Glukokortikoidy indukovaná osteoporóza

Epidemiologická data svědčí pro zdvojnásobení rizika nízkotraumatické zlomeniny (zejména v oblasti obratlů, kyčle, žeber, distálního předloktí a paže) u pacientů užívajících glukokortikoidy v porovnání se zdravými muži nebo ženami. Hlavním mechanismem osteoporózy indukované glukokortikoidy je útlum kostní novotvorby. Při rozhodování o léčbě je vhodné zvažovat ověřené klinické faktory rizika zlomenin podle stávajícího doporučení WHO. Kauzální léčbou osteoporózy indukované glukokortikoidy je osteoanabolická terapie, ale vzhledem k dlouhodobému průběhu onemocnění je vhodná sekvenční osteoanabolická a antiresorpční terapie.

Summary

Štěpán, J. Glucocorticoid induced osteoporosis

The epidemiology indicates doubling of low-impact fractures (vertebral, hip, rib, distal forearm, shoulder) in patients treated with glucocorticoids as compared with healthy men and women. The main mechanism of glucocorticoid induced osteoporosis is due to suppression of new bone formation. Treatment decisions should include main clinical risk factors according to the WHO recommendations. Although the bone anabolic therapy is a causal one, a sequential use of bone anabolic and antiresorptive therapies is required for long term treatment of glucocorticoid induced osteoporosis.

Glukokortikoidy (GC) jsou nezbytné pro normální vývoj a stav skeletu. Nadbytek GC v organismu, ať už endogenní nebo exogenní, však může zhoršovat množství a kvalitu kostní tkáně. Zvyšuje se tím riziko nízkotraumatických zlomenin. Protože GC ovlivňují všechny orgány, mohou se nežádoucí důsledky nadbytku GC na skelet uplatňovat nejenom přímým účinkem GC na kostní metabolismus, ale také nepřímo účinkem GC na jiné tkáně.

Etiopatogeneze glukokortikoidy indukované osteoporózy

Přímé účinky GC na kostní buňky mají specifické patofyziologické charakteristiky: prodloužení životnosti osteoklastů, útlum osteoblastické novotvorby organické kostní matrix a zrychlení apoptózy osteoblastů a osteocytů. Těmito charakteristikami se glukokortikoidy indukovaná osteoporóza (GIO) odlišuje od postmenopauzální osteoporózy, při které zejména v prvních 10 letech po menopauze nestačí ani zvýšená činnost osteoblastů kompenzovat důsledky nadměrně vystupňované osteoresorpce a zastavit zhoršování mikroarchitektury trámčité kosti. Vazbou GC na specifický receptor na osteoklastech je zpomalena apoptóza osteoklastů.(1) I když v osteoblastech stoupá produkce RANKL (ligand pro receptor aktivující jaderný faktor kappa B, NFkB) a klesá produkce osteoprotegerinu,(2) při zvýšené koncentraci GC vázne iniciace prekurzorů osteoklastů makrofágovým faktorem stimulujícím tvorbu kolonií. Tím je zpomalena diferenciace osteoklastů a jejich schopnost vytvořit funkční zřasenou membránu a resorbovat kost. Tomu nezabrání ani aminobisfosfonáty.(3) S trváním GC léčby pak ubývá osteoblastů, tedy buněk schopných exprese RANKL. Klesá tak stimulace pro diferenciaci nových osteoklastů.

Glukokortikoidy přímo inhibují proliferaci a diferenciaci buněk osteoblastické linie, tlumí aktivitu osteoblastů a zrychlují apoptózu osteoblastů a osteocytů.(4) Klíčovým místem pro vytvoření poolu funkčních osteoblastů a pro regulaci jejich přežívání jsou signální cesty Wnt. V kanonické Wnt signální cestě se secernované modifikované glykoproteiny Wnt vážou na svůj transmembránový receptor (označovaný jako Frizzled, FRP), ale jen pokud to dovolí extracelulární a membránové inhibitory a pokud je současně přítomen potřebný koreceptor, lipoprotein-receptor related protein LRP 5 nebo 6. Vytvořeným komplexem Wnt-Frizzled-LRP5 je inhibována aktivita intracelulárního enzymu glykogen syntáza-kinázy 3ß (GSK-3ß). GSK-3ß pak nemůže fosforylovat ß-katenin. Nefosforylovaný ß-katenin není proteosomálně degradován, akumuluje se v cytoplazmě a přestupuje z cytoplazmy do buněčného jádra. V jádře se interakcí mezi ß-kateninem a transkripčními faktory aktivuje transkripce a exprese cílových genů. K inhibitorům patří zejména proteiny sklerostin, solubilní Frizzled a Dickkopf 1 (Dkk-1).

