgkinským lymfomem v západních zemích (variabilní rozmezí od 17 % 18 % Německo, do 33 % USA, Kanada).(1,19) V souhrnu to znamená přibližně 2-3 nová onemocnění na 100 tisíc obyvatel na rok. V naší republice lze odhadnout na základě dat z registru Kooperativní lymfomové skupiny (KLS) zastoupení FL 18 % ze všech nehodgkinských lymfomů (NHL).(20) V zemích Asie je folikulárních lymfomů výrazně méně, údaje se pohybují od 3 do 8 %.(19)

Folikulární lymfom je onemocnění dospělých s mediánem věku 60 let, poměr mužů a žen je 1 : 1,7.(19) V dětství se FL vyskytuje jen výjimečně, tvoří sotva 1 % všech lymfomů dětského věku. Není vyloučeno, že se nejedná o zcela totožné onemocnění, většina diagnostikovaných dětských FL byla zachycena v klinickém stadiu I a pouze u jedné třetiny byla zachycena exprese bcl-2.
Etiologie FL je, podobně jako u většiny nádorů, multifaktoriální.

Neexistuje jednoznačný etiologický faktor, i když mezi vlivy zevního prostředí, které se mohou spolupodílet na vzniku FL, byly popsány například herbicidy a pesticidy. Přestože nebyl detekován gen jednoznačně spojený s rizikem vzniku lymfomů, v některých studiích je uváděno, že relativní riziko vzniku lymfoproliferace u příbuzných prvé linie nemocného s lymfomem se pohybuje mezi 2-3. Je nutné zmínit, že buňky s translokací t(14;18) jsou nalézány až u několika procent jinak zdravé populace staršího věku, význam tohoto nálezu je nejasný.(10) FL je heterogenní onemocnění, které se může prezentovat rozsáhlým nebolestivým postižením periferních i viscerálních uzlin, výraznou splenomegalií a nebo postižením kostní dřeně, aniž by byla přítomna jiná klinická symptomatologie. Řidčeji je diagnostikováno lokalizované postižení. Medián celkového přežití se pohybuje mezi 8-10 lety, jedná se však o údaje z tzv. „prerituximabové“ éry, kdy nebyla k dispozici antiCD20 protilátka, která tato data významně mění.

FL je považován za učebnicově inkurabilní onemocnění z toho důvodu, že v průběhu sledování neklesá výrazně riziko relapsu onemocnění. Již v prerituximabové éře však existovaly skupiny nemocných, u nichž bylo riziko relapsu onemocnění limitované (nemocní s lokalizovanou chorobou léčení radioterapií nebo kombinací chemoterapie a radioterapie). V souboru 62 nemocných byly popsány spontánní regrese onemocnění cca u 26 % nemocných. Trvaly od 2 do 120 měsíců. Regrese byly jak parciální, tak i kompletní.(9) V přirozeném průběhu FL je také nutné počítat s faktorem nazývaným histologická transformace do lymfomu s vyšší agresivitou, zejména DLBCL (velkobuněčný difúzní B-lymfom), ale není výjimečná ani transformace do Burkittova lymfomu a byla popsána i transformace do lymfoblastového lymfomu. Udává se, že k transformaci dochází u zhruba 16-60 % FL.(19) Pravděpodobnost transformace je vyšší u nemocných s klinickým stadiem III a IV a dalšími neSouhrngativními prognostickými faktory (věk nad 60 let, nízká hladina hemoglobinu, LDH nad normu). Histologická verifikace relapsů je proto extrémně důležitá pro volbu další léčebné strategie, i když je nutné si uvědomit, že transformace se u nemocného může vyskytovat v některých uzlinách, zatímco v dalších je stále přítomen FL.

