Genetika inzulínové rezistence

Je všeobecně uznáváno, že diabetes mellitus (DM) není jednotné onemocnění, ale jde o heterogenní skupinu postižení se společným jmenovatelem – poruchou glukózové homeostázy…

MUDr. Denisa Žďárská

Univerzita Karlova v Praze, 2. LF a FN Motol, Interní klinika

Klíčová slova

genotyp • genový defekt • inzulínová rezistence • inzulínový receptor

Je všeobecně uznáváno, že diabetes mellitus (DM) není jednotné onemocnění, ale jde o heterogenní skupinu postižení se společným jmenovatelem – poruchou glukózové homeostázy. Diabetes ani glukózová intolerance nejsou diagnostické termíny, ale jako například anémie popisují symptomy, laboratorní abnormality, které mohou být zapříčiněny řadou etiologických faktorů(1).

Analýza genotypu DM 2. typu spolu s ostatními přidruženými chronickými chorobami představuje pro genetiky řadu relativně složitých otázek. Určitým úskalím je přesná specifikace diabetických pacientů, kde je vyjádření genotypů modifikováno zevními vlivy, pozdním a variabilním začátkem onemocnění. Jistý problém spočívá také v klinické rozmanitosti diabetu. Někteří jedinci, jež nesou odpovědné geny, se „nedožijí“ vyjádření diabetu, a proto zůstávají nerozpoznáni. Problémovým faktorem v genetických studiích je vysoká či naopak nízká prevalence diabetu 2. typu v různých populacích, resp. etnických skupinách. Například prevalence diabetu 2. typu u Asiatů a amerických Indiánů je vyšší, což znamená, že se geny v uvedených populacích vyskytují v relativně vysoké frekvenci.

Diabetes mellitus 2. typu zajisté patří mezi choroby etiologicky multifaktoriální. Na jeho vzniku se podílejí vlivy genetické i exogenní, jako obezita, stres, malá fyzická aktivita, nadměrný příjem energie, nevhodné složení potravy, kouření, nízká porodní hmotnost. Pokud jde o vlivy genetické, platí, že genetická komponenta DM 2. typu je vyjádřena většinou působením více genů. Pouze malé množství případů DM 2. typu je pak zapříčiněno defektem jednoho genu. Mezi takové případy patří například následující: maturity- -onset diabetes of youth (MODY 1–5); způsobený mutací genu pro hepatální nukleární faktory – HNF, glukokinázu, inzulínový promotorový faktor – IPF), syndrom primární inzulínové rezistence (způsobený defektem genu inzulínového receptoru) a maternálně dědičný diabetes (způsobený defektem genu mitochondriální DNA)(2).

I přes nezanedbatelnou váhu exogenních faktorů je přítomnost jednoho či více genových defektů v etiologii některých forem diabetu 2. typu rozhodující. Chybný genotyp může ovlivnit kterýkoli krok v kaskádě dějů glukózového metabolismu. Počínaje vazbou na inzulínový receptor, přes aktivaci tyrozinkinázy, fosforylačně- -defosforylační reakce až po aktivaci efektorových systémů.

Jednou ze základních poruch vedoucích k DM 2. typu je inzulínová rezistence (která má u DM 2. typu většinou charakter kombinované receptorové a postreceptorové poruchy), jejíž genetický aspekt se zde pokusíme přiblížit.

Ovlivňují geny inzulínovou rezistenci?

V řadě pramenů již bylo popsáno, že citlivost tkání k inzulínu je ovlivněna vlivy genetickými, avšak přesná cesta k jejich identifikaci zůstává neobjasněná. Mnohé studie předpokládají familiární podobnost, kde si je však třeba uvědomit, že je často spíše výsledkem působení faktorů zevního prostředí než genů samotných. Například kouření matky může způsobit nízkou porodní hmotnost dítěte, která bývá asociována s inzulínovou rezistencí (IR) v dospělosti(3). Kde je tedy hranice mezi působením zevního prostředí a genetických vlivů?

Pouze u malé části nemocných (1–2 %) je etiologie IR uspokojivě vysvětlena průkazem genové mutace. Tak je tomu například u genu pro inzulínový receptor. Gen pro inzulínový receptor existuje ve dvou formách charakterizovaných absencí (Ex 11-) či přítomností (Ex 11+) 12 aminokyselin na konci C-řetězce alfa-podjednotky, které vznikají alternativním štěpením 11. exonu. Ex 11váže inzulín dvakrát více než Ex 11+. Tento rozdíl je paralelní se sníženou senzitivitou na metabolický účinek inzulínu(4). Jako další byly popsány mutace, které snižují hladiny mRNA, způsobují poruchy intracelulárního transportu receptoru či alterují tyrozinkinázovou aktivitu, případně urychlují degradaci inzulínového receptoru. Výše zmíněné mutace mohou být spojeny se zřídka se vyskytujícími syndromy, jako jsou typ A extrémní IR (IR, acanthosis nigricans, hyper androgenicita), leprauchinismus, Rabsonův-Mendelhalův syndrom (IR, acanthosis nigricans, abnormality zubů a nehtů, hyperplazie epifýzy). Uvedené případy ovšem spadají spíše do sféry zájmu vědců, neboť jak již bylo uvedeno, jsou odpovědny pouze za zlomek onemocnění(5).

