Gastroenteropankreatické neuroendokrinní nádory - základy diagnostiky a léčby

19. 3. 2014 8:50
přidejte názor
Autor: Redakce

Souhrn Gastroenteropankreatické neuroendokrinní nádory tvoří skupinu nádorů s různou primární lokalizací, predilekčně je však nacházíme nejčastěji v oblasti trávicího traktu. V jejich diagnostice užíváme, kromě běžných postupů, speciální tkáňové a cirkulující markery a octreoscan (scintigrafii somatostatinových receptorů). Lokalizované onemocnění je dobře řešitelné chirurgicky bez nutnosti následné terapie. U pokročilého onemocnění s metastatickým postižením jater vídáme zhruba v 10 % tzv. karcinoidový syndrom. Ten může vést i k dalším zdravotním komplikacím, např. ke vzniku srdeční chlopňové vady. Při rozvinutých obtížích u diseminovaného onemocnění je naším cílem především ovlivnit endokrinní příznaky. Základem léčby jsou somatostatinová analoga, ke kterým postupně přibývají i další moderní preparáty cílené molekulární terapie, ev. další léčebné modality v rámci doporučených postupů. Klíčová slova neuroendokrinní nádory * WHO klasifikace NEN * karcinoidový syndrom * somatostatinová analoga Summary Barkmanova, J. Diagnostics and treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours - the basics Gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms constitute a group of tumours with different primary localization, but especially we find them in gastrointestinal tract. Apart from the common methods we use special tissue and circulating markers and octreoscan (somatostatin receptor scintigraphy) in their diagnostics. Localized disease is very well solvable by the sur



  1. produkce, hromadění a uvolňování biologicky aktivních látek hormonální povahy. Proto sem také řadíme nádory, jejichž název vychází ze specifického produktu, který uvolňují (gastrinom, inzulinom, glukagonom apod.).(1, 2) Ne všechny NEN musejí však být tzv. funkční. I tak ale vykazují alespoň v imunohistochemickém obraze typické znaky. Všechny NEN mají maligní potenciál. Původní název „karcinoidy“, vycházející z Obendorferova pojmenování (1907), se již nepoužívá, kromě označení symptomatologie nazývané jako „karcinoidový syndrom“.(3)

Epidemiologie

Evropské i USA registry, včetně Národního onkologického registru ČR, většinou uvádějí incidenci NEN 2-3/100 000 ročně s převahou žen. Tato data však zřejmě neodrážejí reálnou incidenci, která dle zahraničních zdrojů vzrostla až o 500 % za posledních 30 let (5,8 %/1 rok) (Obr. 1). Při použití regresní analýzy byl vysloven předpoklad, že incidence v roce 2013 se bude blížit k 8/100 tisíc. Příčiny stoupající incidence mohou spočívat v nárůstu počtu endoskopických vyšetření, změně dietních návyků, vlivech životního prostředí. NEN se vyznačují vysokou prevalencí, která až sedminásobně překračuje incidenci. Přes zdokonalenou diagnostiku bývá však diagnóza často stanovena až 3-4 roky od nástupu příznaků a až 50 % případů bývá zjištěno již ve stadiu regionálních či vzdálených metastáz (Obr. 2). Téměř 70 % NEN nacházíme v gastrointestinálním traktu, nejčastěji v tenkém střevě a apendixu, zhruba 20-25 % připadá na respirační trakt a zbytek na vzácnější lokalizace. Přežívání nemocných je možné podle diferenciace NEN srovnávat s jinými epitelovými nádory (Tab. 1, 2).(4, 5) Etiopatogeneze NEN je neznámá. Byly zjištěny některé chromosomální aberace, nejčastěji mutace a delece 11. a 18. chromosomu. U žaludečních nádorů může mít podíl hypergastrinémie.

Názvosloví a klasifikace

Buňky neuroendokrinního systému jsou rozptýleny na různých místech organismu. Historická nomenklatura byla založena na lokalizaci podle vývoje embryonálního střeva, proto se nádory dělily podle úseku na foregut (žaludek, první úsek duodena, pankreas, bronchy, plíce a thymus), midgut (druhá část duodena, jejunum, ileum, apendix a colon ascendens) a hindgut (colon transversum, descendens a rektum) (Obr. 3). Toto rozdělení se již nepoužívá a je nahrazeno lokalizací podle orgánu, ze kterého nádorová tkáň vychází. Jednotlivé buněčné typy jsou spojeny s charakteristickým sekrečním produktem podle orgánů původu (Tab. 3).(6) Histologická klasifikace GEP NEN se dlouhodobě vyvíjela, intenzívně pak od počátku 70. let minulého století stejně jako názvosloví (Obr. 4). Klasifikace Sogy a Tazawy z roku 1971 byla až příliš založena na morfologii a nebyla obecně přijata. Za mezník se považuje WHO klasifikace z roku 2000, která zavedla do praxe klinicko-patologickou korelaci, zohlednila znaky neuroendokrinní diferenciace (chromogranin A, synaptofyzin, neuron specifickou enolázu a protein-gene product PGP 9.5 ) a nové hodnocení biologického chování nádorů. Z této klasifikace po úpravách vychází současně platná WHO klasifikace z roku 2010 (Tab. 4).(7, 8, 9) K jednotlivým typům NEN se vážou také jejich biologické charakteristiky, které pomáhají v terapeutické rozvaze (Tab. 5).(10, 11)

