Glukokortikoidy indikovaná ostoeporóza

Jako každý živý orgán prochází také kost procesem stálé obnovy a zároveň odumírání, přičemž v hrubých rysech je tvorba nové a odumírání staré kostní tkáně v rovnováze. Je-li tato rovnováha porušena, dochází buď k úbytku kosti, nebo naopak ke zvýšení její hustoty…

MUDr. Václav Vyskočil

Univerzita Karlova v Praze, FN Plzeň, II. interní klinika, Osteocentrum

Klíčová slova

glukokortikoidy • primární a sekundární osteoporóza • prevence

Jako každý živý orgán prochází také kost procesem stálé obnovy a zároveň odumírání, přičemž v hrubých rysech je tvorba nové a odumírání staré kostní tkáně v rovnováze. Je-li tato rovnováha porušena, dochází buď k úbytku kosti, nebo naopak ke zvýšení její hustoty. Onemocnění kostí, která jsou tím vyvolána, jsou označována jako metabolické osteopatie. Podle patologicko anatomického substrátu rozlišujeme čtyři základní typy metabolických osteopatií:

osteoporóza – zmenšení kostní hmoty,


osteoskleróza – zvětšení kostní hmoty,


osteomalacie – poruchy v mineralizaci kostní tkáně,


osteofibróza – nahrazení kostní tkáně vazivovou tkání.

Osteoporóza je vždy výsledkem porušené rovnováhy mezi kostní resorpcí a formací.

Rozvoj osteoporózy, která odpovídá této definici, je způsoben tím, že nastane nerovnováha fyziologických dějů, které jsou závislé na stáří – tj. kostní novotvorba a kostní resorpce. Za povšimnutí stojí skutečnost, že tato stará definice nehovoří o kvalitě kosti. Zde vzniká pět možností:

1. zvýšená novotvorba kosti při ještě více zvýšené kostní resorpci,

2. zvýšená kostní resorpce při fyziologické novotvorbě kosti,

3. snížená novotvorba kosti při fyziologické kostní resorpci,

4. snížená novotvorba kosti při současně zvýšené kostní resorpci,

5. silně snížená kostní tvorba při jenom mírně snížené kostní resorpci.

Osteoporóza je onemocnění, které svými důsledky velmi zhoršuje kvalitu života daného jedince.

Podle posledních poznatků a studií má úbytek kostní hmoty přímý vliv na kognitivní funkce a psychiku postižených jedinců. Tyto poruchy doplněné somatickými vlivy vytvářejí z této choroby významný problém (Obr. 1).

Harvey Cushing popsal spojení mezi osteoporózou a nadprodukcí kortizolu nadledvinami již v r. 1932, ale souvislost osteoporózy s léčbou glukokortikoidy byla poznána až mnohem později: v r. 1954 Curtis a spol. referovali o kompresívních frakturách obratlů u čtyř mužů léčených kortizonem. Podobné případy se již předtím vyskytly u žen, ale nebylo možné vyloučit, že fraktury byly důsledkem nízkých hodnot BMD.

Dnes je možné pokládat vliv glukokortikoidů na ztráty kostní hmoty za prokázaný. Chronické užívání glukokortikoidů je nejčastější příčinou léky vyvolané osteoporózy(1). Šíři problému si můžeme ozřejmit skutečností, že osteoporózou trpí v současné době 30 až 50 % pacientů užívajících glukokortikoidy(2) – viz Obr. 2.

V posledních 20 letech došlo ke změně pohledu na osteoporózu, není již definována jako syndrom, ale onemocnění, a při terapii nejde o zvýšení hustoty kosti, ale snížení rizika zlomenin a zvýšení kvality života.