Glukokortikoidy snižují expresi Wnt, ale také podporují expresi Dkk-1 a brání inaktivaci GSK-3ß.(5) Důsledkem je nedostatečná tvorba proteinů organické kostní matrix (osteokalcinu, prokolagenu typu I, morfogenních kostních proteinů, IGF I a IGF II) a řady cytokinů (např. osteoprotegerinu a RANKL).(6, 7) Při nadbytku GC je také utlumena nekanonická Wnt signální dráha, která zajišťuje tvorbu transkripčních faktorů RUNX2 (runt-related transcription factor) a Osterix, a současně represi PPAR-gama (peroxisome proliferator activated receptor ?) a diferenciaci mezenchymální kmenové buňky do linie osteoblastů.(8) Převažuje pak diferenciace kmenové mezenchymální buňky do adipocytární linie. Glukokortikoidy navozují apoptózu osteocytů a zvyšují autofagii osteocytů.(9) Glukokortikoidy tak způsobují poruchu mechanosenzorické funkce osteocytů a poruchu remodelace kosti a oslabují pevnost kosti nezávisle na poklesu objemu kostní hmoty.(10) V osteocytech GC stimulují produkci fibroblastového růstového faktoru 23 (FGF23), který působí fosfaturicky, inhibuje renální produkci kalcitriolu, tlumí diferenciaci osteoblastů, tlumí mineralizaci kostní matrix a může zhoršovat hojení zlomenin.(11) Konečným důsledkem novotvorby kostní hmoty je ztenčení kostních trámců a jejich snížená mechanická odolnost.(12, 13) Kortikální kost pacientů léčených GC je více porotická a obsahuje více Haversových kanálků než kost zdravých osob.(14)

Nepřímé účinky glukokortikoidů na kost ovlivněním metabolismu jiných tkání

Významná je atrofie svalových vláken typu 2, na které se podílí zvýšená proteolýza a produkce myostatinu a útlum tvorby IGF-I.(15) Inhibicí sekrece gonadotropinu v hypofýze GC tlumí u žen i u mužů sekreci LH a FSH a snižují gonadální produkci sexagenů. Klesá pak tvorba androgenů v nadledvinách a v gonádách klesá exprese genů významných pro tvorbu sexagenů.(16) Při léčbě GC může být další příčinou útlumu produkce testosteronu u mužů pokles osteoblastické syntézy osteokalcinu, který má receptor v Leydigových buňkách a slouží zde jako transkripční faktor pro enzymy nezbytné pro syntézu testosteronu.(17) Glukokortikoidy také tlumí aktivní střevní transport vápníku a navozují kalciurii.(18) Možný podíl sekundární hyperparatyreózy na GIO je důvodem pro suplementaci vitamínem D a vápníkem u pacientů léčených GC.

Klinické kostní projevy hyperkortizolismu

Typickým příkladem nežádoucích účinků endogenního hyperkortizolismu na skelet je zhoršená kvalita kosti u pacientů s nádory nadledvin produkujícími kortizol, při Cushingově syndromu navozeném ektopickou tvorbou ACTH a při Cushingově chorobě u pacientů s adenomem hypofýzy produkujícím ACTH.(19) Osteoporóza a zlomeniny mohou být vedoucím příznakem Cushingova syndromu.
Endogenní GC se uplatňují také při involuční osteoporóze.(20) Prokázaly to dynamické a supresní testy osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny, při nichž byla opakovaně měřena BMD (bone mineral density). V těchto studiích byla zjištěna asociace mezi zvýšením koncentrace kortizolu v krvi po stimulaci ACTH a rychlostí poklesu BMD v bederní páteři u mužů a v krčku femuru u žen (Obr. 1).(21) Snížení novotvorby a zhoršování kvality kostní hmoty, které je jinak fyziologickým projevem stárnutí,(22) tedy může být individuálně vystupňováno endogenním subklinickým hyperkortizolismem.

