Folikulární lymfom a další indolentní B-lymfomy

Indolentní (= nízce agresivní) podtypy B-ne-Hodgkinových lymfomů představují heterogenní skupinu onemocnění s odlišným chováním, prognózou a odpovědí na léčbu. Skupina B-indolentních ne-Hodgkinových lymfomů zahrnuje především nejmohutněji zastoupený folikulární lymfom (FL), který představuje zhruba 20-25 % všech ne-Hodgkinových lymfomů (NHL).

Souhrn

Tzv. non-folikulární lymfomy jsou: malobuněčný lymfom/chronická lymfatická leukémie (SLL/CLL; 4-5 % všech NHL) a lymfomy marginální zóny (MZL), které jako celek tvoří 5-17 % všech NHL. MZL se dále dělí na nodální (méně než 1 % všech NHL), extranodální MZL nebo také MALT lymfomy (asi 7 % NHL) a splenický MZL (cca 2 % všech NHL). Indolentní typy B-ne-Hodgkinových lymfomů mají globálně dobrou prognózu a medián jejich přežití se pohybuje kolem 10 let. U asymptomatických nemocných se často uplatňuje strategie pečlivého sledování („watch and wait“) a léčba je obvykle indikována až při zjevné progresi a symptomech choroby.

Summary

Janíková, A., Michalka, J., Šálek, J., Fabian, P., Moulis, M., Král, Z., Mayer, J. Follicular lymphoma and other indolent types of B-cell lymphomas

Indolent (= low grade) B-non-Hodgkin lymphomas represent heterogeneous group of disorders with different clinical behavior, prognosis and different treatment requirements. This group includes namely the most common follicular lymphoma, which accounts for 20-25 % of all NHLs. Subgroup of „non-follicular indolent types“ of NHL are as follows: small lymphocytic lymphoma leukemia/chronic lymphocytic leukemia (SLL/CLL; 4-5 % of all NHLs) and marginal zone lymphomas (MZL) which represent about 5-17 % of all NHL in adults.

MZLs consist of extranodal type called also MALT lymphoma (about 7 % of NHLs), splenic MZL (about 2 % of NHLs) and rare nodal MZL (below 1 % of all NHLs). Indolent types of B-non-Hodgkin´s lymphomas have a relatively good prognosis, with a median survival about 10 years. In asymptomatic patients is often watch and wait strategy applied and treatment is usually started when the disease became symptomatic and evidently progresses.

B-indolentní lymfomy (= nízce agresivní lymfomy) představují relativně heterogenní skupinu onemocnění, zahrnující jednotky s odlišným biologickým chováním a různou odezvou na léčbu. Indolentní typy B-ne-Hodgkinových lymfomů mají globálně dobrou prognózu a medián jejich přežití se pohybuje kolem 10 let.(1) U asymptomatických nemocných se často uplatňuje strategie pečlivého sledování („watch and wait“) a léčba je obvykle zahájena až při zjevné progresi a klinických symptomech choroby. Ačkoli většina pacientů má zpravidla onemocnění pomalu rostoucí a s nízkou agresivitou, u některých nemocných nemoc rychle progreduje a má agresivní charakter.

Skupina B-indolentních lymfomů zahrnuje především nejmohutněji zastoupený folikulární lymfom (FL), který představuje zhruba 20-25 % všech ne-Hodgkinových lymfomů. Tzv. non-folikulární lymfomy jsou následující jednotky: malobuněčný lymfom/chronická lymfatická leukémie (SLL/ CLL) a lymfomy marginální zóny (MZL). Následující text je věnován poměrně detailnímu přehledu zejména diagnostiky a terapie folikulárního lymfomu a dále lymfomům marginální zóny. Problematika malobuněčného lymfomu je úzce spjata s diagnózou chronické lymfatické leukémie, proto budou tyto diagnózy probrány společně v samostatné kapitole.