Osteoporózu definujeme jako nadměrné (patologické) prořídnutí kostí s poruchou její struktury a funkce a sklonem ke zlomeninám. Pojmem „nadměrné“ rozumíme více než 25% úbytek kostní hmoty vzhledem k hmotě u téhož jedince v období, kdy dosáhne maxima své kostní hmoty (peak bone mass – PBM). Stav, při němž činí ztráta 10 až 25 %, označujeme jako osteopenii. Typickými osteoporotickými zlomeninami jsou zlomeniny (deformity) obratlů, distálního konce předloktí (Collesova fraktura) a nejzávažnější zlomenina krčku stehenní kosti.

Rozeznáváme dvě formy osteoporózy – primární a sekundární. Primární osteoporóza nemá jednoznačně definovanou konkrétní příčinu. Patří sem osteoporóza spojená se stářím, kde se jedná o přirozený úbytek kostní hmoty v pokročilém věku, tzv. ageing, ale také postmenopauzální osteoporóza, která se vyvine asi u třetiny žen po menopauze.

Sekundární osteoporóza je způsobena zvýšeným vyplavováním vápníku z kostí, které je podmíněné konkrétní příčinou, např. určitým onemocněním, některými léky nebo špatnými nutričními návyky.

Na vzniku osteoporózy se tedy podílejí různé faktory; některé z nich neznáme nebo je přímo nemůžeme ovlivnit. Mezi ty, které ovlivnit můžeme a které nazýváme vnější, patří především správná výživa a pohyb.

Mezi lékařem ovlivnitelné patří normální hormonální stav. Rozumí se jím korekce stavů spojených v dospívání s poruchou produkce hormonů, které by mohly být příčinou dosažení nižší kostní hmoty, než je geneticky předurčeno. Tím se dostáváme k vnitřním faktorům, které jsou genetické. Mezí ně řadíme nejen geneticky zakódovanou PBM, ale např. i počet receptorů pro vitamín D a geneticky předurčenou syntézu kolagenu.

Maxima mineralizace se dosáhne asi ve 22 letech věku. Potom nastává stacionární období, trvající asi do 30 let, během kterého se množství vápníku v kostech již nezvětšuje, ale také nezmenšuje. Poté se již množství vápníku v kostech zcela zákonitě snižuje. Jde jen o to, zda tento pokles odpovídá průměru zdravých jedinců, nebo je výraznější. V druhém případě hrozí riziko zvýšené křehkosti kostí, a tím i nebezpečí zlomenin – projevují se důsledky osteoporózy jako choroby.

Z uvedeného vyplývá, že riziko osteoporózy lze nejvíce ovlivnit prevencí v mládí. Proto bychom měli věnovat velkou péči stravě dětí. Z hlediska optimálního vytvoření „kostního základu“ by měla strava dětí a adolescentů obsahovat dostatek vhodných zdrojů vápníku a dalších látek, které jsou důležité pro ukládání vápníku do kostní hmoty. Děti by měly mít také dostatek rozmanitého pohybu na čerstvém vzduchu, který by přiměřeně zatěžoval pohybový aparát a také zvýšil zásobení jejich organismu vitamínem D.

Glukokortikoidy indukovaná osteoporóza je nejčastější příčinou sekundární osteoporózy.

Glukokortikoidy jsou široce užívanými léky u pacientů se zánětlivými a autoimunitními chorobami.

Riziko vzniku osteoporózy vzniká tehdy, je-li léčba delší než 3 měsíce, a současně, je-li dávka steroidů vyšší než 7,5 mg prednizonu na den nebo 35 mg hydrokortizonu na kg hmotnosti a den.

Glukokortikoidy přímo inhibují novotvorbu kosti, dále inhibují vstřebávání vápníku ve střevní stěně, nezávisle na hladině vitamínu D, a zvyšují jeho vylučování ledvinami. Tyto změny vedou k sekundárnímu hyperparatyreoidismu. Současně mají negativní vliv na svaly způsobující myopatii. Snižují také přirozenou stimulační aktivitu svalů při pohybu na novotvorbu kosti. Potlačením sekrece kortikotropinu a gonadotropinu je snížena produkce androgenů v nadledvinách a tvorba estrogenu a testosteronu gonádami. Přehled účinků ukazuje Obr. 3.