Patogeneze, biologie a diagnostika

Za základní patogenetický mechanismus vzniku FL je považována translokace (14;18)(q32;q31), která spočívá v translokaci genu pro bcl-2 do oblasti genu pro těžké řetězce imunoglobulinů. Jejím výsledkem je nadměrná exprese bcl-2 proteinu, který blokuje apoptózu. Pro patogenezi a také pro ovlivnění biologického chování jsou důležité i další faktory, jako jsou imunologické reakce hostitele a faktory mikroprostředí zahrnující T-lymfocyty a pomocné buňky, jako jsou folikulární dendritické buňky a makrofágy.

Diagnóza FL je histologická. Lymfom si většinou zachovává folikulární uspořádání, s nádorovou infiltrací zárodečného centra a zeslabenou či chybějící plášťovou zónou. Nádorové buňky mohou být i v interfolikulární oblasti a často jsou přítomny různě velké difúzní oblasti. K rozlišení mezi difúzní oblastí a velkými folikulárními strukturami můžeme použít průkaz přítomnosti dendritických buněk. V případě, že jsou difúzní oblasti tvořeny predominantně centroblasty, je nutné již onemocnění považovat za DLBCL. U FL rozhoduje poměr centrocytů a centroblastů o tzv. gradingu, v případě přítomnosti výrazné převahy centrocytů s přítomností jen malého počtu centroblastů se jedná o grade 1 (0-5 % centroblastů) nebo o grade 2 (6-15 % centroblastů). Z důvodu klinicky identického chování je ve WHO klasifikaci 2008 nové rozdělení na grade 1-2 (tzv. nízký stupeň), kam jsou zahrnovány stupně 1 a 2.(19)

Obr. 1 – Folikulární lymfom, grade 1–2, histologický obraz. V přehledu (a) je struktura uzliny setřena nodulárně, resp. folikulárně uspořádaným lymfomem. Nádor v malé míře přestupuje i do perinodální tukové tkáně (vlevo nahoře). Ve středním zvětšení (b) je patrná směsná cytologická struktura, převážně je lymfom tvořen středně velkými centrocyty, příměs velkých centroblastů je disperzní. Počet centroblastů nepřesahuje 15 na zorné pole při velkém zvětšení (c). Imunohistologické vyšetření v typických případech prokazuje silnou membránovou pozitivitu nádorových buněk při průkazu znaku B-lymfocytů CD20 (d). Cytoplazmatická pozitivita antiapoptotického proteinu BCL2 (e) odlišuje tumor od reaktivní folikulární hyperplazie. Centrofolikulární původ nádoru potvrzuje membránová exprese CD10 (f) a jaderná pozitivita BCL6 (g). Pozitivita CD23 (h) značí částečně rozbité sítě folikulárních dendritických buněk, exprese na nádorových buňkách bývá variabilní, a v tomto případě je negativní. Nádor je typicky CD5-negativní, membránová pozitivita značí malé T-lymfocyty v příměsi (i). V trepanobiopsii kostní dřeně (j) tumor typicky tvoří paratrabekulární infiltráty. (V. Campr, Ústav patologie a molekulární medicíny, Praha.)

V případě vyššího podílu zastoupení centroblastů se jedná o grade 3, který může být dále rozdělen na grade 3a a 3b. Vzhledem k reproducibilitě patří toto dělení na grade 3a a 3b mezi poměrně velmi obtížné. Z pohledu prognózy lze považovat skupinu grade 1-2 za lymfom s indolentní charakteristikou, skupinu grade 3 za lymfom chovající se obdobně jako DLBCL.

Imunofenotyp lymfomových buněk je charakterizován expresí B antigenů (CD19, CD20, CD22, CD79a), povrchových imunoglobulinů (IgG, IgD, IgM+/-) a buňky jsou obvykle bcl-2, bcl-6, CD10 pozitivní. Exprese některých znaků kolísá v závislosti na gradingu, to platí i pro proliferační index, který je obvykle nižší než 20 % u grade 1 a 2 a vyšší u grade 3 FL. Udává se, že až u 90 % buněk je možno identifikovat pozitivitu t(14;18)(q32;q31), Za základní metodu k průkazu translokace se považuje FISH. Metodu polymerázové řetězové reakce (PCR) lze však mimo jiné využít i pro sledování minimální reziduální choroby v kompartmentu periferní krve a kostní dřeně. Zatímco nepřítomnost t(14;18) dosud nebyla identifikována jako faktor s odlišnou prognózou, faktory mikroprostředí a hostitele obecně se zdají mít významný vliv na průběh onemocnění.

