Glukosamin v léčbě osteoartrózy - fakta a mýty

6. 2. 2007 0:00
přidejte názor
Autor: Redakce
Glukosamin (GS) patří mezi diskutované léky ze skupiny pomalu působících léků u OA, tzv. SYSADOA. Existuje ve formě GS sulfátu a GS hydrochloridu. Nejvíc důkazů o účinnosti je pro krystalický GS sulfát, důkazů o účinnosti volně prodejných preparátů z kategorie nutričních doplňků je méně.


Nově byl na celulární úrovni popsán mechanismus účinku GS, když bylo zjištěno, že inhibuje IL-1 stimulovanou expresi genů zodpovědných za syntézu degradačních mediátorů chrupavky.

Dvě Cochranské analýzy prokázaly účinnost GS oproti placebu, i když velikost účinku zejména ve druhé analýze byla relativně malá. Dvě velké, tříleté, randomizované, kontrolované studie prokázaly určitý zpomalující vliv na rentgenovou progresi gonartrózy. Letos publikovaná, velká nezávislá studie v USA prokázala účinnost kombinace GS a chondroitin sulfátu pouze u skupiny pacientů s výraznější bolestí.

Klíčová slova

glukosamin sulfát • glukosamin hydrochlorid • klinická účinnost • Cochranská analýza

Osteoartróza (OA) je nejčastějším onemocněním postihujícím diartrodiální klouby. Jde o degenerativní kloubní onemocnění s minimálními známkami zánětu, jehož nejvhodnější definicí je kombinovaný popis patologie nemoci s námahovou kloubní bolestí.(1) Nejčastěji postihuje velké, tzn. váhonosné klouby (kyčle, kolena), dále pak páteř a drobné klouby rukou. Rentgenová OA postihuje asi 15 % populace, symptomatická OA kolenních kloubů pak postihuje asi 6 % populace USA nad 30 let s nárůstem 2-10násobným ve věkové skupině 30-65 let.(2) Vliv OA na disabilitu je podobný jako u kardiovaskulárních onemocnění a větší než u jakékoliv jiné klinické entity ve stáří.(3)

Terapeutické možnosti u OA se dají rozdělit na tři skupiny: prostředky nefarmakologické léčby, farmakologické léčby a chirurgické léčby (Tab.1). V posledních několika letech byla publikována „Doporučení“ pro léčbu OA Americké koleje revmatologů(4) a dvě „Doporučení“ Evropské ligy proti revmatismu (EULAR).(5, 6)

Přes některé podobnosti se doporučení liší v několika aspektech. Obě sice doporučují paracetamol jako lék první volby léčby bolesti, nicméně uznávají, že je v tlumení bolesti u OA méně účinný než nesteroidní antirevmatika (NSA).

Nicméně nová data ukazují, že ani velikost účinku NSA v krátkodobých studiích není ideální a dlouhodobé podávání NSA není podporováno mnoha daty. Naopak nové regulační opatření EMEA (Evropská agentura pro léčiva) nedoporučuje NSA kvůli možným kardiovaskulárním nežádoucím účinkům používat dlouhodobě. Dlouhodobé používání NSA může být kvůli negativnímu vlivu na chrupavku spojeno s progredující destrukcí kloubů a zužováním kloubní štěrbiny.

Optimální pro OA by byl lék, který by:a) měl symptomatické účinky (snižoval bolest a zlepšoval funkci),b) dlouhodobě by zastavoval progresi OA (strukturu modifikující léky),c) neměl nežádoucí účinky.

Je evidentní, že takový lék v současné době k dispozici není. Může se k tomuto ideálu přibližovat glukosamin (GS)?

Mechanismus účinku glukosaminu

Ihned na začátku je nutné zmínit, že klinicky používán je jednak glukosamin sulfát a jednak glukosamin hydrochlorid. Glukosamin sulfát byl vyvinut v Itálii jako preskripční lék, zatímco glukosamin hydrochlorid se objevil později především v USA jako volně prodejné dietetikum. Mnohem více vědeckých důkazů o klinické účinnosti i publikovaných dat je o glukosamin sulfátu. Některé novější studie ukazují, že jeho biologická dostupnost je mnohem vyšší než u GS hydrochloridu.(7) Další studie ukazují i na fakt důležitého působení sulfátů na chrupavku.(8)

GS je preferenčně inkorporován chondrocyty do glykosaminoglykovaných řetězů chrupavky, stimuluje syntézu fyziologických proteoglykanů(9) a snižuje aktivitu degradačních enzymů, včetně metaloproteináz.(10) In vivo je GS účinný na experimentálních modelech OA.(11) Nověji byl zjištěn významný fakt, že GS inhibuje prozánětlivé a degenerační vlivy IL-1, konkrétně inhibicí IL-1 indukované aktivace NF-kB intracelulárně(12) (Obr. 1).