Kromě toho mají glukokortikoidy efekt i na růstové faktory, především na IGF I a II, TGF b 1, 2 a 3, FGF 1 a 2, PDGF 1 A a B, BMPs a řadu dalších cytokinů.

IGF zvyšuje počet preosteoklastů a „matrix aposition rates“ a syntézu kolagenu; současně snižuje jeho degradaci prostřednictvím metaloproteinázy.

Glukokortikoidy působí především na trabekulární kost, kde je efekt 3–4krát výraznější. První změny jsou zachytitelné v páteři a na předloktí. Vzhledem k rozdílnému zastoupení kortikální a trabekulární kosti v kyčelní oblasti je celkem logické zvýšení rizika zlomenin obratlů a pertrochanterických zlomenin. Na druhé straně riziko zlomenin krčku a distálního předloktí při krátkodobé léčbě je výrazně nižší.

Během prvních 6 měsíců léčby se ztráta kosti pohybuje kolem 6–10 %, později se snižuje na 1–2 % ročně. Současné metody měření denzity metodou DXA umožňují tuto časnou ztrátu monitorovat za předpokladu, že je měření provedeno na počátku léčby, nebo v relativně krátkém časovém intervalu. Pozdější měření vzhledem k citlivosti přístrojů 0,9–1,3 % a neznalosti výchozí PBM má malou výpovědní hodnotu. Naopak při vyšším PBM, event. falešně vyšší denzitě způsobené degenerativními změnami, může vyšetřující lékař dojít k mylnému názoru ohledně působení glukokortikoidů na kost, protože i při mnohaletém užívání může najít „normální” hodnotu BMD. Způsoby registrace negativního vlivu glukokortikoidů na kost viz Obr. 4.

Dalším mýtem je absolutní bezpečnost inhalačních glukokortikoidů. Je třeba si uvědomit že téměř 50 % dávky je spolknuto, a má tudíž celkový účinek (Obr. 5).

Lze ovšem také říci, že pacientům s jinými rizikovými faktory kromě užívání steroidů, např. se současně přítomnou postmenopauzou či revmatoidní artritidou, stačí i dávka steroidů nižší než 5 mg prednizonu denně(3).

Skutečností zůstává, že přes svoji vysokou citlivost nedokáže DXA odlišit kortikální a trabekulární kost na rozdíl od QCT. QCT má však nevýhodu vysoké radiace a ceny vyšetření a možnosti měření páteře či předloktí. DXA tak zůstává tzv. zlatým standardem.

Svou prediktivní hodnotu má i ultrazvukové vyšetření, které lze vy užít k predikci zlomenin. Výhodou je aplikovatelnost na různá místa skeletu. Je třeba si uvědomit, že ultrasonografie patní kosti může predikovat zlomeniny páteře či předloktí, nikoliv však kyčle. Nejlepší predikci pro danou oblast má QUS vyšetření příslušného místa, nelze je aplikovat na jiná místa skeletu. Z hlediska posouzení denzity kyčelního kloubu je nejlepší vyšetření příslušné lokalizace. Vy užití markerů kostní formace a resorpce stejně jako denzitometrické vyšetření má smysl tehdy, když zvládneme vyšetření před nasazením léčby. Pozdější pokles osteokalcinu, kostního izoenzymu ALP, a naopak vzestup pyridolinu a deoxypyridinolinu lze jen těžko zachytit a tak predikovat na jejich podkladě ztrátu kostní hmoty.

Dávka glukokortikoidů by měla být co nejnižší, tak aby ještě snižovala zánětlivou aktivitu procesu a minimalizovala negativní vliv na kost, což lze dobře monitorovat sledováním hladiny prokolagenu P1CP.

Podobně jako pouze u 1/3 postmenopauzálních žen dojde k rozvoji osteoporózy, pak také pouze u 40 % pacientů léčených glukokortikoidy se rozvine glukokortikoidy indukovaná osteoporóza (GIOP).