Staging a diagnostika

The European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) a American Joint Committee on Cancer (AJCC) postupně vytvořily TNM staging systém pro GEP NEN, který se stal součástí 7. vydání TNM z roku 2009, které v ČR vstoupilo v platnost od 1. 1. 2011.
Léčebný přístup ke GEP NEN se výrazně odlišuje od postupů u ostatních epiteliálních nádorů. Z těchto důvodů musíme diagnózu GEP NEN stavět na třech zásadních poznatcích, a to na typizaci nádoru, histopatologických a biochemických markerech a lokalizaci a rozsahu onemocnění (Tab. 6).(3) Ke zjištění rozsahu onemocnění používáme běžné zobrazovací techniky (rtg, ultrazvuk, CT, magnetickou rezonanci, endoskopické techniky včetně endosonografických), které doplňujeme speciálním vyšetřením, celotělovou scintigrafií somatostatinových receptorů (Octreoscan -111In-TPA-D-Phe-octreotid). Toto vyšetření cílené především na somatostatinové receptory typu 2 má senzitivitu 75-80 % a specificitu 90-95 %. Pozitronová emisní tomografie s 18F FDG (fluorodeoxyglukóza) se může více uplatnit pouze u špatně diferencovaných nebo dediferencovaných neuroendokrinních nádorů. Na rozdíl od ní je diagnostika s galiem (68Ga) (galium-DOTA peptidy), cílená na somatostatinové receptory typu 2, 3, 5, daleko přínosnější se specificitou i senzitivitou kolem 95 %.(12)Tato metoda není zatím bohužel v České republice dostupná. K diagnostice neuroendokrinních nádorů přispívají ve značné míře biochemické markery (Tab. 6), z nichž nejčastěji používáme detekci chromograninu A (CgA), neuron specifické enolázy (NSE) v séru a kyseliny 5-hydroxyindol-octové (5-HIO) v moči. Chromogranin A (CgA) je kyselý glykoprotein vyskytující se v normálních a neoplastických neuroendokrinních tkáních, jehož kódující gen je na chromosomu 14. Patří mezi granulární markery asociované s graninem sekrečních granulí. Vlivem estrogenů dochází k jeho snížené expresi. Naopak pozitivní regulační efekt mají glukokortikoidy a PPI (inhibitory protonové pumpy). Chromogranin využíváme i jako senzitivní marker průkazu návratu choroby, resp. odpovědi na léčbu (senzitivita v rozmezí 70-90 %), protože vykazuje korelaci se změnami odpovídajícími vývoji onemocnění. Normální rozmezí CgA se pohybuje zhruba mezi 19-98 ng/ml (dle laboratoře). Neuron-specifická enoláza (NSE) je přítomna v cytoplazmě neuroendokrinních buněk (elevace až u 30-50 % pacientů). Zvýšení hladiny NSE v séru koreluje s velikostí nádoru, i když specificita je nižší než u chromograninu A. Kombinace užití CgA a NSE vykazuje vyšší senzitivitu než použití jen jednoho parametru. Normální rozmezí NSE je 0-16,3 µg/l. Vyšetření 5-hydroxyindoloctové kyseliny (5-HIO) v moči je vhodné pro sledování aktivity onemocnění i odpovědi na terapii. Zvýšení hodnot svědčí obvykle o progresi nádorového onemocnění, může být ukazatelem vzniku karcinoidové krize. Normální rozmezí odpadu 5-HIO je 0-50 µmol/24 h, může se opět mírně lišit podle laboratoře.(13) I nadále probíhá intenzívní výzkum, jehož výsledkem by mohly být v budoucnu další specifické biomarkery k diagnostice NEN, např. paraneoplastický antigen Ma2 (PNMA2),(14) markery VEGF cesty (studie Radiant IV) nebo přínos vyšetření cirkulujících nádorových buněk.(15)