Po navázání hormonu na inzulínový receptor dochází k autofosforylaci tyrozinových zbytků na beta-podjednotce s následnou fosforylací receptorových substancí IRS 1–3. Zdá se, že IRS-1 hraje zásadní roli v inracelulárním transportu, a proto zůstává významných genovým kandidátem pro DM 2. typu. Doposud jsou známy dva typy polymorfismů, a to Gly972Arg, Pro513Ala, avšak ty nabývají důležitosti pouze v méně časté homozygotní formě či v kombinaci s obezitou. Jde pravděpodobně o interakci mezi mutantní variantou, která zhoršuje s obezitou asociovanou IR(6). Bylo zjištěno, že nízké hladiny IRS-1 genů a expresních proteinů v tukových buňkách mohou identifikovat jedince s DM 2. typu či osoby s rizikem pro vznik choroby, tj. s IR, zatímco ostatní signální molekuly zůstávají normální. Nízké vyjádření IRS-1 v tukových buňkách je spojeno s IR, ale nikoli přímo s hyperglykémií či obezitou(7). Toto bylo dokumentováno na pozorování, že někteří obézní mají normální hladiny IRS-1. Nabízí se otázka, proč snížená mRNA IRS-1 v tuku je asociována s DM 2. typu a IR, když z hlediska účinku inzulínu je nejvýznamnější tkáň svalová(8). Vysvětlením by možná mohlo být toto: tuková tkáň produkuje látky, které regulují citlivost k inzulínu, například cytokiny, interleukiny, glykoprotein PC-1,TNF-a, fosfoprotein pp63. Těmito zjištěními se v etiologii IR posouváme na úroveň jiných tkání. Spojujícím článkem, který by mohl vysvětlit interakce mezi tkáněmi a IR, by mohly být intracelulární receptory – PPAR (peroxisome proliferative-activated receptors). Jedná se o receptory, které po navázání lipofilních ligandů (jako jsou mastné kyseliny, prostaglandiny či farmaka) přímo ovlivňují transkripční pochody v buněčném jádře a indukují expresi genů. Například aktivace PPAR-gama v adipocytech indukuje apoptózu velkých adipocytů; ty vedou k diferenciaci a proliferaci malých adipocytů, stimulují syntézu lipidů a zvyšují účinek inzulínu v metabolismu glukózy(9).

Mezi další výsledky analýz genových mutací asociovaných s IR patří mutace Met326Ile na p85 podjednotce fosfatidylinositol-3 (PI 3) kinázy, jejíž homozygotní nosiči vykazují sníženou senzitivitu k inzulínu, dále pak heterozygoti Asp985Tyr mutace genu kódujícího regulační jednotku glykogen-asociované proteinfosfatázy-1 (PP1G).

Je zcela zřejmé, že variace inzulínové aktivity v populaci jsou způsobeny genetickými modifikacemi a že přinejmenším některé geny mají významný efekt v etiologii inzulínové rezistence. Zdá se, že slibnou strategií v objevování nových genových kandidátů IR je zkoumání vztahu fenotypu asociovaného s IR, jako dyslipidémie, obezita (zvláště abdominální typ) či hypertenze, k morfologii chromosomů. Nepůjde pouze o určení vztahu jako takového, nýbrž i o prokázání alterované funkce některé z tkání relevantních pro IR.

V případě, že bude konkrétní biologická funkce spojena s patologickou inzulínovou aktivitou a bude popsán gen způsobující poruchu takové biologické funkce, lze soudit, že bude prokázán další genový kandidát pro inzulínovou rezistenci.

1. ALBERI, KGMM., ZIMMET, P., DeFRONZQ, RA. International textbook of diabetes mellitus. 2nd ed., Wiley, 1997, 1827 p.

2. WY, SO., MCY, NG., SC, LE., et al. Genetics of type 2 diabetes mellitus. HKMJ, 2000, 6, p. 69–76.

3. STERN, MP., BARTLEY, M., DUGGIRALA, R., et al. Birth weight and the metabolic syndrome: thrifty phenotype or thrifty genotype? Diabetes Metab Re Rev, 2000, 16, p. 88–93.

4. SESTI, G. Insulin receptor variant forms and type 2 diabetes mellitus. Pharmacogenomics, 2000, 1, no.1, p. 49–61

5. STERN, MP. Strategies and prospect for finding insulin resistance genes. J Cli Invest, 2000, 3, p. 323–327.

6. PEDERSEN, O. Genetics of insulin resistance. Exp Cli Endocrinol Diabetes, 1999, 107, no. 2, p. 113–118.

7. CARVALHO, E., JANSON, P., AXELSEN, M., et al. Low cellular IRS-1 gene and protein expresion predict insulin resistance and NIDDM. Faseb J, 1999, 13, no. 15, p. 2173–2178.

8. DUCLUZEAU, PH., PERRETTI, N., LAVILLE, M., et al. Regulation by Insulin of Gene Expresion in Human Skeletal Muscle and Adipose Tissue. Diabetes, 2001, 50, p. 1134–1142

9. BARTOŠ, V., PELIKÁNOVÁ, T., et al. Praktická diabetologie. 2. vyd., Praha : Maxdorf, 2000, 473 s.

e-mail: interna@fnmotol.cz

Literatura

Ohodnoťte tento článek!