Fulminantní selhání jater při virových hepatitidách

MUDr. Stanislav Plíšek, PhD.,

Infekční klinika FN, Hradec Králové

MUDr. Jan Nožička,

Fingerlandův ústav patologie FN, Hradec Králové

Doc. MUDr. Václav Dostál,

Infekční klinika FN, Hradec Králové

Klíčová slova:

fulminantní selhání jater (FSJ) • akutní virová hepatitida A, B, C, D, E  • fulminantní virová hepatitida.

Souhrn

Fulminantní hepatitida je vzácnou komplikací virových hepatitid, která může vést k smrti. Bývá spojována nejčastěji s hepatitidou B, ale může se vyskytnout i u ostatních virových hepatitid. K fulminantní hepatitidě dochází v jakémkoli období akutní virové hepatitidy a je charakterizována masivní nekrózou jaterních buněk. Klinicky pozorujeme jaterní encefalopatii, krvácení do GIT a psychické změny od letargie po jaterní koma. Mezi další důležité znaky řadíme foetor hepaticus a progresivní ikterus. Laboratorně dochází k elevaci transamináz, bilirubinu a hladiny amoniaku. Pravidelně je prodloužený protrombinový čas. Důležitým prognostickým faktorem u nemocných s fulminantním selháním jater (FSJ) je faktor V (proakcelerin). Pacienti s fulminantní hepatitidou mají být léčeni na specializovaných jednotkách. Prognóza pacientů s FSJ se v poslední době zlepšila díky možnosti transplantace jater. Významnou prevencí fulminantní hepatitidy je očkování. V současné době existují vakcíny pouze proti virové hepatitidě A a B.

První popis fulminantní hepatitidy jako následku epidemické hepatitidy podali v roce 1946 Lucke a Mallory (12). Rozlišovali dva různé klinické průběhy onemocnění: akutní – s rychlým úmrtím, a subakutní – s pomalejším průběhem, ale stejně špatnou prognózou. Mnohem později popsali Trey a Davidson FSJ jako potenciálně reverzibilní stav vznikající následkem těžkého poškození jater, kdy ke vzniku jaterní encefalopatie dochází během 8 týdnů od prvních symptomů onemocnění u nemocných bez předchozího onemocnění jater (17). V roce 1989 byl popsán vzácný typ jaterního selhání, při kterém se jaterní encefalopatie rozvíjí mezi 8. – 24. týdnem od vzniku žloutenky a byl definován Gimsonem a spolupracovníky jako pozdně vznikající jaterní selhání (5). Pracovníci ve Francii odlišovali termín fulminantní jaterní selhání, u kterého se encefalopatie rozvíjí během 2 týdnů od vzniku žloutenky, a subfulminantní jaterní selhání s rozvojem encefalopatie mezi 2. a 12. týdnem od objevení se prvních příznaků (17).

Rozdělení FSJ

V současné době je akutní jaterní selhání klasifikováno do následujících podtříd zohledňujících odlišné klinické příznaky, etiologii a zejména prognózu. Jedná se o hyperakutní, akutní a subakutní selhání jater (13, 16).

U hyperakutního selhání jater vzniká encefalopatie do 7 dnů od začátku žloutenky, rozvoj encefalopatie do stadia IV je rychlý. U akutního selhání jater se rozvíjí encefalopatie v období od 8 do 28 dnů, incidence mozkového edému je obdobná jako u hyperakutní formy, ale přežívání je nižší. Subakutní jaterní selhání popisuje stav, kdy se encefalopatie objevuje v období 5 – 26 týdnů od vzniku žloutenky. Většina těchto pacientů má tzv. non-A, non-B fulminantní hepatitidu. Ačkoli je výskyt mozkového edému v této skupině pacientů nízký, jejich prognóza je přesto špatná (1, 17).

Patologická anatomie a klinické příznaky

Fulminantní hepatitida je charakterizována masivní nekrózou jaterních buněk (Obr. 1 – 4) vedoucí k jaterní encefalopatii, komatu, krvácení do GIT a k možné smrti. Klinické známky a projevy FSJ závisí na rovnováze mezi třemi následujícími faktory: na schopnosti jater regenerovat, na dalších nežádoucích metabolických konsekvencích následkem ztráty funkce jater a na systémových efektech širokého působení toxických substancí uvolňovaných do séra z nekrotických jaterních buněk.

Symptomy a známky různých orgánových postižení jsou často posuzovány odděleně, ale je nezbytně nutné si uvědomit jejich vzájemnou souvislost. K nejčastějším laboratorním nálezům patří vysoká hladina aminotransferáz, bilirubinu, amoniaku a prodloužení INR (17).

Histologický obraz fulminantní hepatitidy

Viry jako příčina FSJ u VH

Jakýkoli virus, který způsobuje akutní hepatitidu, může rovněž vyvolat fulminantní onemocnění. FSJ je tedy spojováno s akutní virovou hepatitidou A, B, C, D, E a G. V současné době zůstává asi u 30 – 40 % fulminantních virových hepatitid příčina neznámá, jedná se o tzv. non-A, non-G hepatitidy. Fulminantní stavy mohou být spojovány ve vzácných případech s postižením jater, které bylo vyvoláno jinými viry, např. herpetickými (2, 17).