Klinické příznaky

Gastroenteropankreatické neuroendokrinní nádory jsou převážně asymptomatické, bývají zjištěny náhodně při jinak cíleném vyšetření a jsou pak léčeny chirurgicky, radikálním výkonem. Nezanechávají proto žádnou endokrinní aktivitu. Na druhé straně mohou být klinické příznaky neuroendokrinních nádorů velmi pestré. Jsou dány jednak typem hormonální nadprodukce, jednak lokalizací a místní agresivitou tumoru. Neuroendokrinní nádor respiračního traktu se může projevit kašlem, dušností i hemoptýzou. Nádory trávicího traktu mohou způsobit mechanickou překážku. Pokud jde o hormonální produkci, pak např. v pankreatu je nejméně pět typů endokrinních buněk, které produkují charakteristické polypeptidy. Nádory vycházející z těchto buněk se od sebe liší i stupněm malignity. Zatímco inzulinomy jsou většinou benigní, glukagonomy se vyznačují agresivním chováním a časným metastazováním. Nejčastějšími nádory jsou inzulinomy a gastrinomy, velmi vzácné jsou pak glukagonomy, VIPomy, somatostatinomy a Ppomy. Tyto nádory vytvářejí specifické syndromy s odlišnou symptomatologií (gastrinom -Zollingerův-Ellisonův syndrom, VIPom - Vernerův-Morrisonův syndrom, inzulinom - syndrom hypoglykémie, glukagonom - syndrom hyperglykémie a migrujícího nekrolytického erytému). Za typický projev GEP NEN se považuje karcinoidový syndrom, který zahrnuje periferní vazomotorické symptomy „hot flushing“, sekreční průjmy a zřídka bronchokonstrikci. Nepravidelnými příznaky jsou ztráta na váze, pocení a pelagroidní změny na kůži. Typický karcinoidový syndrom je důsledkem hypersekrece 5-hydroxytryptaminu (serotoninu). Plně rozvinutý typický karcinoidový syndrom je ale poměrně vzácný (5 %). Rozvoj karcinoidového syndromu je úměrný integrální velikosti nádorové masy a lokalizaci primárního nádoru a metastáz. I u pokročilých onemocnění se často manifestuje pouze jeden nebo dva příznaky.(3, 16) Ke karcinoidovému syndromu řadíme i pozdní závažné změny, charakterizované vývojem karcinoidového srdečního onemocnění (carcinoid heart disease), a vznik intraabdominální (mezenteriální) a retroperitoneální fibrózy s typickým CT paprsčitým obrazem (Obr. 5). K postižení srdce dochází, při plně rozvinutém karcinoidovém syndromu, zpravidla do 2-2,5 roku až v polovině případů. Onemocnění se projevuje zejména v oblasti pravého srdce a trikuspidální chlopně. Zmnožené fibroblasty a extracelulární kolagenní myxoidní matrix tvoří subendokardiální plaky, které vedou k tvorbě kombinované srdeční vady (stenóza, insuficience). Intraabdominální fibróza může být způsobena desmoplastickým účinkem serotoninu. Po určitém čase může být příčinou střevní obstrukce, navíc její CT obraz komplikuje sledování základního onemocnění. Příznaky neuroendokrinního nádorového onemocnění mohou vyústit až v život ohrožující komplikaci, tzv. karcinoidovou krizi. Jedná se o vystupňované příznaky nemoci, zahrnující intenzívní průjmy, hot flush, pokles krevního tlaku, tachykardii i hypertermii. Provokující příčinou může být obyčejná dietní chyba, infekční onemocnění, ale i léčebné metody, jakými jsou operační výkon, embolizace nebo podání chemoterapie.

Terapie GEP-NEN

Léčebná strategie závisí na histologii (včetně typizace pomocí imunohistochemie), rozsahu onemocnění i funkčním stavu (přítomnost klinických syndromů). Terapie GEP NEN doznala v posledních 30 letech značný vývoj díky účinnější diagnostice laboratorní i zobrazovací. Lepší stratifikace nádorů umožňuje vyčlenit skupiny nemocných vhodné pro biologickou léčbu i chemoterapii. Repertoár léčiv pak dovoluje dlouhodobé přežívání i u pacientů s pokročilým onemocněním. Základem léčebných postupů pro lokalizované NET G1 a G2 zůstává i nadále chirurgická léčba. Dosud neexistují žádná data, která by podporovala po radikálním chirurgickém odstranění podávání adjuvantní terapie jakéhokoliv typu. Pokročilé NET G1 a G2 mohou být léčeny jedním ze způsobů terapie zmíněných dále. Není výjimkou, že v rámci několikaletého průběhu nádorového onemocnění je sekvenčně, někdy i konkomitantně, využito více léčebných modalit.(17) O léčebném postupu by měl rozhodovat multidisciplinární tým odborníků, kteří se NEN zabývají. Nejen ve světě, ale i u nás, v České republice, již máme specializovaná centra, která takové týmy mají. Bylo statisticky dokázáno, že přežívání pacientů léčených ve specializovaných centrech je významně lepší, v uvedených centrech je medián přežití až 3krát vyšší (Obr. 6). Léčba GEP-NEN LOKÁLNÍ LÉČBA