Folikulární lymfom

Definice a morfologie

Folikulární lymfom (FL) je morfologicky charakterizován smíšenou populací malých a středně velkých lymfocytů (centrocytů a centroblastů), které vykazují znaky typické pro folikulární původ buněk (bcl-2 a CD10). Na buňkách jsou vyjádřeny typické znaky B-buněk: CD19, CD20, CD22, CD79a a obvykle i některý z povrchových imunoglobulinů, avšak není přítomen znak CD5. Kategorie folikulární lymfom je určena gradingem (tzn. počtem centroblastů na zorné pole) a poměrem folikulárního k difúznímu uspořádání. Na základě histologického vyšetření se odlišují folikulární lymfomy nízkého (gradus 1-2) a vyššího (gradus 3) gradu 2 (Obr. 1).

Obr. 1 – Hematoxylin-eozin, zvětšení 40krát: přehledný snímek znázorňující setření struktury lymfatické uzliny vágně nodulární (folikulární, více než 75 %) nádorovou infiltrací FL grade 1

Klinický obraz

Výskyt FL kulminuje kolem 55.-60. roku věku, poměr žen a mužů je 1,7 : 1. Medián přežití folikulárního lymfomu jako celku se uvádí kolem 18 let.(3, 4, 5) Klinický průběh může však být individuálně značně variabilní a asi 20 % nemocných zmírá v důsledku FL do 2-3 let od stanovení diagnózy. Onemocnění se zpravidla manifestuje nebolestivou lymfadenopatií, často generalizuje a obvykle dlouho nepůsobí žádné obtíže. FL je velmi chemo- i radiosenzitivní nádor a na léčbu ochotně reaguje, ale opakované relapsy jsou pravidlem. Na druhou stranu ne zcela výjimečným jevem jsou spontánní remise choroby. Ve svém průběhu asi třetina až čtvrtina folikulárních lymfomů transformuje do agresivního lymfomu. Naprostá většina nemocných umírá v důsledku progrese lymfomu nebo na infekční komplikace způsobené toxicitou léčby. Ve snaze identifikovat pacienty s nepříznivým průběhem choroby byl u folikulárního lymfomu, stejně jako u mnoha dalších lymfoproliferací, vytvořen prognostický systém. Index FLIPI (= Follicular Lymphoma International Prognostic Index) je postaven na pěti „rizikových“ proměnných: věk, hladina hemoglobinu, aktivita laktátdehydrogenázy, klinické stadium a počet postižených uzlinových lokalit.(6)

FLIPI byl původně definován pro stratifikaci pacientů před „érou rituximabu“, jeho platnost byla validována i ve studiích s rituximabem.(7) Index FLIPI je hojně využíván, avšak bez přímého vlivu na léčbu. I když podle FLIPI zhruba třetina pacientů s nízkým rizikem (FLIPI 0-1) má 10leté přežití 71 %, které je naopak u třetiny pacientů s vysokým rizikem (FLIPI 3) 36 %, diskriminační hodnota indexu je přece jen poněkud omezená. Naprostá většina pacientů (70-85 %) totiž „padne“ do skupiny nízkého až středního rizika. Nověji byla publikována aktualizovaná verze tzv. FLIPI-2, která definuje jako negativní prognostické parametry: hladinu beta2-mikroglobulinu vyšší než horní hranice normy, největší průměr patologické uzliny či infiltrátu nad 6 cm, infiltraci kostní dřeně, anémii pod (FLIPI 3) 120 g/l a věk nad 60 let (Tab.).(8, 9)

Tab. – FLIPI a FLIPI-2 (přehled rizikových faktorů podle prognostických indexů)

Terapie

Obecné principy terapie folikulárních lymfomů

Typ léčebné strategie je dán rozsahem choroby neboli stagingem a histologickým gradem. Rozsah neboli staging choroby je určován na základě upraveného Ann-Arbor stážovacího systému(10) s klasickým rozdělením do čtyř stadií (I-IV) a kategorií A a B, přičemž kategorie A znamená nepřítomnost celkových tzv. B-symptomů, kategorie B jejich manifestaci (B-symptomy zahrnují noční pocení, váhový úbytek a teploty). U lokalizovaných málo pokročilých stadií, tedy stadií IA-IIA (asi 10-20 % všech nemocných), lze dosáhnout vyléčení radioterapií.(11, 12) U pokročilého asymptomatického folikulárního lymfomu lze aplikovat taktiku pečlivého sledování („watch and wait“) a v případě symptomů či progrese je standardní léčbou volby imunochemoterapie (rituximab + chemoterapie).