Obr. 1 Změny BMD v bederní páteři a v proximálním femuru po 4 letech u 151 mužů a 96 žen ve věku 61–73 let, v závislosti na endogenní produkci kortizolu po podání 1 μg ACTH1-24. * p < 0,05 po adjustaci na sérové koncentrace testosteronu, estradiolu, 25hydroxyvitamínu D, parathormonu, věk, fyzickou aktivitu, kouření a konzumaci alkoholu a kloubní onemocnění.(21)

Stupeň citlivosti skeletu vůči účinkům GC závisí na lokální aktivitě prereceptorové 11-beta hydroxysteroid dehydrogenázy I (11ß-HSDI) v osteoblastech, tedy na množství aktivního GC (kortizol, prednizolon), vytvořeného z neaktivního kortizonu nebo prednizonu hydroxylací v poloze C-11. Aktivita enzymu 11ß-HSDI v osteoblastech se zvyšuje s věkem a při léčbě GC.(23) Aktivitu enzymu také zvyšují prozánětlivé cytokiny TNF? (tumor nekrotizující faktor ?) a IL-1 ß (interleukin 1ß). Naopak zvýšená exprese 11-beta hydroxysteroid dehydrogenázyII (11ß-HSD2) v diferencovaných osteoblastech, a tím zvýšená konverze biologicky aktivních GC na neaktivní 11-ketometabolity zachovává mechanosenzorickou funkci osteocytů a stimulovatelnost osteoblastů a nedochází k tak výraznému poklesu mechanické odolnosti kostní hmoty.

Experimentálně navozeným zvýšením exprese 11ß-HSD2 pouze v osteoklastech lze snížit citlivost osteoklastů vůči prednizolonu; počet osteoklastů pak klesá a nesnižuje se BMD. Pokud jsou takto chráněny jen osteoklasty, pokračuje apoptóza osteoblastů a osteocytů a zhoršuje se novotvorba kosti.(1) Individuální rozdíly v odpovědi na nadbytek GC závisejí také na počtu a afinitě receptorů pro glukokortikoidy (u lidí GR?) nebo jaderných faktorů (Obr. 2).(24) Vzácné inaktivující mutace GR navozující generalizovanou rezistenci na GC jsou spojeny se zvýšením kostní hmoty. Se změnami citlivosti vůči GC jsou spojovány také různé funkční polymorfismy GR. Větší citlivost vůči GC u osob s polymorfismem N363S je spojena s nižší hodnotou BMD. Protože sekrece GC je řízena osou hypotalamushypofýza-nadledvinky (HPA), uplatňují se vlastnosti receptorů pro glukokortikoidy také v hypofýze a již na této úrovni zasahují účinky oxidativního stresu.

Obr. 2 Závislost BMD proximálního femuru a markeru osteoresorpce na genotypu receptoru pro GC (BclI) při endogenním hyperkortizolismu a u zdravých osob(24)

Výše uvedené individuální rozdíly v odpovědi na GC se uplatňují také při exogenně navozeném hyperkortizolismu, který je klinicky velmi významnou příčinou zhoršení kvality kostní hmoty a zlomenin. Glukokortikoidy jsou pro své protizánětlivé a imunosupresivní účinky užívány zejména při respiračních onemocněních (asthma bronchiale, chronická obstrukční plicní nemoc) a k léčbě neinfekčních zánětlivých onemocnění (zejména střev, revmatoidní artritidy a systémového lupus erythematodes).(25) I když se uvádí, že GIO nejčastěji postihuje děti, mladší muže, ženy po menopauze a dlouhodobě imobilizované pacienty, nepřítomnost závažného onemocnění ani určitý věk nechrání před nežádoucími účinky GC na skelet. Naopak, u zhruba poloviny pacientů se účinky GC na skelet klinicky neprokazují. I když riziko GIO závisí na dávce glukokortikoidu a trvání glukokortikoidní léčby a i když se za rizikovou dávku GC považuje až kumulativní dávka 30 g prednizolonu/rok, resp. 5 mg a více prednizolonu/den, zlomeniny vznikají i při denní dávce prednizolonu 2,5 mg a osteoporózou a nízkotraumatickými zlomeninami jsou ohroženi mladší i starší pacienti užívající i topicky nebo nazálně aplikované GC.(26–29) Před nežádoucími účinky GC na skelet nechrání ani jejich intermitentní podávání.(30)