Obecně lze říci, že frekvence, se kterou se jednotlivá virová agens podílejí na rozvoji akutního jaterního selhání, odpovídá prevalenci dotyčného infekčního agens v dané zemi.

Akutní virová hepatitida A je diagnostikována pomocí protilátek IgM proti HAV. Obecně je riziko přechodu do FSJ nízké, asi 0,01 % všech symptomatických pacientů. Výskyt VHA, a tedy i FSJ při VHA se liší v různých zemích. V oblastech s nízkými hygienickými podmínkami je nejvyšší. Riziko vzniku fulminantního průběhu se zvyšuje se stoupajícím věkem. Prevalence akutní VHA jako příčiny FSJ je v evropských zemích poměrně nízká (1,5 – 19 %), přežití se udává od 33 do 61 % (Tab. 2) (2, 17).

Hepatitida B je častá zejména v dálnovýchodních zemích, kde množství nosičů HBsAg je vysoké. Naopak v západoevropských zemích trpí VHB infekcí méně než 1 % obyvatelstva. FSJ může vzniknout jednak u akutní virové hepatitidy B, jednak v důsledku reaktivace chronické VHB infekce (2).

U jedinců s FSJ při akutní VHB končí virová replikace s nástupem jaterní encefalopatie. HBsAg je rychle eliminován z krve a jedinou známkou proběhlé infekce je přítomnost IgM anti-HBc v séru. VHB DNA je detekovatelná pouze asi u 35 % pacientů s fulminantní hepatitidou B, což potvrzuje teorii, že virová replikace zcela chybí nebo je redukována v době prezentace klinických projevů FSJ (17). Riziko rozvoje FSJ se týká asi 1 % všech symptomatických pacientů. Prevalence pacientů s akutní VHB jako příčiny rozvoje FSJ je vysoká, asi 40 – 70 %, přežití je oproti tomu nízké – asi 12 až 36 % (Tab. 2). V recentní literatuře se objevují články o častějším záchytu precore mutant u fulminantních virových hepatitid B (10, 11), ale jejich význam v etiopatogenezi není ještě zcela objasněn a je sporný (3).

Reaktivace chronických VHB infekcí s následným rozvojem FSJ je charakterizována vysokou úrovní replikace a opětovným výskytem VHB DNA v séru. S tímto typem se setkáváme nejčastěji u imunosuprimovaných osob (2).

K rozvoji FSJ může dojít také u akutní infekce VHD. Jedná se buď o formu koinfekce s VHB, nebo o superinfekci u HBsAg nosičů. Ve srovnání se samotnou fulminantní hepatitidou B je riziko vzniku FSJ u koinfekce s VHD vyšší, ale mortalita je stejná či nižší. U superinfekce VHD je mortalita ještě nižší než u koinfekce. U fulminantních stavů spojených s VHD v séru detekujeme antigen VHD, IgM protilátky a pouze asi v 10 % je prokazatelná VHD RNA. Prevalence je v rozmezí 3 – 18 % a přežití přibližně 45 % (Tab. 2) (2).

Akutní virová hepatitida C může být rovněž příčinou FSJ. Onemocnění je charakterizováno kontinuální virovou replikací. Jediným vhodným markerem pro určení diagnózy fulminantní hepatitidy C je detekce VHC RNA v séru. Vysoké procento prevalence VHC u fulminantních hepatitid se vyskytuje ve východní Asii (např. Japonsko, Taiwan – 40 – 60 %), v západních zemích je prevalence záchytu VHC u FSJ mnohem nižší – od 0 do 12 %. Riziko vzniku FSJ se zvyšuje při koinfekci s VHB infekcí (2, 4, 6, 9).

Akutní virová hepatitida E se vyskytuje zejména v jihovýchodní Asii a Africe. Riziko vzniku fulminantní virové hepatitidy E je relativně vysoké, např. v Indii tvoří asi 75 % všech FSJ. Riziko se zvyšuje v těhotenství, zejména pak v 3. trimestru (14).

Po objevení viru hepatitidy G začátkem 90. let byla snaha objasnit non-A, non-E fulminantní hepatitidy právě přítomností tohoto viru. Etiologická úloha VHG u FSJ však není zcela objasněna a zřejmá (7, 8). Přesto asi u 20 % non-A, non-E fulminantních hepatitid byly detekovány řetězce VHG (15).

U akutních hepatitid způsobených herpetickými viry dochází k rozvoji FSJ velmi zřídka. U HSV 1, 2 dochází k FSJ u imunosuprimovaných pacientů. V literatuře bylo dosud zaznamenáno méně než 50 případů FSJ způsobených herpetickými viry. V případě FSJ je úmrtnost vysoká, popisuje se až 90 % (2).

Následující tabulky (Tab. 3 – 5) a grafy (1 až 3) uvádějí nemocnost (absolutní počty), relativní nemocnost (vztaženou na 100 000 obyvatel) a úmrtí na akutní virové hepatitidy v letech 1993 – 1999 v České republice. Údaje byly poskytnuty s laskavostí epidemiologické služby.