Systémová léčba vede rychle k vymizení příznaků lymfomu u většiny pacientů, avšak stále bez naděje na trvalé vyléčení, relapsy jsou pravidlem. Jedinou kurativní léčbou, která je však aplikovatelná pouze u vybrané skupiny nemocných, je alogenní transplantace kostní dřeně. Prakticky důležité je odlišení FL gradu 1-2 (nízce agresivních) od gradu 3. Biologie folikulárního lymfomu gradu 3 není přesně objasněna, avšak tento typ se chová poněkud agresivněji než gradus 1 nebo 2. I když není žádné specifické doporučení pro léčbu folikulárního lymfomu gradu 3, panuje konsenzus, že zejména typ 3b má být léčen podle pravidel pro difúzní velkobuněčné B-lymfomy (DLBCL), strategie „watch and wait“ zde není vhodná.(2)

Primární léčba – lokalizovaná choroba (stadia I-IIA)

Folikulární lymfom je velmi radiosenzitivní onemocnění, určitou část pacientů s lokalizovaným onemocněním (stadia I a IIA) lze vyléčit pouhou radioterapií. Standardním přístupem je u folikulárního lymfomu technika „involved field“ (IF) radioterapie s celkovou dávkou na ozařované pole 30-35 Gy rozdělenou do frakcí po 2 Gy (což je obvyklá denní dávka). Dosažení lokální kontroly choroby se pohybuje nad 95 %. Folikulární lymfom je však v principu systémové onemocnění a tak dochází po IF radioterapii k relapsům mimo ozařované oblasti u více než 50 % pacientů v průběhu 5-15 let.(11, 12)

Primární léčba – pokročilá choroba s malou masou tumoru (stadia IIIA-IVA)

Vzhledem k rekurentní povaze a faktické nevyléčitelnosti pokročilého folikulárního lymfomu je u pacientů stadia IIIA až IVA s tzv. malou masou nádoru, kteří nemají žádné subjektivní ani objektivní známky poškození funkcí orgánů, legitimní přístup pečlivého sledování. Desetileté přežití iniciálně neléčených pacientů může být kolem 70 % s až 23 % spontánních regresí. Dle publikovaných údajů lze u vybraných pacientů s pokročilým onemocněním vyčkat se zahájením léčby až do evidentní progrese choroby, aniž by pacienti byli vystaveni riziku zkrácení přežití.(13, 14)

Primární léčba – pokročilá choroba s velkou nádorovou masou (stadia IIB-IVB)

Indikace k okamžitému zahájení protinádorové systémové léčby je dána u folikulárního lymfomu naplněním jednoho nebo více následujících kritérií: * B-symptomy (horečka, hubnutí, pocení) * zhoršení funkce orgánů na podkladě infiltrace či útlaku lymfomem * signifikantní splenomegalie, výpotky * cirkulující lymfomové buňky v signifikantním množství * lymfadenopatie velkých rozměrů (>10 cm) „bulky disease“ * zhoršení fyzické (i psychické) výkonnosti v důsledku onemocnění* zřetelná progrese nebo transformace * pacient sám od sebe vyžaduje léčbu, i když nejsou splněna výše uvedená kritéria Lze říci, že standardem v léčbě symptomatických nemocných s pokročilým folikulárním lymfomem je kombinace rituximabu (R) s chemoterapií (imunochemoterapie), názory na konkrétní kombinaci se však liší.