Opakovaně byl popsán nález malého procenta cirkulujících buněk s translokací t(14;18), bez průkazu diagnózy lymfomu. Pravděpodobnost výskytu této monoklonální populace kolísá s věkem a je popisována až u 70 % zdravých dobrovolníků. (16) Její význam není zcela jasný a je možné, že u některých lidí může dojít v dalším průběhu ke vzniku FL. U některých nemocných s adenomegalií jsou popsány nálezy architektonicky normálně strukturované uzliny s tím, že v některých folikulech je infiltrace bcl-2 pozitivními centrocyty a centroblasty, ale bez možnosti uzavřít nález jako FL. U části těchto osob je možné prokázat existenci FL v jiné lokalizaci, ale u části je tento nález izolovaný. Nelze vyloučit, že představuje obdobný fenomén jako cirkulující t(14;18) pozitivní buňky popsané výše s možností rozvoje FL v dalším průběhu a některými autory je nazýván infrafolikulární lymfom nebo FL in situ.(10)

Klinická charakteristika, vyšetření a prognóza

Pacienti s FL většinou udávají nebolestivé a nevelké zvětšení periferních lymfatických uzlin, které pozorují i několik let. Proto je většina FL (více než 2/3) diagnostikována v klinicky pokročilém stadiu a téměř polovina nemocných má při diagnóze prokázanou infiltraci kostní dřeně. Část nemocných se může manifestovat v leukemické fázi. Obvyklým nálezem je generalizovaná lymfadenopatie, jak periferní, tak centrální. Bulky postižení nad 5, resp. 10 cm se vyskytuje asi u 2/3, resp. 1/3 nemocných. Při postižení podbráničních uzlin může být onemocnění diagnostikováno jako tumor v břišní dutině, kde působí tlakové obtíže. Primární mediastinální postižení je řídké. Celkový klinický stav pacienta v době stanovení diagnózy je většinou dobrý, B symptomy se vyskytují asi u jedné třetiny nemocných, extranodální postižení u 65 % pacientů.(2)

Z laboratorních parametrů nacházíme cca v 30 % vyšší hodnoty sedimentace a LDH (laktátdehydrogenázy), asi v polovině případů zvýšené hodnoty beta2-mikroglobulinu.(6) Medián celkového přežití se pohybuje mezi 8-10 lety, jedná se však o data z tzv. „prerituximabové“ éry, kdy nebyla k dispozici antiCD20 protilátka, která tato data významně prodlužuje.
FL může dále postihovat primárně gastrointestinální trakt, především duodenum a tenké střevo, infiltrace může být ložisková či difúzní.(5) Nejčastějším B-lymfomem v kožní lokalizaci je primární kožní lymfom z buněk folikulárního centra (asi 60 %). Klinicky je charakterizován erytematoidními plaky, noduly, obvykle se vyskytují solitárně ve kštici, na trupu nebo předloktí.

Vyšetření postupuje podle schématu pro diagnostiku lymfomů. Ke standardním vyšetřením patří klinické vyšetření, z laboratorních provedení krevního obrazu, včetně rozpočtu leukocytů, sedimentace, vyšetření biochemických parametrů, včetně LDH a beta2-mikroglobulinu. Ze zobrazovacích metod používáme především CT mediastina, plic, břicha a malé pánve, případně krku. Provádíme trepanobiopsii s vyšetřením vzorku na histologii, morfologii, imunofenotypizaci a cytogenetiku. Použití PET k diagnostice nebo k hodnocení odpovědi však není považováno za standardní, přestože se uvádí, že FL je FDG avidní až mezi 95-98 %. V každém případě je při použití PET pro hodnocení léčebné odpovědi nutné mít k dispozici vyšetření před zahájením léčby.