Klinický význam GIO

Perorální glukokortikoidy (GC) užívá v České republice 0,9 % celé populace. Ve věku nad 70 let je takto léčeno 2,5–5,2 % žen a mužů.(28, 31) Přestože jsou nežádoucí účinky GC na skelet dobře známy, preventivní medikamentózní opatření, která účinně snižují riziko zlomenin při užívání GC, dostává jen 34–61 % nemocných.(32) Nízkotraumatické a často klinicky asymptomatické zlomeniny(33) se zjišťují u třetiny až poloviny nemocných léčených GC.(28, 34) Epidemiologická data uvádějí při dlouhodobé léčbě GC některou z osteoporotických zlomenin až u poloviny pacientů s revmatoidní artritidou; v klinických studiích u těchto pacientů byla zjišťována 30% prevalence nízkotraumatických zlomenin obratlů.(35, 36) Je však třeba uvést, že stav skeletu u pacientů léčených GC zhoršují také imobilizace, nedostatek estrogenů u žen po menopauze, malabsorpce, vedlejší účinky na kost dalších léků a řada jiných příčin sekundární osteoporózy (u žen nadměrná funkce štítné žlázy a léčba antikonvulzívy, u mužů alkoholismus a hypogonadismus).

Riziko zlomenin a klinická diagnostika

Klinický význam osteoporózy není určen hodnotou BMD, ale nízkotraumatickými zlomeninami, jejichž příčinou je zhoršená kvalita kostní hmoty. Zejména při léčbě GC hrozí pacientům zlomeniny, ať u nich byla nebo nebyla denzitometricky diagnostikována osteoporóza.(37) Ačkoli se v dřívějších doporučených postupech pro léčbu GIO uvádějí jako práh pro terapeutickou intervenci různé hodnoty BMD (? -2,5 SD, ? -2,0 SD nebo ? -1,5 SD), podle nového doporučení WHO nemá být dostupnost léčby osteoporózy limitována hodnotou BMD v bederní páteři nebo v proximálním femuru, zjištěnou dvouenergiovou rentgenovou absorpciometrií (DXA). Rozhodování o terapii se má odvíjet od individuálního absolutního rizika pacienta, že v dalších 10 letech pacient prodělá nízkotraumatickou zlomeninu obratle, předloktí, paže nebo proximálního femuru, případně zlomeninu kyčle.(38) Vyhledáni a včas léčeni mají být nemocní s významným absolutním rizikem nízkotraumatické zlomeniny.

V algoritmu odhadu tohoto rizika jsou nejvýznamnějšími ověřenými faktory rizika zlomenin věk, prodělaná zlomenina, genetická dispozice (zlomenina v oblasti kyčle u rodičů), užívání GC, další příčiny sekundární osteoporózy, kouření a abúzus alkoholu a případně také hodnota BMD v proximálním femuru. Užívání GC patří k faktorům s nejvyšší vahou, protože riziko zlomenin je ve srovnání s rizikem u osob neléčených GC dvojnásobné, a to nezávisle na BMD (Obr. 3). Pro odhad tohoto rizika byly směrodatné velké epidemiologické studie a metaanalýzy souboru studií, které prokázaly, že současné nebo dřívější užívání GC je spojeno se signifikantně vyšším rizikem nízkotraumatické fraktury, včetně zlomeniny v oblasti kyčle.(28, 39, 40) Algoritmus FRAX umožňuje zvažovat současně nejenom riziko zlomenin navozené GC, ale také zvyšování tohoto rizika v závislosti na přítomnosti dalších významných klinických rizikových faktorů. Algoritmus FRAX však byl ověřen jen pro osoby starší 40 let. U mladších pacientů, kteří užívají GC, nelze absolutní riziko zlomeniny pomocí tohoto nástroje důvěryhodně kalkulovat.

Obr. 3 Změny absolutního rizika osteoporotické zlomeniny obratle, paže, distálního předloktí nebo prox. femuru u žen (trojúhelníky) a mužů (kroužky) ve věku 40 let v závislosti na BMD v krčku femuru (výpočet rizika s použitím nástroje FRAX). Čárkovaná čára: zdraví; plná čára: léčba glukokortikoidy; tečkovaná čára: léčba glukokortikoidy, při které došlo k nové zlomenině.