Studie s různými typy imunochemoterapie (RCHOP = R + cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednison, RCVP = R + cyklofosfamid, vinkristin, prednison, RMCP = R + mitoxantron, chlorambucil, prednison) prokázaly výrazný vliv nejen na prodloužení doby do progrese, ale i na celkové přežití nemocných.(15, 16, 17, 18) In vitro byl kromě toho pozorován významný synergismus mezi rituximabem a antracykliny a také mezi rituximabem a fludarabinem.(19, 20) Nejčastěji podávaným režimem v primární terapii FL je RCHOP(20) u zhruba 60-70 % pacientů, dále RCVP kolem 20 % a fludarabinové režimy s rituximabem asi u 10 % nemocných. Aktuálně jsou k dispozici pouze skromná srovnání účinnosti různých kombinací chemoterapie s rituximabem.

Dle výsledků jedné prospektivní randomizované studie R +- FM (fludarabin, mitoxantron) versus R +- CHOP bylo lepší léčebné odpovědi dosaženo po R +- FM, avšak bez zásadního vlivu na dobu do progrese a celkové přežití.(22) Fludarabinové režimy jsou zatíženy rizikem závažných toxických účinků v podobě sekundárních myelodysplazií a problémy s mobilizací periferních kmenových buněk.(23) Klinický význam antracyklinů v léčbě folikulárního lymfomu není jednoznačně definován,(24) avšak dle ojedinělých retrospektivních prací z éry před rituximabem se zdá, že antracykliny mohou být v léčbě FL zásadní.(25) V České republice, dle aktuálního doporučení Kooperativní lymfomové skupiny, by pacienti měli být léčeni v primární linii kombinací 6 cyklů RCHOP + 2 cykly rituximabu v monoterapii.(26)

Obecné zásady léčby rekurentního folikulárního lymfomu

V současné době neexistuje žádné univerzální doporučení léčby rekurentního folikulárního lymfomu. Léčebných možností se nabízí celá řada a indikace daného typu léčby je značně individuální. Je žádoucí se vždy pokusit o histologickou verifikaci, neboť s časem vzrůstá pravděpodobnost transformace do agresivního lymfomu.(27, 28) V rebiopsii je také nutno ověřit, zda nejde o CD20 negativní relaps, jehož incidence zvolna narůstá s používáním rituximabu.(29) Velmi zhruba lze říci, že pokud dojde k pozdnímu relapsu (tzn. za více než 12 měsíců od ukončení léčby) při zachování indolentního charakteru folikulárního lymfomu, lze užít chemoterapii v kombinaci s rituximabem (například fludarabinový režim s rituximabem, ale i RCHOP nebo RCVP).

Časný relaps znamená agresivně se chovající onemocnění vyžadující agresivnější léčbu. Dále je třeba zvážit, zda se nevyvinula rezistence na rituximab, která je zpravidla definována jako progrese při léčbě obsahující rituximab, časný relaps nebo progrese do 6 měsíců od ukončení léčby s rituximabem (včetně chemoterapie) nebo jako progrese/relaps na udržovací terapii rituximabem. U onemocnění rituximab-refrakterního, časně relabujícího a agresivně se chovajícího přichází do úvahy několik možností: radioimunoterapie (RIT), vysokodávkovaná chemoterapie s autologní transplantací periferních kmenových buněk a pro mladší pacienty, kteří mají vhodného dárce, je na zvážení alogenní transplantace kmenových buněk/kostní dřeně.

Udržovací léčba rituximabem („rituximab maintenance“)

Tato léčba je indikována po jakékoli „indukční“ léčbě“ (od radioterapie až po radioimunoterapii a vysokodávkovanou chemoterapii), podmínkou je pouze dosažení alespoň parciální remise. Význam udržovací léčby rituximabem u folikulárního lymfomu hodnotilo několik větších prospektivních randomizovaných studií.(30-35) Dávkovací schémata udržovací terapie rituximabem byla různá v různých studiích: od jednotlivé dávky 375 mg/m2 podávané á 2 měsíce až po dávku 4x 375 mg/m2 podávané á 6 měsíců po dobu 2 let. Navzdory tomu byl ve všech studiích patrný významný přínos udržovací léčby bez ohledu na předléčenost, typ podané indukce a dávkovací schéma. Ve dvou studiích byl také prokázán i pozitivní vliv udržovací léčby na celkové přežití.(31, 32) V klinické praxi v České republice je aktuálně dostupná udržovací léčba rituximabem pro rekurentní folikulární lymfom v dávkovacím schématu 1x 375 mg/m2 á 3 měsíce po dobu 2 let.