Dochází pak ke snížení genové exprese IL-1 indukovaných genů pro důležité prozánětlivé a degradační produkty, jako jsou COX-2, iNOS (inducible nitric oxide synthase), TNF- , IL-1, IL-6, ADAM -TS5, v koncentracích 10 mikromM a nižších, což jsou koncentrace dosažitelné v séru a synoviální tekutině po terapeutických dávkách.(13)

Klinická účinnost

Klinické studie lze rozdělit na studie symptomatické (sledující parametry bolesti a funkce) a na studie sledující strukturální modifikaci (rentgenové změny).

Symptom modifikující studie

Symptomy byly sledovány v řadě studií v délce od 1 měsíce do 3 let. Řada studií byla provedena v 80. a 90. letech a byly i předmětem metaanalýzy,(14, 15) všechny studie provedené do roku 2004 pak byly předmětem tzv. Cochranské analýzy v roce 2004(16). Ze závěru této analýzy, která zahrnovala 12 nejvýznamnějších randomizovaných, kontrolovaných studií, vyplynulo, že GS byl účinnější než placebo ve vlivu na funkci a bolest a velikost účinku byla hodnocena jako střední. Ze starších studií lze zmínit studii ze Španělska, která sice byla publikována jen ve formě abstraktu, ale v Cochranské analýze je hodnocena jako vysoce kvalitní.(17)

Velmi dobře totiž charakterizuje kinetiku účinku. Do studie bylo zařazeno 319 pacientů se symptomatickou OA kolenních kloubů, kteří byli léčeni celkem 12 týdnů a sledováni pak ještě dalších 8 týdnů v jedné ze 4 skupin:a) 1500 mg GS sulfátu denně,b) piroxikam 20 mg denně,c) kombinace obou,d) placebo.

V průběhu a po skončení léčby pacienti mohli užívat jako únikovou medikaci paracetamol. Primárním ukazatelem byl Lequesnův index. Piroxikam měl mírně rychlejší nástup účinku než GS, ale po 4 týdnech již byl efekt rovnocenný. Na konci 12. týdne byl již GS účinnější než placebo (Obr. 2).

Po vysazení léčby se bolest po piroxikamu opět vracela k výchozí hodnotě, zatímco u obou skupin léčených GS zůstávala ještě dalších 8 týdnů na stejné úrovni. Kombinace GS a NSA (piroxikam) přitom nepřinášela žádný přídatný efekt. V této studii tak GS prokazoval svůj efekt jako typická SYSADOA (symptomatic slow acting drug of OA) - mírně opožděný nástup účinku, ale přetrvávající efekt i po vysazení (carry over effect).

Nová Cochranská analýza byla publikována na jaře 2006.(18) Celkově bylo analyzováno 20 studií s celkem 2570 pacienty. Kompletní analýza ukázala pozitivní efekt GS oproti placebu u bolesti o 28 % a u funkce o 21 %. I když je analýza pozitivní, efekt léčby byl menší než u Cochranské analýzy z roku 2004. Vyskytlo se také několik negativních studií. Pokud se analyzovaly zvlášť studie užívající GS firmy ROTTA, výsledky byly podstatně příznivější, samostatná analýza jiných preparátů než GS firmy ROTTA byla negativní!

Již po uzavření poslední Cochranské analýzy byly dokončeny dvě nové a velmi důležité studie s GS, které ale skončily s rozdílnými výsledky. Studie GAIT byla nezávislá studie, sponzorovaná National Institutes of Health (NIH), která měla přinést zásadní odpověď o účinnosti GS a chondroitin sulfátu.(19) Do studie bylo zařazeno celkem 1583 pacientů, kteří byli rozděleni do jedné z 5 skupin: glukosamin hydrochlorid 3krát 500 mg denně, chondroitin sulfát 1200 mg denně, kombinace obou, celekoxib 200 mg denně a placebo. Pacienti směli užívat jako únikovou medikaci do 4 g paracetamolu denně. Jako příznivá odpověď bylo hodnoceno alespoň 20% redukce bolesti ve 24. týdnu.