Radikální chirurgické výkony

U některých primárních lokalizací jsou stanoveny zásady chirurgické léčby vycházející z mnohaletých zkušeností, retrospektivních analýz, hodnocení rizik i prognostických faktorů v konkrétní situaci. Přehled postupů u jednotlivých lokalizací přesahuje rámec tohoto sdělení a je dosažitelný v odborné literatuře.(18-23)

Paliativní chirurgické výkony (cytoredukce)

Indikačním kritériem výkonu je rozsah cytoredukce. Optimální účinek můžeme očekávat při odstranění 90 % nádorové masy a více. Předmětem těchto výkonů bývají především jaterní metastázy. Někdy jsou tyto operační postupy doplněny dalšími lokálními metodami, např. radiofrekvenční ablací či embolizací.

Radiofrekvenční ablace

Nejčastěji se provádí zavedením sondy perkutánně pod kontrolou CT, ale i při laparoskopických výkonech nebo při klasické laparotomii. Spočívá v termické destrukci buněk tkáně, kterou prochází vysokofrekvenční střídavý elektrický proud. Takto je možné ošetřit ložiska cca do velikosti tří centimetrů.

Embolizace (chemoembolizace)

Indikujeme ji v případě neresekovatelného metastatického postižení jater, většinou po vyčerpání systémové terapie nebo v kombinaci s ní. Cílem je umenšit aktivní nádorovou masu a snížit hormonální produkci. Tuto metodu nelze provádět při kompletní obstrukci portální žíly a známkách jaterního selhávání.

Transplantace jater

Výjimečná metoda s přísným individuálním posouzením konkrétního případu. Zpravidla se jedná o mladší nemocné (< 50 let) s neresekabilními jaterními metastázami NEN nebo život ohrožujícími klinickými obtížemi bez dalšího extrahepatálního postižení.

SYSTÉMOVÁ LÉČBA

Je určena nemocným s pokročilým, zpravidla generalizovaným onemocněním. Zásadním vodítkem je přitom pro klinika stanovení typizace nádoru včetně Ki67 (MIB), evidentní progrese onemocnění včetně případných funkčních projevů. Těžištěm systémové terapie je biologická léčba, která doznala v posledních 30 letech vývoj s rozdělením do tří generací.

Interferony

Do zavedení somatostatinových analog (SSA) byly interferony od 80. let minulého století lékem první volby. V současné době je řadíme až na druhé místo nebo přidáváme do kombinace s SSA. Interferon ? (alfa) zvyšuje expresi somatostatinových receptorů a somatostatinová analoga snižují naopak nežádoucí účinky interferonu. Přímým účinkem blokují interferony buněčný cyklus ve fázi G1/S, inhibují angiogenní faktory b-FGF a VEGF a nepřímo stimulují imunitní systém (lymfocyty T, NK-buňky, makrofágy a monocyty).

Somatostatinová analoga (SSA)