Radioimunoterapie

Radioimunoterapie (RIT) využívá specifitu radioaktivně označené monoklonální protilátky s cytotoxickým efektem radiace. V České republice (tak jako v celé Evropě) je dostupný jeden ze dvou dosud schválených léků tohoto typu: yttrium-90 (90Y) ibritumomab tiuxetan (Zevalin®). Zevalin sestává z myší anti-CD20 monoklonální protilátky ibritumomabu, na kterou se kovalentně váže tiuxetan, chelátor radioizotopu yttria. Ve studii fáze I/II byla u podskupiny pacientů s nízce maligními lymfomy celková odpověď na léčbu 82 % s dosažením 26 % kompletních remisí.(36) Celková léčebná odpověď byla u pacientů s rekurentním folikulárním lymfomem značně vyšší po léčbě 90Y ibritumomab tiuxetanem ve srovnání s léčbou rituximabem (80 % vs. 56 %; p = 0,002) a počet kompletních remisí byl takřka dvojnásobný (30 % vs. 16 %; p = 0,04).(37)

Kvalita a trvání léčebné odpovědi po 90Y ibritumomab tiuxetanu byly vyšší u méně předléčených pacientů v časnější fázi onemocnění.(38) Na základě výsledků studií je 90Y ibritumomab tiuxetan aktuálně indikován pro léčbu pacientů s relabujícím nízce maligním, folikulárním nebo transformovaným B-lymfomem se zachovaným receptorem CD20, včetně pacientů refrakterních na rituximab. Zevalin je také indikován jako konsolidace po indukční terapii u NHL. Podání léku je kontraindikováno u pacientů s mikroskopickou infiltrací kostní dřeně více než 25 %, absolutním počtem neutrofilů pod 1,5x 109/l a trombocytopenií pod 100x 109/l. Podání 90Y ibritumomab tiuxetanu je nutno pečlivě zvážit u pacientů předléčených fludarabinem, vysokodávkovanou léčbou a u pacientů masivně ozářených (velkým ozařovacím polem nebo opakovaně ozařovaných). Následná léčba po radioimunoterapii s 90Y ibritumomab tiuxetanem je možná a zahrnuje chemoterapii/imunochemoterapii, udržovací léčbu rituximabem, léčbu jinou monoklonální protilátkou, transplantační léčbu i lokální radioterapii.

Vysokodávkovaná chemoterapie s podporou autologních krvetvorných buněk

V léčbě folikulárního lymfomu neexistuje žádný jednotný názor na postavení vysokodávkované chemoterapie s autologní podporou kmenovými buňkami. Podáním vysokodávkované chemoterapie s autologní podporou lze dosáhnout, dle retrospektivní analýzy pacientů s rekurentním folikulárním lymfomem, dlouhodobé remise (48 % pacientů v bez progrese po 12 letech sledování), přičemž nejlepších výsledků bylo dosaženo u pacientů ve druhé remisi.(39) Obdobné výsledky byly pozorovány i v prospektivních studiích.(40) Uvedená data však pocházejí z doby před zavedením rituximabu.(39, 41) Tyto výsledky ukazují, že vysokodávkovaná léčba může skýtat pro určitou část pacientů i kurativní potenciál. Na druhé straně je tento typ léčby zatížen závažnými nežádoucími následky včetně sekundárního myelodysplastického syndromu s přechodem do akutní leukémie.