Odpovědi po placebu dosáhlo 60,1 %, po celekoxibu 70,1 % (p = 0,008), po GS 64 % (p = 0,30), po chondroitin sulfátu 65,4 % (p = 0,17) a po kombinaci GS + CS pak 66,6 % (p = 0,009). Pokud se zvlášť hodnotili pacienti se střední až silnou bolestí, byla kombinovaná léčba GS + CS účinnější než placebo (79,2 % vs. 54,3 %, p = 0,002). Studie tedy v principu negativní, ale pozitivní v exploratorní analýze předem definované skupiny se závažnější bolestí. Odpověď po placebu v rozsahu 60 % je krajně nezvyklá a spíše svědčí pro selhání designu studie jako takové.

Studie GUIDE byla provedena ve Španělsku a na rozdíl od výše popsané GAIT používala firemní, krystalický glukosamin sulfát v dávce 1500 mg denně. Jako referenční lék zde sloužily 3 g paracetamolu denně ve skupině č. 2 a placebo ve skupině č. 3. Studie trvala 6 měsíců a zařazeno bylo celkem 318 pacientů.(20) Primárním ukazatelem byl pokles Lequesnova indexu ve 24. týdnu. Po GS byl tento pokles -3,1 (-3,8, -2,3), po placebu -1,9 (-2,6, -1,2) (p = 0,032), po acetaminofenu pak -2,7 (-3,3, -2,1) (p = 0,18).

Rozdílné výsledky studií GAIT a GUIDE jsou v současné době velmi intenzívně diskutovány. Existuje mezi nimi mnoho rozdílů ve vstupních kritériích, užitých ukazatelích atd. Velmi diskutovaným rozdílem je použití různého preparátu GS sulfátu ve studii GUIDE a GS hydrochloridu ve studii GAIT.

Strukturu modifikující efekt

Strukturu modifikující efekt byl zkoumán ve 2 velmi podobných studiích, které publikovali Reginster(21) a Pavelka(22). V obou studiích byl porovnáván GS sulfát v dávce 1500 mg denně oproti placebu po dobu 3 let v randomizované, kontrolované studii. Výsledky obou studií jsou sumarizovány v Tab. 2 a v principu obě ukázaly stejné - zastavení rentgenové progrese, hodnocené pomocí hodnoty šíře kloubní štěrbiny. Rovněž procento pacientů, kteří prodělali zúžení štěrbiny > 0,5 mm (což je považováno za klinicky relevantní), bylo nižší ve skupině léčené GS oproti placebu (5 % vs. 14 %, p 0,05, NNT 11) (Obr. 3).

Obě tyto studie jsou nyní kritizovány pro použitou metodiku snímkování kolenních kloubů (extendovaná kolena), protože v současné době se doporučuje používat pouze semiflekční postavení. Nicméně jde o zatím největší a nejdelší studie s konzistentními výsledky publikované v prestižních časopisech.

Autoři navíc pozvali dostupné pacienty ze studie v průměru 5 let po skončení studie a zjistili, že ve skupině léčené GS bylo nutné provést méně totálních náhrad kolenních kloubů(23) (Tab. 3).

Nežádoucí účinky

Výskyt běžných nežádoucích účinků, závažných nežádoucích účinků a přerušení léčby pro nežádoucí účinky nebyl v krátkodobých ani dlouhodobých studiích nikdy vyšší po GS než po placebu. Sice byl diskutován určitý vliv GS na diabetogenní profil a lipidy, ten však nebyl ani experimentálně, ani v klinických studiích potvrzen.

Závěry

1. Přes negativní výsledky některých studií se zdá, že převážná většina potvrzuje fakt, že GS u nemocných s OA signifikantně oproti placebu snižuje bolest a ztuhlost a je účinným lékem OA.2. Velikost tohoto účinku je však menší až střední. Některé studie naznačují fakt, že efekt je lepší u pacientů s iniciálně vyšší bolestí.3. Je pravděpodobné, že preparát obsahující glukosamin sulfát (DONA Rotta) je účinnější než preparáty obsahující glukosamin hydrochlorid. Jsou však nutné další potvrzující studie.4. Strukturu modifikující efekt byl nalezen ve 2 významných studiích, je však nutné provést další dlouhodobé studie za použití moderních zobrazovacích technik.5. Léčba GS je absolutně bezpečná a počet nežádoucích účinků nepřevyšuje léčbu placebem.