Důležitý je efekt na trámce, kde dochází k jejich ztenčení při zachování počtu i struktury, na rozdíl od postmenopauzální osteoporózy, při které dochází k jejich perforaci. Tento fakt je důležitý pro reverzibilitu změn při léčbě – zatím totiž neexistuje preparát, který by dokázal již přerušené trámce spojit. Mylná je představa zvýšené resorpce, jde naopak o efekt glukokortikoidů na formaci, a tím narušení již výše zmíněné rovnováhy. Tím lze vysvětlit vyšší efekt preparátů zvyšujících formaci oproti antiresorpční léčbě.

Glukokortikoidy inhibují:

proliferaci osteoblastů,


syntézu proteinů kostní matrix,


cyklin dependentní kinázu,


produkci GH, IGF I, IGFBP-5, TGF b receptory, Cbfa1.

Glukokortikoidy stimulují:

apoptózu osteoblastů.

Těmito mechanismy snižují kostní formaci.

Rizikové pacienty je třeba identifikovat předem, přehled rizikových faktorů uvádí Tab. 1, nutná vyšetření Tab. 2.

Přesné zhodnocení samotného vlivu glukokortikoidů na skelet je mnohdy obtížné, protože u mnoha chorob, u kterých je steroidní léčba užívána, má vlastní onemocnění vliv na odvápnění skeletu (u astmatu např. nižší pohybová aktivita, u chronických plicních onemocnění hyperkapnie). U revmatoidní artritidy je snížená BMD ovlivněna vlastním onemocněním lokálně i systémově a současnou terapií základní léčbou včetně nesteroidních antirevmatik. Stejně tak omezená fyzická aktivita a současná terapie např. antikonvulzívy může indukovat syntézu mikrosomálních enzymů zvyšujících katabolismus kosti (Obr. 8).

Je prokázáno, že glukokortikoidy přímo redukují kostní formaci inhibicí proliferace osteoblastů a inhibicí syntézy prokola genu I a nekolagenních proteinů(4). Tuto skutečnost je třeba vzít v úvahu při volbě medikamentózní terapie.

Stejně tak současná warfarinizace, která inhibuje kokarboxylaci osteokalcinu, může zvýšit riziko těchto pacientů. Negativní vliv má i chemoterapie užívaná u autoimunitních onemocnění.

Incidence glukokortikoidy indukované osteoporózy je téměř u 50 %.

Manifestace závisí na:

typu steroidu,


doprovodných onemocněních,


věku,


pohlaví,


hormonálních hladinách,


délce trvání léčby,


geneticky podmíněné „vnímavosti“.

Prevence a léčba

Základem každé prevence i léčby stejně jako u pacientek s postmenopauzální osteoporózou je kalcium a vitamín D v kombinaci s dalším preparátem. Pokud bychom chtěli použít tuto dvojkombinaci samotnou, je nutné užít mnohem vyšší dávku, nebo lépe aktivní metabolit vitaminu D (Obr. 10).

Z hlediska prevence a léčby prokázala MacDonaldova studie o vlivu HRT pouze 0,94% nárůst kostní denzity v bederní páteři, která nebyla signifikantní ve vztahu k placebu. Naproti tomu se neprokázal žádný vliv na BMD předloktí a kyčle ve srovnání s placebem. Při hodnocení prospěchu a rizik HRT se zdá být tato léčba prospěšná pouze tam, kde dominuje klimakterický syndrom(5).

Je ale řada studií, které prokazují vyšší nárůst BMD (viz Obr. 10), ale nebyl prokázán vliv na riziko zlomenin.

Testosteron oproti estrogenům vykazuje vyšší nárůst BMD, resp. změnu v BMD, což zřejmě souvisí se stimulací kostní formace, ale i věkovou strukturou léčených pacientů (Obr. 11).