Z pohledu hodnocení prognózy se v posledních letech ujal FLIPI (Follicular Lymphoma International Prognostic Index),(18) který zahrnuje celkem pět faktorů: klinické stadium, věk, počet nodálních lokalizací ( 4 vs. 5), hladinu LDH a anémii (hranicí je hodnota hemoglobinu 120 g/l). Podle počtu faktorů se nemocní dělí do 3 skupin: s dobrým rizikem (0-1 faktor), středním rizikem (2 faktory) a rizikem vysokým (3-5 faktorů) s výrazně rozdílnou pravděpodobností celkového přežití jak v 5, tak v 10 letech (Tab. 1).

Tab. 1 – Pravděpodobnost přežití nemocných s FL podle FLIPI(17)

V roce 2009 bylo publikováno rozšíření tohoto indexu o hodnotu beta2-mikroglobulinu nad normu (tzv. FLIPI 2), jako dalšího negativního prognostického faktoru. Tab. 2 ukazuje pravděpodobnost progrese v závislosti na rizikových faktorech podle FLIPI 2.(7) Tento index zcela nevypovídá o naléhavosti zahájení léčby. Například u mladého nemocného s velkým bulky postižením, ale s klinickým stadiem II a vyšší LDH je zahájení léčby plně indikováno – přestože podle FLIPI je nízké riziko. Naproti tomu u staršího nemocného, s ne příliš rozsáhlým postižením kostní dřeně (podle FLIPI vysoké riziko), ale bez celkových příznaků, často s anamnézou zvětšených uzlin již několik let, tato naléhavost k zahájení léčby neexistuje. V praxi se stále používají k charakterizaci nutnosti zahájení léčby u nemocných s klinicky pokročilým onemocněním (KS III a IV) kritéria skupiny GELF, mezi která patří celkové příznaky a nálezy charakterizující velkou nádorovou masu (B-symptomy, PS 2 a více, LDH nad normu, beta2-mikroglobulin nad 3 g/ml, uzlina větší 7 cm, splenomegalie, orgánové selhávání, výpotky, postižení orbity nebo CNS, infiltrace periferní krve, cytopenie).(19)

Tab.
2 – Pravděpodobnost přežití nemocných s FL podle FLIPI 2

Léčba

Otázka načasování zahájení léčby je alespoň u části nemocných s folikulárním lymfomem stále otevřena. U části nemocných lze stále ještě možné uvažovat o přístupu „watch and wait“, tedy indikovat léčbu v pozdější fázi onemocnění, tedy až při jeho progresi. Z výše uvedeného vyplývá, že tento přístup může být uplatněn u nemocných bez celkových příznaků, bez klinicky pokročilého onemocnění, ale zároveň bez přítomnosti velké nádorové masy. Samozřejmostí je souhlas nemocného. Tento přístup je náročnější, neboť nemocní musí být pečlivě sledováni.

Zároveň se vede diskuse, zda je tento přístup oprávněný v éře monoklonálních protilátek. FL patří mezi radiosenzitivní a chemosenzitivní onemocnění. Zároveň byla prokázána velmi dobrá účinnost imunoterapie – rituximabu (protilátky antiCD20). To vytváří předpoklady pro principy léčebného postupu. Nemocné, kteří jsou diagnostikováni ve fázi lokalizovaného onemocnění (KS I nebo II s postižením maximálně dvou lokalizací), bez velkých uzliny (pod 3 cm) a bez přítomnosti dalších rizikových faktorů (LDH), je možné indikovat k samotné IF radioterapii.