Somatostatin funguje jako inhibitor žlázové a endokrinní sekrece. Zabraňuje uvolňování pituitárních i gastrointestinálních hormonů (např. inzulínu, gastrinu, serotoninu). Brání i uvolňování amylázy z pankreatických acinárních buněk. Kromě toho se na základě preklinických studií předpokládají u somatostatinu ještě efekty antiproliferační, proapoptotický i antiangiogenní. Působení somatostatinu je tkáňově specifické prostřednictvím pěti typů somatostatinových receptorů (sstr-1-5). Zastoupení jednotlivých subtypů receptorů v NEN může být různé. U funkčních nádorů je pro inhibici hormonální sekrece nejdůležitější výskyt receptorů sstr-2 a sstr-5. Nativní somatostatin, se svým biologickým poločasem tři minuty, není vhodný k terapeutickému použití. Proto byla v 80. letech minulého století vyvinuta jeho analoga s prodlouženým poločasem. Nejdříve cyklický oktapeptid octreotid (poločas 90 minut) a dále i další cyklické oktapeptidy lanreotid a vapreotid. K tomu postupně přibyly i depotní formy s výrazně prodlouženou dobou udržení účinné koncentrace, od dvou týdnů do tří měsíců - octreotid (Sandostatin, Sandostatin LAR 20 mg, Sandostatin LAR 30 mg), lanreotid (Somatulin autogel 60 mg nebo 120 mg), octreotid pamoát (Onco LAR - není v ČR), vapreotid (Octastatin - není v ČR).(3, 16) V klinické praxi používáme nejčastěji depotní formy preparátů, zpravidla 1krát za čtyři týdny. V případě obtíží je možné zahájit léčbu krátkodobým preparátem a přejít pak na depotní formu. Krátkodobé preparáty mají své místo také v prevenci karcinoidové krize při některých výkonech (operace, radiofrekvenční ablace, embolizace) a samozřejmě při řešení karcinoidové krize samotné.
Kromě kontroly karcinoidového syndromu a dalších hormonálních syndromů byl prokázán antiproliferační účinek somatostatinových analog i v klinických studiích. Ve studii PROMID(24) byl podáván octreotid vs. placebo a bylo zjištěno signifikantní prodloužení doby do progrese u asymptomatických i symptomatických GEP NEN s primární lokalizací v gastrointestinálním traktu (14,3 vs. 6 měsíců). Stejně příznivě dopadlo i hodnocení lanreotidu ve studii Clarinet, jejíž výsledky byly publikovány na ESMO 2013 v Amsterodamu.(25) V dnešní době jsou somatostatinová analoga lékem první volby. Standardní je jejich použití u typického i atypického karcinoidového syndromu, příp. dalších syndromů (u inzulinomu, glukagonomu, Zollingerova-Ellisonova a Vernerova-Morrisonova syndromu) nebo u chirurgicky neřešitelného onemocnění. Problematická však zůstává i nadále jejich aplikace u asymptomatického nemocného s metastatickým postižením v době diagnózy bez jasně dokumentované progrese onemocnění.

Cílená molekulární léčba

Cílená léčba je zaměřena především na VEGF transdukční kaskádu a mTOR metabolickou cestu. NEN patří mezi velmi vaskularizované nádory se zvýšenou VEGF a VGFR regulací. VEGF exprese koreluje u low grade NEN s angiogenezí, metastazováním a kratším intervalem do progrese onemocnění. K blokádě této metabolické cesty jsou v praxi klinicky zkoušeny a také již částečně používány tyrozinkinázové inhibitory sorafenib, sunitinib a pazopanib, a dále monoklonální protilátka bevacizumab.(16) Mezinárodní randomizovaná studie fáze III u dobře diferencovaných pankreatických NET se sunitinibem, publikovaná Raymondem,(26) prokázala signifikantně delší PFS 11,4 měsíce vs. placebo (5,5 měsíce). PFS byl prodloužen u všech podskupin nemocných bez ohledu na předchozí terapii SSA nebo chemoterapií. Na základě výsledků této studie je také sunitinib (Sutent) nyní používán u neresekovatelných nebo metastatických dobře diferencovaných pankreatických neuroendokrinních nádorů s progresí onemocnění. IGF-1 (inzulínu podobný růstový faktor 1) je autokrinní stimulátor produkce CgA a růstu NEN. IGF-1 aktivuje PI3-K/Akt/mTOR kaskádu. mTOR reguluje signální cestu IGF-1. Zástupcem této skupiny je everolimus (RAD001). Slibné výsledky studie fáze II byly podkladem pro studii fáze III s everolimem vs. placebo (Radiant III) u progredujících dobře a středně diferencovaných pankreatických neuroendokrinních nádorů. Primárním cílem byl čas do progrese (PFS), statisticky významně delší u everolimu (11 měsíců) než u placeba (4,6 měsíce), opět bez ohledu na předchozí léčbu.(27) Příznivé výsledky Radiantu III vedly k právě probíhající studii Radiant IV, která kromě efektu everolimu u mimopankreatických a plicních NEN bude zkoumat podrobněji markery VEGF cesty. Vzhledem k tomu, že somatostatinový analog octreotid snižuje produkci IGF-1, dochází ve spojení s everolimem k doplňování účinku. Současné užití everolimu (Afinitoru) je však v ČR zatím vázáno pouze na hormonálně nefunkční dobře a středně diferencované pankreatické NEN.

Chemoterapie

Vzhledem k biologickým charakteristikám většiny NEN je efektivita chemoterapie velmi nízká. Výjimku tvoří pouze skupina nízce diferencovaných nádorů (většinou v plicní lokalizaci) s Ki 67 indexem od 10-15 % výše. V klinických studiích byl zkoušen streptozocin (nemá registraci v ČR), temozolomid (není registrován pro tuto indikaci) a dacarbazin. Existují i jiné kombinace s camptoteciny, alkylačními látkami či taxany. Bohužel klinická data vycházejí jen z malého počtu retrospektivních studií. Dokumentována je účinnost u kombinace cisplatina (karboplatina) + etopozid.