Algoritmus FRAX také neuvažuje klinicky ověřenou závislost rizika nízkotraumatické zlomeniny na trvání GC terapie. Otázka závislosti rizika nízkotraumatické zlomeniny na užívané dávce léku je ve FRAX řešena doporučením úpravy vypočteného rizika koeficientem.(41) V České republice zatím nebyly dostatečně posouzeny farmakoekonomické aspekty, nezbytné pro stanovení stupně absolutního rizika zlomeniny jako intervenčního prahu při různých způsobech léčby GIO. Výpověď měření denzity kostního minerálu (BMD) u pacientů léčených GC je velmi omezená. I u pacientek, které mají při léčbě GC zlomeninu, bývá hodnota BMD vyšší než u žen se zlomeninami při postmenopauzální osteoporóze.(37) Jak už bylo uvedeno v odstavci o individuálně rozdílné odpovědi skeletu na GC, nemusejí mít pacienti ještě řadu let po zahájení léčby GC hodnotu BMD nižší než -2,5 SD (osteoporózu podle dřívějších kritérií WHO). Jindy naopak průkazný úbytek BMD v bederní páteři může již během prvních 6 měsíců užívání GC identifikovat zvlášť ohrožené pacienty.(37, 42, 43)

Protože příčinou zlomenin při GIO je zhoršení kvality kostní hmoty, které se měřením BMD neprokazuje, není osteodenzitometrie vhodná ani pro stanovení prahu pro zahájení farmakologické terapie, ani pro monitorování účinnosti léčby. Nicméně během 5 let vysazení kortikoidů nebo po úspěšné chirurgické léčbě Cushingovy nemoci lze podle zvyšování BMD ověřit reverzibilitu kostního poškození.(43, 44) O stupni útlumu novotvorby kostní hmoty, které je tak příznačným projevem účinků GC na skelet, vypovídá snížení koncentrací biochemických markerů funkce osteoblastů (N-terminálního propeptidu prokolagenu I nebo osteokalcinu) k dolní hranici jejich referenčních hodnot nebo pod tuto mez. Již v prvních dnech užívání GC se sérová koncentrace PINP (markeru syntézy kolagenu typu I) nebo osteokalcinu (markeru mineralizace kostní matrix) snižuje o více než 50 %.(6) Zatím však chybějí prospektivní studie o významu stupně snížení těchto markerů pro prognózu GIO. U pacientů s Cushingovou chorobou je průměrná koncentrace osteokalcinu v séru hluboce pod dolní hranicí referenčního rozmezí (Obr. 4 ).(45)

Obr. 4 Závislost sérových koncentrací biochemických markerů syntézy a degradace organické kostní matrix v závislosti na sérových koncentracích kortizolu u pacientů s endogenním hyperkortizolismem. Šedá zóna: referenční rozmezí markerů, sloupce vpravo: průměr a SD u nemocných.(45)

Zvýšení biochemických markerů osteoresorpce je zpravidla jen časným důsledkem užívání GC. Důležité je stanovení hodnot markerů kostní remodelace ještě před podáním GC, protože vyšší osteoresorpci navozují také nedostatek estrogenů nebo různé příčiny sekundární osteoporózy. Vždy je vhodné určit, zda jsou naměřené sérové koncentrace markeru osteoresorpce (např. S-CTX) a novotvorby (např. S-PINP) u pacienta léčeného GC v referenčních mezích anebo zda jsou vzhledem k referenčnímu rozmezí významně změněny. Měření sérových koncentrací CTX, PINP nebo osteokalcinu jsou vhodným nástrojem pro monitorování účinnosti léčby.(46) Prevence GIO má být zajištěna u všech pacientů, kteří začínají brát GC v dávce ? 2,5 mg, pokud se předpokládá jejich užívání po dobu delší než 3 měsíce. Podle retrospektivní analýzy dat z britské General Practice Research Database u 244 235 nemocných (průměrný věk 57,1 roku) a 244 235 kontrol (průměrný věk 56,9 roku) bylo riziko klinických zlomenin obratlů při užívání 2,5–7,5 mg prednizolonu v průměru zvýšeno 2,6krát.(39) Pro prevenci GIO je zdůrazňována nutnost užívání co nejnižší denní dávky GC. Doporučuje se co nejkratší doba léčby, protože pravděpodobnost zlomeniny stoupá s trváním léčby GC. Částečná reverzibilita kostních změn po vysazení GC byla opakovaně potvrzena.(43) Ve velkém souboru úspěšně chirurgicky léčených pacientů s Cushingovým syndromem se BMD bederní páteře zcela upravila během 3 let a denzita krčku femuru během 5 let.(44, 45) Pro prevenci GIO je také doporučována úprava životního stylu (kouření, alkohol, fyzická aktivita).