V posledních letech se začíná uplatňovat kombinace radioterapie a imunoterapie. Z rozsáhlé americké studie, která hodnotila přístup k terapii na 265 pracovištích v USA, vyplynulo, že pacienti klinického stadia I jsou léčeni radioterapií ve 22 %, radioterapií a monoklonální protilátkou (rituximab) ve 13 %, kombinací monoklonální protilátky a chemoterapie ve 30 %, chemoterapií samotnou ve 3 %. Téměř třetina pacientů (29 %) je pouze sledována.(12) Vzhledem k tomu, že v minulosti nebyla prokázána přednost intenzívnější terapie ve smyslu prodloužení celkového přežití, byla obecně doporučována pro prvou linii méně intenzívní chemoterapie, ať již v monoterapii (chlorambucil) nebo jako kombinovaná chemoterapie (COP – cyklofosfamid, vinkristin, prednison).

V klinické praxi však dnes celosvětově používá více než 75 % center léčbu intenzívnější, která je založena na antracyklinech (CHOP – cyklofosfamid, adriamycin, vinkristin, prednison). Vzhledem ke kontinuálně se vyskytujícím relapsům byl studován význam kombinace chemoterapie s imunoterapií (interferon alfa2) v indukci a zejména význam udržovací léčby. Tento přístup v kombinaci s intenzívnější chemoterapií (CHOP a podobné) vedl ke zlepšení jak doby do progrese, tak celkového přežití.(16) Po zavedení rituximabu do léčby relapsů proběhlo několik randomizovaných studií, které shodně prokázaly, že přidání rituximabu k jakémukoli chemoterapeutickému režimu signifikantně zlepšuje osud nemocných jak v pravděpodobnosti dosažení lepší léčebné odpovědi, tak doby do progrese i celkového přežití. Léčebná strategie založená na kombinaci rituximabu a chemoterapie v první linii poprvé v historii FL prokázala prodloužení celkového přežití.(8)

V současné době je tedy tento přístup považován za jediný lege artis. Cílem léčby prvé linie je dosáhnout ústup onemocnění, přičemž dlouhou dobu převládal názor, že je jedno, zda se jedná o kompletní či parciální remisi. V analýzách publikovaných v posledních letech se však ukazuje, že nemocní, kteří dosáhli kompletní remise, mají nejen podstatně delší dobu do progrese, ale také signifikantně delší celkové přežití. V roce 2009 byla publikována studie francouzských a belgických autorů,(3) která na rozsáhlém souboru 536 nemocných ukázala přínos dosažení kompletní remise.
Nemocní s mediánem sledování 14,9 roku měli celkové přežití 9,8 let. Nemocní, kteří dosáhli celkové remise, měli OS v 10 letech 62 %, zatímco nemocní v PR pouze 40 % (p > 0,01). Byl prokázán i přínos dosažení remise po relapsu, OS po relapsu v 10 letech je 38 %, PR 23 % v 10 letech (p > 0,025).

S touto skupinou nemocných byla porovnána i skupina pacientů s FL, kteří byli léčeni po r. 2000. Jednalo se o 175 nemocných s rozsáhlým postižením lymfomem. Pacienti, kteří dosáhli kompletní remisi, měli v šesti letech OS 88 %, zatímco ti, kteří byli pouze v PR, 74 %. Na základě pozitivních výsledků udržovací terapie s interferonem alfa, zejména při použití intenzívní indukce a na základě pozitivních výsledků udržovací terapie rituximabem ve druhé linii v současnosti testuje i význam udržovací terapie rituximabem a čeká se na výsledky randomizované studie PRIMA, jejíž výsledky budou publikovány na ASCO 2010 (http. roche.com). V tuto chvíli je možné extrapolací výsledků ze studie s udržovací terapií ve druhé linii a ze studií s interferonem v prvé linii říci, že tento přístup se jeví velmi slibný.