Radionuklidy

Radioterapie cílená na peptidové receptory (PRRT) využívá přítomnost somatostatinových receptorů v NEN. Otevřený zářič navázaný na analog somatostatinu tak ozáří jen nádorovou tkáň. Nejčastěji jsou k tomuto účelu používány Ytrium (90Y) a Lutecium (177Lu). Léčba je vhodná pro pacienty se špatně ovlivnitelnými funkčními příznaky, ale i ve smyslu zmenšení nádorové nálože. Jedná se o paliativní metodu s velmi dobrou objektivní odpovědí ve 20-25 % a biochemickou a symptomatickou odpovědí až 40-50 %. Metoda má i své pozdní nežádoucí účinky (myelodysplazie, pancytopenie, pokles renálních funkcí).(28, 29) PRRT není zatím v České republice k dispozici. Nejbližší pracoviště jsou v Holandsku (Rotterdam) a Německu (Bad Berka).

Současná strategie léčby

Současný léčebný postup u GEP-NEN je založen na dvou základních léčebných modalitách, chirurgické léčbě a systémovém podávání somatostatinových analog, příp. cílených molekulárních preparátů. U lokalizovaných nádorů můžeme při radikálním chirurgickém výkonu dosahovat pětiletého přežití až u 90% nemocných. I při primárně pokročilém onemocnění lze kombinací léčebné strategie dosahovat pětiletého přežívání až v 60 %. U pokročilého onemocnění nikdy nedosáhneme stavu kompletní remise, léčba však umožňuje dlouhodobé přežití při dobré kvalitě života. Schéma strategie léčby je uvedeno na Obr. 7.

**

Tab. 1 Medián přežití u jednotlivých stadií NEN
Stadium Medián přežití (měsíce)
lokalizované 223 (18,5 r)
regionální postižení 111 (9,25 r)
generalizované 30 (2,5 r)

Tab. 2 Pětileté přežití u metastatických NEN je obdobné jako
u jiných pokročilých nádorů
Metastatický nádor (stadium 4) Pětileté přežití (v %)
NEN špatně diferencovaný(4) 4
NEN dobře/středně diferencovaný(4) 35
plicní karcinom(5) 4
kolorektální karcinom(5) 11
karcinom prsu(5) 23
karcinom prostaty(5) 31
Upraveno podle(4, 5)

Tab. 3 Buněčné typy jsou spojeny s charakteristickými sekrečními produkty závisejícími na orgánu původu
Lokalizace Buněčný typ Sekreční produkt
celý GI trakt delta (D), enterochromafinní (EC), ghrelinové somatostatin (D) serotonin/substance P/guanylin/
(Gr), vazoaktivní intestinální peptidové (VIP) melatonin (EC)
ghrelin (Gr), VIP
žaludeční fundus enterochromafin-like (ECL) histamin
antrum žaludku a duodenum gastrinové (G) gastrin
duodenum I, motilit (M), sekretin (S) CCK, motilin, sekretin
duodenum/jejunum K GIP
tenké střevo L, neurotenzin (N) GLP-1, PYY, NPY, neurotenzin
žaludek - fundus a antrum X amylin
pankreas alfa, beta, delta, pankreatické polypeptidové (PP) glukagon, inzulín, somatostatin, PP
CCK - cholecystokinin; GIP - gastrický inhibiční peptid; GLP-1 - glukagon-like peptid 1; NPY - neuropeptid Y (tyrozin);
PP = pankreatický polypeptid; PYY - polypeptid YY (tyrozin, tyrozin)
Upraveno podle(6)

Tab. 4 Mezinárodní histologická klasifikace NEN
Plicní NEN WHO 2000 GEP-NEN WHO 2010 GEP-NEN
1. typický karcinoid 1. dobře diferencovaný neuroendokrinní tumor 1. NET G1 (karcinoid) M- 8240/3
(WDET) M-8240/1
2. atypický karcinoid 2. dobře diferencovaný neuroendokrinní karcinom 2. NET G2 M- 8249/3
(WDEC) M-8240/3
3. malobuněčný karcinom 3. špatně (nízce) diferencovaný neuroendokrinní 3. NEC (velkobuněčný nebo malobuněčný karcinom)
karcinom/malobuněčný karcinom (PDEC) M-8013/3, M-8041/3
M-8041/3
4. smíšený exokrinní-endokrinní karcinom 4. smíšený adenoneuroendokrinní karcinom
(MEEC) M-8244/3 (MANEC) M-8244/3