Alogenní transplantace krvetvorných buněk

Alogenní transplantace kostní dřeně od příbuzného či nepříbuzného dárce představuje jedinou potenciálně kurativní metodu léčby FL. Je však zatížena relativně vysokým počtem závažných komplikací. Úspěšnost tohoto typu terapie je dána jednak typem přípravného režimu, jednak i „graft versus lymphoma (GVL; reakce štěpu proti lymfomu)“ efektem, jehož význam je v případě nízce maligních lymfomů doložen výsledky studií.(42) Principiálně jsou možné dva typy alogenní transplantace krvetvorné tkáně podle typu přípravného režimu: myeloablativní a režim s redukovanou intenzitou.

Retrospektivní analýza alogenních transplantací kostní dřeně po myeloablativní přípravě 113 pacientů s pokročilým nízce maligním lymfomem ukázala vysokou úroveň dlouhodobých remisí i celkového přežití. Lepších léčebných výsledků bylo dosaženo u pacientů mladších 40 let, v dobré kondici a s chemosenzitivním onemocněním.(42) Režimy s redukovanou intenzitou postavené na lymfo-imunotoxickém účinku fludarabinu s alkylačními látkami typu cyklofosfamidu, melfalanu apod. mají výrazně nižší toxicitu.(43) Efektivita nemyeloablativního režimu fludarabinu/cyklofosfamidu s alogenní transplantací kmenových buněk byla doložena v jedné studii, kde pravděpodobnost 2letého přežití bez progrese byla 84 %.(44) Alogenní přístup lze především doporučit při opakovaném relapsu folikulárního lymfomu u pacientů ve velmi dobrém stavu mladších 50 let.

Primárně kožní lymfom folikulárního centra

Uvedená jednotka nyní stojí mimo kategorii „klasického“ folikulárního lymfomu. Jedná se o lymfom z buněk folikulárního centra obsahujícího centrocyty a variabilní množství centroblastů, který je zpravidla lokalizován v kůži trupu a hlavy. Nádorové buňky exprimují CD20, CD79a, ale bývají Ig negativní, pravidlem bývá exprese bcl-6, naopak exprese bcl-2 stejně jako průkaz translokace bcl2/IgH, obvykle chybí.(45) Prognóza tohoto lymfomu je velmi dobrá, léčba je především lokální (radioterapie), jen zcela výjimečně při progresi systémová.

Lymfomy marginální zóny

Skupina lymfomů marginální zóny (MZL = marginal zone lymphoma) představuje nízce maligní B-lymfomy, které se často vyvíjejí extranodálně (v gastrointestinálním traktu, kůži, bronších apod.) a jsou potom nazývány jako MALT (mucosa-associated lymphoid tissue) lymfomy nebo se vyvíjejí primárně v lymfatických uzlinách a zde se jim říká nodální MZL. Třetím typem MZL je tzv. splenický MZL (současný název dle WHO 2008 je splenický difúzní malobuněčný B-lymfom červené pulpy) s přítomností vilózních lymfocytů nebo bez nich, který je lokalizován ve slezině.(46, 47)

Extranodální lymfomy marginální zóny z lymfoidní tkáně asociované s mukózou (tzv. MALT lymfomy)

Definice

Jedná se o extranodální lymfomy složené z morfologicky heterogenní směsi malých B-lymfocytů z marginální zóny („centrocytlike“ buňky), monocytoidních elementů, imunoblastů a centroblastů. U části případů mohou být přítomné buňky s plazmacelulární diferenciací. Infiltráty jsou patrné v marginální zóně reaktivně změněných folikulů, které expandují do interfolikulárních prostor. V epiteliálních tkáních tvoří MALT lymfomy lymfoepiteliální léze. Nádorové buňky exprimují na povrchu typicky IgM, jsou CD20+, CD79a+, CD5-, CD10-, CD23-, CD43+/- a CD11c+/-. Dále bývají vyjádřeny antigeny asociované s marginální zónou CD21 a CD35 (což jsou současně antigeny sítě folikulárních dendritických buněk). Chromosomální přestavba spojovaná s MALTomy je t(11;18) (q21;q21), jejímž výsledkem je produkce fúzního proteinu (API2/MALT1).(48)