Kalcitonin dokáže zastavit úbytek kostní hmoty vyvolaný glukokortikoidy, ale nedokáže upravit již vzniklý deficit, takže jeho role je spíše v prevenci než v léčbě (Obr. 12).

Nejrozšířenější v prevenci i léčbě jsou bisfosfonáty (Obr. 13, 14, 15, 16), všechny typy bisfosfonátů prokazatelně dokáží zvýšit kostní denzitu, ale pouze alendronát a risedronát mají studie odpovídající evidence based medicine (EBM) ohledně statisticky významného poklesu rizika zlomenin.

Doporučení prevence GIOP

Použít nejmenší možnou dávku glukokortikoidů s nejkratším biologickým poločasem.


Podporovat cvičení zatěžující axiální skelet včetně izometrických cvičení.


Podporovat dobrý nutriční stav.


Redukovat riziko pádů.


Užití alternativních cest, např. inhalační glukokortikoidy u plicních chorob.


Podpořit prevenci sekundárního hyperparatyreoidismu.


Restrikce příjmu sodíku na 3 mg denně ke snížení hyperkalciurie a usnadnění absorpce vápníku.


Přidat thiazidy, event. kalium šetřící diuretika, pokud je to nutné ke snížení kalciurie.


Udržovat příjem vápníku na 1500 mg denně.


Udržet hladiny sérového 25(OH)D na horní hranici normálu.

Guidelines Americké revmatologické

společnosti pro rok 2001


U pacientů užívajících dávku glukokortikoidů vyšší než 5 mg prednizonu na den s výhledem trvání terapie déle než 3 měsíce se doporučuje:


Změnit životní styl a rizikové faktory.


Doplnit vápník a vitamín D – normální nebo lépe aktivní metabolit.


Substituce hormonů pouze při jejich deficitu, nebo je-li klinická indikace.


Bisfosfonáty – opatrnost u premenopauzálních žen.


Měření BMD v LS páteři, kyčli; pokud je BMD normální, pak jen sledovat pokud je T skóre pod –1, pak nasadit léčbu bisfosfonáty.


Kalcitonin je lékem druhé volby, pokud nelze užít bisfosfonáty.


Pokud je BMD normální, pak opakování denzitometrie 1–2krát ročně (na počátku léčby je vhodný interval 6 měsíců, pak po stanovení BRL, tj. procentuální ztráty, je možné prodloužit kontrolu v průměru 1krát za rok).

Literatura

1. American College of Rheumatology Task Force on Osteoporosis Guidelines.

Recommendations for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced

osteoporosis. Arthritis Rheum, 1996, 39, p. 1791–1801.

2. LUKERT, BP., RAISZ, LG. Glucocorticoid-induced osteoporosis: pathogenesis and management. Ann Intern Med, 1990,112, p. 352–364.

3. BUCKLEY, LM., LEIB, ES., CARTULARO, KS., et al. Effects of low dose

corticosteroids on the bone mineral density of patients with rheumatoid

arthritis. J Rheumatol, 1995, 22, p. 1055–1059.

4. CANALIS, E. Mechanisms of glucocorticoid action in bone: implications to

glucocorticoid-induced osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:3441–7.

5. ADACHI, JD., BENSEN, WG., BROWN, J., et al. Intermittent etidronate therapy to prevent corticosteroid-induced osteoporosis. N Engl J Med, 1997, 337, p. 382–387.

6. American College of Rheumatology ad hoc committe on glucocorticoid-induced osteoporosis. Arthritis a Rheum, 2001, 44, no. 7, p. 1496–1503.

e-mail: VYSKOCIL@fnplzen.cz

Obr. 1 – Normální a osteoporotická kost

Před léčbou

1 rok po léčbě

Obr. 2 – 70letá žena s diagnostikovanou temporální arteriitidou. Snímek ukazuje stav hrudní páteře před podáním perorálních kortikoidů a stav s kompresívními zlomeninami obratlů při kontrolním vyšetření.

Ohodnoťte tento článek!