Tab. 5 Biologické charakteristiky NEN
WHO klasifikace Dobře diferencovaný Diferencovaný neuroendokrinní Nediferencovaný
neuroendokrinní nádor = NET G 1 karcinom = NET G 2 neuroendokrinní karcinom =
(karcinoid) NEC G 3 velko-/malobuněčný
biologické chování benigní, nejisté chování nízká malignita vysoká malignita
metastázy - -/+ +
Ki 67 % < 2 3-20 > 20
(MIB) (< 2/10 HPF) (2-20/10 HPF) ( > 20/10 HPF)
infiltrace, angioinvaze - + +
velikost nádoru < 2 cm 2-3 cm -

Tab. 6 Základní diagnostické markery u gastroenterologických neuroendokrinních nádorů (GEP NET)(3)
Marker Biologický materiál Specifické lokalizace GEP NET
chromogranin A (CgA) nádorová tkáň, sérum všechny
synaptofyzin nádorová tkáň všechny
Ki-67 nádorová tkáň všechny
kyselina 5-hydroxyindoloctová moč všechny
gastrin sérum žaludek (gastrinom)
histamin, ACTH, ADH sérum bronchiální
gastrin, inzulín, pro-inzulín, sérum pankreas
C-peptid, glukagon, somatostatin
5-hydroxytryptofan, tryptofan trombocyty bronchiální
gastrin, somatostatin sérum duodenální

Poznámka
základní diagnostický marker GEP NET
základní diagnostický marker GEP NET
proliferační marker - prognostický faktor,
prediktor odpovědi na chemoterapii
bilanční vyšetření 24hodinové sekrece

Prohlášení: autorka v souvislosti s tématem práce v posledních 12 měsících napsala úvodník k časopisu Somatuline Bulletin 2/2013 (září) s názvem Jarní škola NET pro firmu Ipsen Pharma..