Klinický obraz

MALT lymfomy patří k nejčetnější skupině MZL a tvoří zhruba 70 % případů,(48) přičemž ze všech NHL je to asi 7 %, a současně představují asi 50 % všech primárních gastrických lymfomů. Naopak asi 50 % MALT lymfomů se vyskytuje v gastrointestinálním traktu a asi 34 % je lokalizováno v žaludku. Typicky se vyskytuje kolem 60. roku věku s lehkou převahou u žen. Prognostické faktory identifikované ve studiích jsou: zvýšení sérové hladiny beta2-mikroglobulinu, mužské pohlaví a přítomnost B-symptomů(49) nebo postižení uzlin, snížení hladiny hemoglobinu, zvýšení LDH, špatný celkový stav.(50)

Celkové přežití pacientů s MALT lymfomem se pohybuje dle počtu rizikových faktorů mezi 96-55 % a bez progrese zůstává v 5 letech zhruba 80-44 %.(49) Vzhledem k extranodálnímu postižení je zde velmi obtížně aplikovatelný stážovací systém podle Ann Arbor. Podle různých analýz se zdá, že i pacienti s diseminovaným postižením (stadium IV dle Ann Arbor), ale bez infiltrace kostní dřeně či uzlin mají výrazně lepší prognózu. Pacienti s postižením dřeně a uzlin naopak mají onemocnění charakterem spíše podobné folikulárnímu lymfomu.(50)

Etiologie

Vznik MALT lymfomů je dáván do souvislosti s antigenní stimulací některými mikroby jako například Helicobacter pylori. Význam tohoto mikroba byl klinicky potvrzen navozením remise MALT lymfomu po léčbě antibiotiky a eradikaci H. pylori.(51) Jiné druhy baktérií (Chlamyda psittaci, Campylobacter jejuni, Borrelia burgdorferi) se mohou uplatnit při vzniku MALT lymfomu oka, tenkého střeva či kůže. V etiopatogenezi MALT lymfomů se mohou uplatnit také některá autoimunitní onemocnění jako Sjögrenův syndrom a Hashimotova tyreoiditida (MALT lymfomy slinné žlázy nebo štítnice).(48)

Léčba

Zhruba 75 % lokalizovaných MALT lymfomů žaludku může být úspěšně léčeno antibiotiky, která eliminují bakteriální infekci. Přibližně 60-70 % pacientů dosáhne touto léčbou dlouhodobé remise bez nutnosti další léčby po několik dalších let.(1) Pacienti s infiltrovanými uzlinami (zachycenými endosonograficky) a s translokací t(11;18) reagují na léčbu antibiotiky výrazně hůře. Pacienti s rekurentním nebo rezistentním MALT lymfomem žaludku mohou být úspěšně léčeni monoterapií rituximabem s dosažením 77 % léčebných odpovědí.(52)

Nodální lymfom marginální zóny

Definice

Jde o primární nodální B-neoplazii, která se morfologicky podobá extranodálnímu lymfomu marginální zóny nebo splenickému lymfomu, ale bez prokazatelného extranodálního postižení nebo bez infiltrace sleziny. Imunofenotyp zahrnuje pan-B- markery s koexpresí CD43 (v 50 % případů) a bcl2, naopak chybí exprese CD5, CD23, CD10, bcl6 a cyklinu D1 P.(53) Klinický obraz a léčba Nodální MZL je vzácné onemocnění (Obr. 2), které tvoří asi pouze 10 % všech MZL a současně méně než 2 % všech lymfoidních neoplazií. Medián výskytu je kolem 60. roku věku, klinicky se tento podtyp chová poněkud agresivněji než jiné MZL. Obvykle se projevuje jako generalizovaná lymfadenopatie, kostní dřeň bývá postižena zhruba u poloviny nemocných. Příčina choroby je nejasná, u asi 20 % pacientů je současně identifikována infekce virem hepatitidy C.(54) V léčbě se uplatňuje monoterapie rituximabem, chemoterapie (CHOP = cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednison) nebo i imunochemoterapie (R + chemoterapie).(50, 55) Splenický difúzní B-lymfom z malých buněk červené pulpy (splenický lymfom marginální zóny)