Doporučení pro praxi

1. Kdo je vhodným pacientem pro praxi?

Měl by jím být pacient s rentgenově potvrzenou primární OA kolenních kloubů. Nejvhodnější je pacient se středním stupněm postižení (2.-3. st.). Měl by mít bolesti, a to po převažující počet dní v měsíci. Mělo by jít o pacienta, který nemá dostatečnou úlevu od bolesti po nasazení programu paracetamolu a fyzikální léčby. Dále jsou vhodní pacienti, kteří NSA nesnášejí nebo mají kontraindikaci.

2. Jak podávat - cyklicky, nebo kontinuálně, dlouhodobě?

Původní představy, podporované i ekonomickými ukazateli, propagovaly cyklické podávání (2 série na 2-3 měsíce ročně). Dlouhodobé studie však ukázaly chorobu modifikující vliv při kontinuálním podávání. Léčba by měla být vysoce individuální.

3. Který preparát - lék, či dietetikum?

Většina dat z kvalitních studií je dostupná u preparátu krystalického GS firmy Rotta (DONA), data pro chondroitin sulfát pak u preparátu Condrosulf. Studie GAIT ukazuje na nový potenciál kombinace glukosaminu a chondroitin sulfátu.

4. Kombinovat GS s dalšími preparáty?

Určitě je to vhodné, především s prostředky nefarmakologické léčby, jako jsou režimová opatření či rehabilitace a fyzikální léčba. Při vzplanutích bolesti jsou vhodné krátkodobé aplikace NSA či analgetik.

5. Co lze očekávat při léčbě glukosaminem?

Nikoliv zázrak. Sníží bolest a zlepší funkci v rozsahu 30-50 %, a to bez rizika nežádoucích účinků. Celkový poměr účinnost/riziko se zdá pozitivní a při dlouhodobém podávání u části pacientů nastává i mírné zpomalení progrese nemoci. Nerealistická je představa „vyléčení“ OA, zvláště po pokročilých studiích. Zkušenosti s GS jsou také pouze v lokalizaci OA na kolenních kloubech, které nelze automaticky převádět na jiné lokalizace OA (kyčle, ruce, páteř). Ani chrupavka není všude identická, a už vůbec ne biomechanické poměry.

Prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc.e-mail: pavelka@revma.czRevmatologický ústav, Praha

*

Literatura

1. FELSON, DT., LAWRENCE, RC., DIEPPE, PA., et al. Osteoarthritis: new insights. Part 1: the disease and risk factors. Ann Intern Med, 2000, 133, p. 635-646.

2. FELSON, DT., ZHANG, Y. An update on the epidemiology of the knee and hip osteoarthritis with a view to prevention. Arthritis Rheum, 1998, 41, p. 1343-1355.

3. GUCCIONE, AA., FELSON, DT., ANDERSSON, JJ., et al. The effects of specific medical conditions on the functional limitations of elderly in the Framingham Study. Am J Public Health, 1994, 84, p. 351-358.

4. American College of Rheumatology Subcommittee on Osteoarthritis Guidelines. Recommendations for the medical management of osteoarthritis of the hip and knee: 2000 Update. Arthritis Rheum, 2000, 43, p. 1905-1915.

5. JORDAN, KM., ARDEN, NK., DOHERTY, M., et al. EULAR recommendations 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: report of a task force ESCISIT. Ann Rheum Dis, 2003, 62, p. 1145-1155.

6. ZHANG, W., DOHERTY, M., ARDEN, N., et al. EULAR evidence based recommendations for the management of hip OA. Report of ESCISIT. Ann Rheum Dis, 2005, 64, p. 669-681.

7. PERSIANNI, S., RODA, E., ROVATTI, LC., et al. Glucosamine oral bioavailibility and pharmacokinetics after increasing doses of crystalline glucosamine sulfate in man. Osteoarthritis Cart, 2005, 13, p. 1041-1049.