Pokud má léčba trvat déle než 3 měsíce, je v doporučených postupech uváděna suplementace vápníkem a vitamínem D.(47) Toto opatření je nezbytné zajistit ještě před zahájením jiné antiosteoporotické terapie, pokud je sérová koncentrace 25hydroxyvitamínu D nižší než 75 nmol/l nebo pokud je denní příjem vápníku potravou nižší než 1 g. Při koncentracích 25hydroxyvitamínu D pod 75 nmol/l je zvýšená pravděpodobnost zhoršené mineralizace kosti.(48) Samotná suplementace vápníkem k prevenci GIO nepostačuje a k významnému zvýšení BMD vede jen současné podávání vitamínu D. Ačkoliv podle některých studií mají aktivní metabolity vitamínu D účinek opačný než GC, jejich účinnost na snížení rizika zlomenin při GIO nebyla metaanalýzou klinických studií prokázána a v prevenci GIO by měly být zvažovány až u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin.(49, 50) Situace, kdy pacienti mají BMD lepší než -1,5 SD, ale po zahájení léčby GC rychle ztrácejí kostní hmotu, zatím není v doporučených postupech řešena. Identifikaci těchto pacientů umožňuje porovnání výsledků osteodenzitometrického vyšetření před zahájením léčby GC a pak po 6 měsících, nebo průkazný vzestup sérové koncentrace markeru osteoresorpce (S-CTX) po 3 měsících.

Za preventivní opatření lze v této situaci zatím považovat pouze hormonální substituční léčbu, která je doporučována při užívání GC nejenom u premenopauzálních žen s nedostatečnou produkcí estrogenů, u žen po předčasné menopauze a u žen v prvních letech po fyziologické menopauze,(51) ale také u mužů mladších 50 let s prokázaným deficitem biologicky účinného testosteronu.(52) Osteoresorpci u pacientů léčených GC tlumí také selektivní modulátory estrogenních receptorů, které podobně jako estrogeny zvyšují produkci osteoprotegerinu a tlumí tvorbu RANKL v osteoblastech. Ve dvojitě zaslepené roční studii u průměrně 62letých žen s GIO raloxifen statisticky významně zvyšoval BMD bederní páteře i proximálního femuru. Markery kostní remodelace se přitom upravily do pásma referenčních hodnot a léčba neměla závažné nežádoucí účinky (Obr. 5).(53) V České republice je hrazena primární prevence GIO kyselinou zoledronovou u mužů a žen s hodnotu BMD nižší než -1,5 T-skóre, pokud užívají GC v dávce ? 5 mg. U žen ve fertilním věku je v této souvislosti nutné zdůraznit možná rizika bisfosfonátů.

Obr. 5 Změny BMD a sérové koncentrace markerů remodelace kosti při prevenci glukokortikoidy indukované osteoporózy raloxifenem(53)

Léčení GIO

Glukokortikoidy indukovaná osteoporóza je chronickým onemocněním. Vysoké riziko útlumu novotvorby a zhoršování kvality kosti trvá nejenom po dobu užívání GC, ale přetrvává i po jejich vysazení. Kvalita kosti se postupně zhoršuje i při současném podávání GC a aminobisfosfonátů, protože obě skupiny léků tlumí nejenom osteoklastickou osteoresorpci, ale také novotvorbu kosti. V klinické praxi platí, že rozhodnutí o léčbě má být individuální a má vycházet z výsledků klinického a laboratorního vyšetření a uvážení pacientových preferencí, dalších onemocnění a rizikových faktorů zlomenin. V tomto ohledu je třeba znovu zmínit výpověď algoritmu FRAX při vyhledávání pacientů s vysokým rizikem zlomenin (http://www.shef.ac.uk/FRAX/).