Obr. 2 – Hematoxylin-eozin, zvětšení 50x: přehledný snímek znázorňující setření původní struktury lymfatické uzliny infiltrací nodálním lymfomem marginální zóny

Definice

Splenický MZL je ne příliš obvyklý lymfom (<1 % ne-Hodgkinových lymfomů a asi 20 % všech MZL), který je charakteristický difúzní infiltrací červené pulpy sleziny monomorfní populací malých B-lymfocytů.(1, 46) Onemocnění postihuje také sinusy kostní dřeně a periferní krev obvykle buňkami vilózního charakteru. Diagnóza je zpravidla stanovena z histologie sleziny a na základě přítomnosti vilózních lymfocytů v krvi. Jde o prozatímní (provizorní jednotku), která vyžaduje další, především molekulární studie, aby mohly být zřetelně definovány diagnostické parametry.

Klinický obraz

Splenický difúzní B-lymfom z malých buněk červené pulpy je leukemizující neoplazie, vyskytující se zpravidla kolem 70. roku věku. Pacienti mívají masivní splenomegalii a relativně malou lymfocytózu, postižení uzlin bývá vzácné. Někteří pacienti mívají trombocytopenii, anémii a část nemocných má i monoklonální protein. Většina pacientů je asymptomatických a B-symptomy téměř nebývají. Malá část nemocných mívá v době stanovení diagnózy kožní infiltráty vzhledu erytému nebo svědivého papilózního exantému. Splenický lymfom zůstává obvykle indolentní a pacienti léta nevyžadují léčbu. Asi u třetiny pacientů se lymfom vyvíjí agresivně a pacienti zmírají do 4 let od stanovení diagnózy. Pětileté přežití se pohybuje kolem 80 %, jako negativní prognostické faktory byly identifikovány anémie, hypoalbuminémie a zvýšení LDH.(56)

Léčba

Standardem léčby první linie zůstává prozatím splenektomie, po níž zpravidla dojde k úpravě cytopenie a ústupu infiltrakrve a dřeně.(1) Přibývá však důkazů o velmi dobré účinnosti rituximabu, který lze podat úspěšně i u pacientů často neschopných splenektomie a je možné, že imunoterapie splenektomii v první linii léčby zcela nahradí.(57) Po podání rituximabu v dávce 375 mg/m2/týden po dobu 6 týdnů bylo pozorováno dosažení léčebné odpovědi v 88 %.(58) Je možné také podat rituximab s chemoterapií,(59) přičemž fludarabinové režimy se jeví jako účinnější.(60) Také některé případy splenického lymfomu mohou být asociovány s infekcí HCV.(61) HCV by měla být při diagnóze splenického lymfomu podpořena titry protilátek antiHCV a také prokázána HCV RNA. Léčebnou odpověď lze v těchto případech očekávat již po antivirotické léčbě interferonem a ribavirinem.(62, 63)


O autorovi: 1Doc. MUDr. Andrea Janíková, Ph. D., 1MUDr. Jozef Michalka, 1MUDr. David Šálek, 2MUDr. Pavel Fabian, Ph. D., 3MUDr. Mojmír Moulis, 1MUDr. Zdeněk Král, CSc. 1prof. MUDr. Jiří Mayer, CSc.
1Masarykova univerzita, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Brno, Interní hematoonkologická klinika

2Masarykův onkologický ústav, Oddělení onkologické a experimentální patologie, 1. úsek diagnostické bioptické patologie

3Masarykova univerzita, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice, Patologicko-anatomický ústav

e-mail: ajanikova@fnbrno.cz

Ohodnoťte tento článek!