Literatura

1. ZAMRAZIL, V. Neuroendokrinní tumory. Med praxi, 2007, 9, s. 514-519.
2. ZAMRAZIL, V. Neuroendokrinní systém a jeho význam. Neuroendokrinní tumory. Postgrad Med, 2010, 12, s. 620-626.
3. VÍTEK, P. Gastroenteropatické neuroendokrinní nádory - diagnostika a terapie. Med promoci, 2010, 2, s. 98-103.
4. YAO, JC., HASSAN, M., PHAN, A., et al. One hundred years after “carcinoidŽ: Epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States. J Clin Oncol, 2008, 26, p. 3063-3072.
5. JEMAL, A., SIEGEL, R., XU, J., WARD, E., et al. Cancer statistics, 2010. CA Cancer J Clin, 2010, 60, p. 277-300. doi: 10.3322/caac.20073. Epub 2010 Jul 7.
6. MODLIN, IM., ÖBERG, K. A Century of Advances in Neuroendocrine Tumor Biology and Treatment. Hannover : Felsenstein CCCP, 2007.
7. YOUNOSSIAN, AB., BRUNDLER, MA., TOTSCH, M. Feasibility of the new WHO classification of pulmonary neuroendocrine tumours. Swiss Med Weekly, 2002, 132, p. 535-540.
8. BOSMAN, FT., CARNEIRO, F., HRUBAN, RH., et al. WHO classification of tumours of the digestive system, WHO International histological classification of tumours. Lyon : IARC, 2010.
9. MANDYS, V. Neuroendokrinní nádory trávicího ústrojí - histologická klasifikace. Farmakoterapie, 2011, s. 8-11.
10. STROSBERG, JR., NASIR, A., HODUL, P., KVOLS, L.., et al. Biology and treatment of metastatic gastrointestinal neuroendocrine tumors. Gastrointest Cancer Res. 2008, 2, p. 113-125.
11. KLÖPPEL, G., et al. Ann NY Acad Sci, 2004, 1014, p. 13-27.
12. KUBINYI, J. Role nukleární medicíny v diagnostice a terapii NET. Somatuline Bulletin, 2013, 9, p. 14-24.
13. BARKMANOVÁ, J. Karcinoidy. Onkologie, 2009, 3, p. 336-342.
14. GIANDOMENICO, V., MODLIN, IM., PONTÉN, F., et al. Improving the diagnosis and management of neuroendocrine tumors: utilizing new advances in biomarker and molecular imaging science. Neuroendocrinology, 2013, 98, p. 16-30. doi: 10.1159/000348832. Epub 2013 Jun 28. 15. KHAN, MS., TSIGANI, T., GARCIA-HERNANDEZ, J., HARTLEY, JA., CAPLIN, ME., MEYER, T. Circulating tumor cells as prognostic and predictive markers in neuroendocrine tumors. J Clin Oncol, 30, 2012(Suppl; abstr 4123).
16. BARKMANOVÁ, J., HONOVÁ, H. Neuroendokrinní nádory. noviny, Lékařské listy, 2010, 7, s. 29.
17. SEDLÁČKOVÁ, E. Neuroendokrinní nádory. Onkologie, 2011, 5, s. 350-354.
18. DELLE FAVE, G., DIK, J.,Van CUTSEM, E., et al. ENETS Consensus Guidelines for the Management of Patients with Gastroduodenal Neoplasms. Neuroendocrinology, 2012, 95, p. 74-87.
19. FALCONI, M., BARTSCH, DK., ERIKSSON, B., et al. ENETS Consensus Guidelines for the Managementof Patients with Digestive Neuroendocrine Neoplasms of the Digestive System: Well-Differentiated Pancreatic Non-Functioning Tumors. Neuroendocrinology, 2012, 95, p. 120-134.
20. JENSEN, RT., CADIOT, G., BRANDI, ML., et al. ENETS Consensus Guidelines for the Management of Patients with Digestive Neuroendocrine Neoplasms: Functional Pancreatic Endocrine Tumor Syndromes. Neuroendocrinology, 2012, 95, p. 98-119.
21. PAPE, UF., PERREN, A., NIEDERLE, B., et al. ENETS Consensus Guidelines for the Management of Patients with Neuroendocrine Neoplasms from the Jejuno-Ileum and the Appendix Including Goblet Cell Carcinomas. Neuroendocrinology, 2012, 95, p. 135-156.
22. CAPLIN, M., SUNDIN, A., NILLSON, O., et al. ENETS Consensus Guidelines for the Management of Patients with Digestive Neuroendocrine Neoplasms: Colorectal Neuroendocrine Neoplasms. Neuroendocrinology, 2012, 95, p. 88-97.
23. PAVEL, M., BAUDIN, E., COUVELARD, A., et al. ENETS Consensus Guidelines for the Management of Patients with Liver and Other Distant Metastases from Neuroendocrine Neoplasms of Foregut, Midgut, Hindgut, and Unknown Primary. Neuroendocrinology, 2012, 95, p. 157-176.
24. RINKE, A., MULLER, H., SCHADE-BRITTINGER, C., et al. Placebo-controlled, double blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID study group. J Clin Oncol, 2009, 27, p. 4656-4663.
25. CAPLIN, M., et al. A randomized, double blind, placebo-Controlled study of Lanreotide Antiprloferative Response in patients with gastroenteropancreatic NeuroEndocrine Tumors (CLARINET). Eur J Cancer, 2013, 49(Supl. 3): S3.
26. RAYMOND, E., DAHAN, L., RAOUL JL., et al. Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med, 2011, 364, p. 501-513.
27. YAO, JC., SHAH, MH., ITO, T., et al. Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med, 2011, 364, p. 514-523.
28. KWEKKEBOOM, D., de HERDER, W., KAM, B., et al. Treatment with the radio-labeled somatostatin analog (177Lu-DOTA0,Tyr3) octreotate: toxicity, effi cacy, and survival. J Clin Oncol, 2008, 26, p. 2124-2130.
29. BUSHNELL, DL. Jr., O’DORISIO, TM., O’DORISIO, MS., et al. 90Y-edotreotide for metastatic carcinoid refractory to octreotide. J Clin Oncol, 2010, 28, p. 1652-1659

O autorovi| MUDr. Jaroslava Barkmanová, Onkologická klinika 1. LF UK, VFN v Praze a ÚVN e-mail: barkmanova.jaroslava@vfn.cz

Obr. 1 Vzrůstající incidence NEN Zdroj: US SEER Database YAO, JC., et al. J Clin Oncol, 2008, 26, p. 3063-3072.
Obr. 2 Pokročilost NEN v době diagnózy Zdroj: US SEER Database YAO, JC., et al. J Clin Oncol, 2008, 26, p. 3063-3062.
Obr. 3 Historické členění NEN podle vývoje embryonálního střeva Zdroj: ÖBERG, K. State of the Art Review of NET 2010, ESMO Symposium 2010
Obr. 4 Vývoj názvosloví NEN
Obr. 5 CT obraz retroperitoneální fibrózy
Obr. 6 Srovnání mediánu přežití pacientů ve specializovaných centrech a mimo ně. Zdroj: YAO, JC., et al. J Clin Oncol. 2008, 26, p. 3063-3072; ÖBERG, K. Oral presentations of ENETS, CCNETS and NANETS; STROSBERG, J. Poster presented at ASCO GI, 2008.
Obr. 7 Strategie léčby NEN

1)
R

  • Žádné názory
  • Našli jste v článku chybu?

Byl pro vás článek přínosný?