V klinických studiích byla zatím účinnost různých léků při GIO primárně hodnocena podle zvýšení BMD v bederní páteři a v kyčli. V porovnání s kontrolní skupinou léčenou jen vitamínem D a vápníkem bylo statisticky významné zvýšení BMD prokázáno při léčbě jak antiresorpčními léky, tak i osteoanabolickým teriparatidem. Alendronát, risedronát a denosumab zvyšují při GIO BMD méně,(54–56) než jak tomu bylo ve studiích s těmito léky u žen s postmenopauzální osteoporózou. Naproti tomu při léčbě GIO teriparatidem bylo zvýšení BMD obdobné jako při léčbě postmenopauzální osteoporózy.(35) Protože pro hodnocení účinnosti léků na BMD není třeba tak velkého počtu pacientů jako při hodnocení snížení rizika zlomenin, proběhla při GIO studie, která přímo porovnávala změny BMD při léčbě dvěma různými aminobisfosfonáty – risedronátem (v týdenním režimu dávkování) a kyselinou zoledronovou (podanou v jednorázové infúzi).(36) V obou skupinách se BMD v bederní páteři zvýšila především po prvních 6 měsících. U pacientů na dlouhodobé GC léčbě se za rok po podání kyseliny zoledronové zvýšila BMD páteře o 4,1 %, po risedronátu o 2,7 % (p < 0,001). Pokud byla léčba bisfosfonáty zahájena v prvních 3 měsících GC terapie, kys. zoledronová navodila po roce zvýšení BMD o 2,6 %, risedronát o 0,64 % (p < 0,001). Koncentrace biochemických markerů degradace i syntézy kolagenu typu I rychle poklesly při obou způsobech terapie GIO. Při léčbě risedronátem pak markery zůstávaly v rozmezí referenčních hodnot pro zdravé ženy před menopauzou. Při léčbě kys. zoledronovou se koncentrace markerů vrátily do tohoto rozmezí po 6–12 měsících.(36)

Další studie přímo porovnala účinky antiresorpčního léku (alendronátu) a osteoanabolického léku (teriparatidu). Při léčbě GIO alendronátem klesaly markery obdobně jako ve výše uvedené studii po podání kys. zoledronové, ale výrazný útlum kostní remodelace o více než 50 %, signalizovaný sérovými markery degradace a syntézy kolagenu I, přetrvával po celou dobu léčby. Při léčbě teriparatidem se již během jednoho měsíce významně zvýšila sérová koncentrace markeru syntézy kolagenu I.(35) Absolutní zvýšení tohoto ukazatele novotvorby kosti i jeho převaha nad markerem degradace kolagenu I přetrvávaly po celé 3 roky studie. Odpovídal tomu více než dvojnásobně vyšší nárůst BMD bederní páteře i proximálního u pacientů s GIO léčených teriparatidem v porovnání s nárůstem při léčbě alendronátem. Při hodnocení účinnosti aminobisfosfonátů ani teriparatidu nebyla prevence nové nízkotraumatické zlomeniny primárním cílem žádné z dosud provedených klinických lékových studií při GIO. Cenná jsou proto data ze studií léčby risedronátem, kontrolovaných placebem, kde bylo u nemocných s GIO prokázáno snížení rizika zlomeniny obratlů.(54, 55) Další údaje přinesla studie, kdy při léčbě teriparatidem bylo absolutní riziko zlomenin obratlů po 18 měsících i po 36 měsících sledování několikanásobně nižší než u pacientů léčených alendronátem.(35) Nicméně počet žen před menopauzou a mladších mužů v uvedených studiích nepostačuje pro posouzení účinku léčby aminobisfosfonáty u této nejpočetnější skupiny nemocných s GIO.