V současnosti tedy optimální přístup spočívá v případě nutnosti systémové léčby v podání imunochemoterapie s cílem dosáhnout kompletní remise s následnou udržovací terapií.
Zda je na místě konsolidace prvé linie, je předmětem diskuse. V současnosti jsou k dispozici výsledky randomizované studie, která srovnávala skupinu nemocných léčených po úvodní terapii radioimunoterapií (RIT) pomocí ibritumomabu tiuxetanu s Y90 se skupinou, která byla pouze sledována (FIT trial).(14) V této studii se prokázalo, že aplikace radioimunoterapie signifikantně zvyšuje odpověď na léčbu a dobu do progrese. Slabinou studie je, že většina nemocných nebyla léčena imunochemoterapií.

Nicméně na jejím základě se zdá racionální použít RIT u nemocných, kteří nedosáhnou KR. U mladších nemocných s vyšším rizikem byl testován přístup spočívající v konsolidaci vysokodávkovanou terapií s autologní transplantací. V těchto studiích nebylo dosaženo jednoznačného výsledku, i když při analýze všech dat se zdá, že část nemocných s vysokým rizikem by mohla z tohoto přístupu profitovat. Problémem však zůstává, stejně jako v případě RIT, že tyto studie proběhly ještě před érou imunoterapie monoklonálními protilátkami. Zajímavým přístupem by mohlo být podání samotné imunoterapie, resp. radioimunoterapie v první linii. Jednoramenné studie testující tento přístup ukázaly slibné výsledky. V případě nedosažení remise je možné uvažovat o konsolidaci RIT nebo u mladých nemocných vysokodávkovanou terapií s podporou autologními krvetvornými buňkami (ASCT), i když názor na použití této léčby není jednotný a probíhá další randomizovaná studie. FL je lymfomem, u něhož dochází k opakovaným relapsům.

Léčba relapsů záleží na řadě faktorů, ke kterým patří délka trvání předchozí odpovědi, v minulosti použitá léčba, rezistence na některé léčebné modality, přítomnost histologické transformace a v neposlední řadě věk, celkový stav nemocného, jeho celková perspektiva a jeho preference. V principu lze říci, že je možný obdobný rozhodovací proces jako v případě prvé linie. V úvahu přichází samotná imunoterapie, radioterapie, radioimunoterapie, imunochemoterapie, vysokodávkovaná terapie s ASCT a vzhledem k přítomnosti reakce stěpu proti lymfomu (GVL) také u relativně velmi malé, vybrané skupiny nemocných alogenní transplantace krvetvorných buněk.

V případě imunochemoterapie se může jednat o režimy stejné jako v předchozích liniích za předpokladu respektování celkové dávky a toxicity. Jako velmi efektivní se jeví režimy zahrnující purinová analoga, zejména fludarabin (R-FC: rituximab, fludarabin, cyklofosfamid, R-FCM – rituximab, fludarabin, cyklofosfamid, mitoxantron, R-FND – rituximab, mitoxantron, dexametason). V retrospektivní analýze léčby druhé linie u nemocných léčených v primoterapii v randomizovaných studiích se ukázalo, že nejlepší výsledky byly dosaženy tehdy, pokud byl použit v této léčbě rituximab a ASCT. Zařazení ibritumomabu do transplantačního režimu zvyšuje šanci na vyléčení. U nemocných, kteří dosáhnou léčebné odpovědi (KR nebo alespoň PR), je indikována udržovací léčba rituximabem, podle EORTC studie ve schématu jedné infúze za 3 měsíce. Je nutné mít na paměti, že řada nemocných je pokročilého věku s četnými komorbiditami. V řadě případů je tedy na prvém místě otázka kvality života.


O autorovi: MUDr. Kateřina Benešová, CSc., prof. MUDr. Marek Trněný, CSc.
Všeobecná fakultní nemocnice, I. interní klinika – klinika hematologie

e-mail: katerina.benesova@vfn.cz

Ohodnoťte tento článek!