Závěr

Fulminantní selhání jater při virových hepatitidách zůstává závažným medicínským problémem. I u nás umírá každý rok průměrně 7 – 10 pacientů na FSJ při akutní virové hepatitidě. Vzhledem k nutnosti vysoce specializované péče je vhodné léčení těchto nemocných na specializovaných jednotkách, které zajistí časný kontakt s transplantačním centrem. Jen tak se zvýší naděje na přežití pacientů.

Literatura

1. Benhamou J. P.: Fulminant and subfulminant hepatic failure, definition and causes. Pp.6-10. in Williams R, Hughes R. D. (eds): Acute Liver Failure: Improved Understanding and Better Therapy. Mitre Press, London, 1991

2. Bernuau J., Benhamou J. P.: Fulminant and subfulminant liver failure. Pp.923-942. in Oxford textbook of clinical hepatology (volume 2), section 19. Oxford University Press, 1991

3. Carman V. F., Fagan E. A., Hadziannis S., et al.: Association of a precore genomic variant of hepatitis B virus with fulminant hepatitis. Hepatology 1991, 14: 219-222

4. Farci P., Alter H. J., Shimoda A., et al.: Hepatitis C Virus-Associated Fulminant Hepatic Failure. N. Engl. J. Med. 1996, 335: 631-634

5. Gimson A. E. S., O’Grady J., Ede R. J., et al.: Late-onset hepatic failure: clinical, serological and histological features. Hepatology 1986, 6: 288-294

6. Hadziannis S. J.: Fulminant hepatitis and the new G/GBV-C flavivirus. J. Viral. Hepat. 1998, 5: 15-19

7. Haydon G. H., Jarvis L. M., Simpson K. J., et al.: The clinical significance of the detection of hepatitis GBV-C RNA in the serum of patients with fulminant, presumed viral, hepatitis. J. Viral. Hepat. 1997, 4: 45-49

8. Heringlake S., Osterkamp S., Trautwein Ch., et al.: Association between hepatic failure and a strain of GBV virus C. Lancet 1996, 348: 1626-1629

9. Chu C. M., Yeh C. T., Liaw Y. F.: Fulminant hepatic failure in acute hepatitis C: increased risk in chronic carriers of hepatitis B virus. Gut 1999, 45: 613-617

10. Kosaka Y., Takase K., Kojima M., et al.: Fulminant hepatitis B: induction by hepatitis B virus mutants defective in the precore region and incapable of encoding e antigen. Gastroenterology 1991, 100: 1087-1094

11. Liang T. J., Hasegawa K., Rimon A.: A hepatitis B virus mutant associated with an epidemic of fulminant hepatitis. N. Engl. J. Med. 1991, 324: 1705 1709

12. Lucke B., Mallory T.: Fulminant form of epidemic hepatitis. Am J Pathol 1946, 22: 867945

13. O’Grady J. G., Schalm S., Williams R.: Acute liver failure: redefining the syndromes. Lancet 1993, 342: 373-375

14. Sallie R., Silva E., Purdy M., et al.: Hepatitic C and E in fulminant hepatic failure: a polymerase chain reaction and serological study. J. Hepatol. 1994, 20: 580-588

15. Yoshiba M., Okamoto H., Mishiro S.: Detection of the GBV-C hepatitis virus genome in serum from patients with fulminant hepatitis of unknown aetiology. Lancet 1995, 346: 1131-1132

16. Wiliams R.: Classification, etiology, and consideration of outcome in acute liver failure. Semin. Liver Dis. 1996, 16: 343-348

17. Williams R.: Treatment of fulminant hepatitis. Pp. 477-487. in Zuckerman A. J., Thomas H. C.: Viral Hepatitis, Section VIII: Clinical aspects of viral liver disease. Harcourt Brace and Co. Ltd. 1998

Obr. 1 – Přehledné zvětšení subakutního stadia masivní nnekrózy jater. Nacházíme již zresorbované nekrózy zejména v centrolobulárních oblastech (zóna 3), které splývyjí v podobě centro-centrálních přemostění tvořených čerstvým vazivem. V okolním zachovaném parenchymu zastižena převážně intercelulární cholestáza. (Hematoxylin-eosin)

Obr. 2 – Detail okolí centrální žíly se zánikem hepatocytů a reparativními změnami v podobě novotvořeného vaziva se zbytky úklidové reakce.

V okolním zachovaném parenchynu zastižena převážně intercelulární chlestáza.

(Hematoxylin-eosin)

Obr. 3 – Akutní stadium masivní nekrózy jater s výrazným narušením architektoniky jaterní tkánně následkem nekróz ve 3. i 2. zónně jaterních acinů.

(Hematoxylin-eosin)

Obr. 4 – Detail periportální oblasti, kde vidíme zachovaný úzký lem hepatocytů v okolí portobiliárního prostoru (zóna 1) se zřetelnými Heringovými kanálky. Zbývající část parenchymu propadlá nekróze se zánětlivou reakcí.

e-mail: horak@fnkv.cz

Fulminantní selhání jater při virových hepatitidách
Ohodnoťte tento článek!