U nemocných s GIO tedy není dostatek údajů o vlivu léků na snížení rizika zejména neobratlových zlomenin a chybějí proto farmakoekonomické analýzy. Všechny zatím publikované doporučené postupy léčby GIO vycházejí při rozhodování o léčbě z hodnoty BMD a vzhledem k nákladům na léky preferují antiresorpční terapii.(31, 47, 57–59) Pro léčení GIO je v České republice hrazeno podání kyseliny zoledronové jednou za rok (5 mg v nejméně 15minutové infúzi) u nemocných, kteří mají hodnotu BMD nižší než -1,5 T-skóre. Ostatní aminobisfosfonáty lze podávat, pokud je osteodenzitometricky prokázána osteoporóza (BMD nižší než -2,5 SD). Léčba kterýmkoli z dostupných aminobisfosfonátů zpomaluje zhoršování mikroarchitektury kosti s věkem, ale novou kostní hmotu nevytvoří. Zejména při GIO je zpochybňována vhodnost dlouhodobé léčby alendronátem, který může nadměrně a dlouhodobě tlumit kostní novotvorbu. Útlum remodelace kosti účinkem GC nebo aminobisfosfonátů zpomaluje fyziologickou obnovu kostní hmoty, která je nezbytná pro průběžné odstraňování poškozených úseků kosti a pro průběžné obnovování elasticity kosti novou organickou matrix. Pro význam tohoto fenoménu svědčí zjištění, že třetina všech atypických subtrochanterických zlomenin při dlouhodobé léčbě zejména alendronátem byla popsána u pacientů, kteří dostávali GC.(60)

Argumentem pro volbu risedronátu při léčbě GIO je, kromě výše zmíněných výsledků klinických studií, úprava ukazatelů kostní remodelace do referenčních mezí. Do těchto mezí se uvedené ukazatele vracejí až po půl roce od aplikace kyseliny zoledronové. Protože výsledky klinické studie(36) neprokázaly významný rozdíl ve snížení incidence nízkotraumatických zlomenin při porovnání kyseliny zoledronové s risedronátem, zůstává hlavním argumentem pro použití kyseliny zoledronové při léčbě GIO zajištění plné adherence k léčbě. Kromě toho parenterální podání kyseliny zoledronové eliminuje nežádoucí gastrointestinální účinky, známé u perorálních aminobisfosfonátů a časté při samotné léčbě GC. Osteoanabolická léčba teriparatidem je kauzální terapií GIO, protože navýší množství zdravé a mechanicky kompetentní kostní hmoty a snižuje riziko nové zlomeniny prokazatelně účinněji než aminobisfosfonáty. Pacienti příznivě vnímají úlevu od bolestí zad, kterou tato terapie přináší. To je významným důvodem dobré adherence nemocných k léčbě po doporučenou dobu 24 měsíců.

Teriparatid by měl být lékem první volby u pacientů s vysokým absolutním rizikem zlomenin, zejména pokud nemají zvýšenou osteoresorpci, navozenou základním nebo jiným onemocněním ovlivňujícím metabolismus skeletu. Pokud se totiž teriparatid užije až po selhání antiresorpční terapie perorálním alendronátem, brzdí bisfosfonát zabudovaný v kosti plnou odpověď osteoblastů na anabolické účinky teriparatidu. Proto se očekávané účinky teriparatidu na BMD prokazují až o půl roku později než u dříve neléčených pacientů.(61) V České republice je osteoanabolická léčba teriparatidem (rekombinantní fragment 1-34 lidského PTH), dostupná po schválení indikační komisí, doporučena pro ženy a muže léčené GC v denní dávce odpovídající 5 mg nebo více prednizolonu po dobu nejméně 6 měsíců, pokud mají T-skóre v oblasti bederní páteře ? -2,5 SD. Na dvouletou osteoanabolickou terapii má navazovat dlouhodobá antiresorpční terapie, která umožní potřebnou sekundární mineralizaci nově vytvořené kostní hmoty, zpomalí zhoršování mikroarchitektury při pokračujícím podávání GC, ale nadměrně neutlumí novotvorbu kosti. Taková sekvenční osteoanabolická a antiresorpční terapie je vhodná i vzhledem k dlouhodobému charakteru GIO. Pro klinickou praxi je nezbytné vypracování doporučeného postupu léčby GIO na základě konsenzu příslušných lékařských odborností a plátců zdravotní péče.

Práce byla podpořena záměrem MZd ČR 000 237280.


O autorovi: Prof. MUDr. Jan Štěpán, DrSc.
Revmatologický ústav, Praha Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta

e-mail: stepan@revma.cz

1)
roky) x AST (U/l
2)
PLT (109/l
3)
OR = 2,36, 95% CI 1,34-4,15, p = 0,003), resp. (OR = 2,42, 95% CI 1,22-4,81, p = 0,01
4)
OR = 3,22, 95% CI 2,28-4,55, p < 0,0001), resp. (OR 2,82, 95% CI 1,91-4,15, p < 0,0001
Ohodnoťte tento článek!