8. HOFFER, LJ., KAPLAN, LN., HAMADEH, MJ., et al. Sulfate could mediate the therapeutic effect of glucosamine sulfate. Metabolism, 2001, 50, p. 767-770.

9. NOYSREWSKI, EA., WROBLEWSKI, K., DODGE, GR., et al. Preferential incorporation of glucosamine into the galactosamine moieties of chondroitin sulfate in articular cartilage explants. Arthritis Rheum, 2001, 44, p. 1089-1095.

10. DODGE, GR., JIMENEZ, SA. Glucosamine sulfate modulates the levels of aggrecan and matrix metaloproteinase-3 synthetized by cultured human osteoarthritis articular chondrocytes. Osteoarthritis Cart, 2003, 11, p. 424-432.

11. TIROLOCHE, G., GIRARD, G., CHOMINARD, L., et al. Effect of oral glucosamine on cartilage degradation in a rabbit model of osteoarthritis. Arthritis Rheum, 2005, 52, p. 1118-1128.

12. LARGO, R., ALVAREZ-SORIA, MA., DIEZ-ORTEGO, L., et al. Glucosamine inhibits IL-1 § induced NF-kB activation in human osteoarthritis chondrocytes. Osteoarthritis Cart, 2003, 11, p. 290-298.

13. PIEPOLI, T., ZAMELLI, T., LETARI, O., et al. Glucosamine sulfate inhibits IL-1 stimulated gene expression at concentrations found in humans after oral intake. Arthritis Rheum, 2005, 52(A Suppl.), p. 1326.

14. Mc ALINDON, TE., La VALLEY, MP., GULIN, JP., et al. Glucosamine and chondroitin for treatment of osteoarthritis: a systematic quality assessment and meta-analysis. JAMA, 2000, 283, p. 1469-1475.

15. RICHY, F., BRUYERE, D., ETHGEN, J., et al. Structural and symptomatic efficacy of glucosamine and chondroitin in knee osteoarthritis. A comprehensive meta-analysis. Arch Intern Med, 2003, 163, p. 1514-1522.

16. TOWHEED, TE., MAXWELL, L., ANASTASSIADES, TP., et al. Glucosamine therapy for treating osteoarthritis. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 2. Art. No CD 002946. publ. 2. DOI: 10.1002/14651858. CD 002946.

17. ROVATTI, LC. The clinical profile of glucosamine sulfate as a selective symptom modifying drug in osteoarthritis. Osteoarthritis Cart, 1997, 5(Suppl. A), p. 72.

18. TOWHEED, TE., MAXWELL, L., ANASTASSIADES, TP., et al. Glucosamine therapy for treating osteoarthritis. The Cochrane Database of Systemic Reviews, 2005, Issue 2. Art. No: CD002946. pub 2. DOI: 10.1002/14651858. CD002946. pub.2.

19. CLEGG, D., REDA, D., HARRIS, CD., et al. Glucosamine, chondroitin sulfate, and the two in combination for painful knee osteoarthritis. New Engl J Med, 2006, 354, p. 795-808.

20. HERRERO-BEAMONT, G., ROMÁN, JA., TRAHODO, MC., et al. Effects of glucosamine sulfate on 6-month controll of knee osteoarthritis symposium vs placebo and acetaminophen: results from the Glucosamine Unum in Die Effeicacy (GUIDE) trial. Arthritis Rheum, 2005, 52(Suppl.), p. 1203.

21. REGINSTER, JY., DEROISY, R., ROVATTI, LC., et al. Long-term effect of glucosamine sulfate on osteoarthritis progression: a randomized, placebo-controlled clinical trial. Lancet, 2001, 357, p. 251-256.

22. PAVELKA, K., GATTEROVÁ, J., OLEJÁROVÁ, M., et al. Glucosamine sulfate use delay of progression of knee osteoarthritis: a 3-year, randomized, placebo-controlled, double blind study. Arch Intern Med, 2002, 162, p. 2113-2123.

23. PAVELKA, K., GATTEROVÁ, J., GIACOVELLI, G., et al. Glucosamine sulfate prevents total joint replacement in the long term follow up of knee osteoarthritis patients. Arthritis Rheum, 2004, 50(Suppl. 9), p. 251.

**

  • Žádné názory
  • Našli jste v článku chybu?

Byl pro vás článek přínosný?