HDL-cholesterol, léčba reziduálního rizika

Léčba hyperlipoproteinémií a dyslipidémií představuje jeden z nejdůležitějších kroků v prevenci a léčbě kardiovaskulárních onemocnění. Kromě doporučení ke změně životního stylu je u velkého počtu nemocných třeba farmakoterapie. Rizikovým faktorem je snížená koncentrace HLD-C. Zvýšení HLD-C o 1 % procento je spojeno se snížením ICHS o 3 %.

Klíčová slova

HDL-cholesterol * LDL-cholesterol * statiny * kardiovaskulární riziko * životní styl

Epidemiologické studie definovaly základní rizikové faktory kardiovaskulárních onemocnění (KVO), intervenční studie pak prokázaly nejdříve to, jak lze ten který rizikový faktor ovlivnit, a posléze i to, jaký odraz má léčba v ovlivnění počtu příhod. To vše proto, že epidemie KVO postihla nejdříve sice „pouze“ rozvinuté země západní civilizace, ale v současnosti se šíří jako pandemie do celého světa. KVO jsou celosvětově nejčastější příčinou úmrtí a daleko předčí nejen nádory, ale i infekční onemocnění včetně malárie, HIV infekce nebo tuberkulózy.

Medicínský – v tom nejširším smyslu – výzkum reagoval a reaguje na celou situaci velmi aktivně; byly stanoveny optimální léčebné postupy k ovlivnění rizikových faktorů, vyvinuty nové léky i celé lékové skupiny, jejichž účinky jsou ověřovány především ve velkých studiích tak, aby léčba nemocných byla podložena důkazy podle koncepce „Evidence Based Medicine“. Léčba hyperlipoproteinémií (HLP) a dyslipidémií (DLP) představuje jeden z nejzásadnějších kroků v prevenci a léčbě KVO. I když o dietě a životním stylu při HLP a DLP víme poměrně hodně (o obtížnosti prosazení těchto znalostí i do reálného života a změn životního stylu populace by bylo možné psát knihy), je u vysokého procenta nemocných nezbytnou součástí léčby farmakoterapie.

Někomu možná připadá daná problematika, problematika farmakoterapie poruch tukového metabolismu, v zásadě vyřešená. Ano, máme k dispozici statiny, léky, které mají ze všech léků snad nejvíce důkazů z intervenčních studií, navíc v poslední době můžeme využít tzv. duální inhibice v kombinaci statinu s inhibitorem vstřebávání cholesterolu, ezetimibem. Faktem ale zůstává, že léčba statiny (i když ne zcela jednoznačně, jak si ukážeme i v dalším textu) i kombinace statinu s ezetimibem zaměřena především na snížení LDL-cholesterolu (LDL-C).

Když se potom podíváme velmi kriticky i na výsledky statinových studií, které lze bez nadsázky označit za ohromující, s dramatickou redukcí výskytu kardiovaskulárních příhod i s významným ovlivněním mortality, zjistíme, že navzdory léčbě došlo k mnoha příhodám i ve skupině aktivně léčené. A tady se nabízí jednoduchá otázka. Mohli jsme udělat pro tyto nemocné ještě něco více? Jako pokus zodpovědět tuto otázku vznikl koncept tzv. „reziduálního rizika“. Jestliže se podaří snížit výskyt kardiovaskulárních onemocnění snížením LDL-C o 1 mmol/l o zhruba 20 %, můžeme tento efekt jednak prohloubit, jednak se můžeme zaměřit na ovlivnění dalších významných rizikových faktorů (Obr. 1).

Jestliže si tyto rizikové faktory analyzujeme, zjistíme dva významné fakty. Za prvé: jejich frekvence je v naší i evropské populaci velmi vysoká, především pak u nemocných v sekundární prevenci ICHS, o čemž svědčí recentně publikované výsledky studie EUROASPIRE III. Výskyt abdominální obezity (základního předpokladu pro rozvoj metabolického syndromu – Tab. 1), diabetes mellitus i tabákové závislosti je vysoký.

Za druhé: musíme si uvědomit, že všechna tato rizika jsou více nebo méně spojena s dalším faktorem: nízkou koncentrací HDL-cholesterolu (HDL-C). Jestliže si uvědomíme, že 90 % pacientů v sekundární prevenci ICHS je léčeno statiny, vychází nám HDL-C nejen jako téma tohoto článku, ale především jako velmi racionální cíl léčby. Proč je HDL-C tak důležitý? Zvýšení HDL-C o každé jedno procento je spojeno se snížením rizika ICHS o 3 % (Obr. 2).

Metabolismus HDL-C a jeho antiaterogenní působení

Při letmém pohledu na úlohu HDL-C většinou akceptujeme jednoduchou představu o dvou tvářích cholesterolu, aterogenním LDL-C transportovaném do periferie, kde dává vznik aterosklerotickým lézím, a protektivně působícím HDL-C, který naopak putuje z periferie do jater, kde je odbouráván. Podívejme se však na reverzní transport cholesterolu z buňky podrobněji. Přebytečný cholesterol je přítomen v buňkách v cévní stěně ve formě esterů. Ty musí být rozštěpeny hydrolýzou, protože cholesterol může vystupovat z buňky pouze ve volné formě. Tato hydrolýza je prvním krokem reverzního transportu.

Nascentní (nově vznikající) diskoidní HDL-částice jsou secernovány hepatocyty a enterocyty. Obsahují neutrální tuky a apolipoproteiny, posléze jsou obohacovány fosfolipidy a apolipoproteiny, které vznikají při lipolýze VLDL a chylomikronů. HDL-částice se váže na specifický receptor ABC1, který umožňuje přestup cholesterolu z buňky do lipoproteinové částice. V HDL-částici dochází působením lecitin cholesteryl acyltransferázy (LCAT) k esterifikaci volného cholesterolu, částice se zvětšuje, získává sférický tvar a je transportována do jater, ve kterých ztrácí cholesterol, který je zde dále využíván.

Obecně je akceptován význam nestabilního aterosklerotického plátu. Ruptura nestabilního plátu s rozvojem následné trombózy je příčinou většiny kardiovaskulárních příhod. Nestabilní pláty jsou přitom charakterizovány vysokým obsahem lipidů a HDL se proto může pozitivně uplatnit nejen zpomalením procesu aterogeneze, ale – a to je možná ještě významnější – i stabilizací aterosklerotického plátu.

Anti-aterogenní působení HDL však není omezeno pouze na reverzní transport cholesterolu. Je mnohem komplexnější a zahrnuje následující mechanismy: inhibici peroxidace lipidů, inhibici zánětu, podporu reverzního transportu cholesterolu, snížení viskozity plazmy, aktivaci fibrinolýzy, regulaci syntézy prostaglandinů a tromboxanů, stimulaci NO syntázy a inhibici apoptózy. Je známo, že aterogenní působení LDL je do značné míry závislé na oxidaci těchto částic. Klíčovou roli HDL v zabránění oxidace LDL hraje pravděpodobně transport paraoxonázy do arteriální stěny. HDL rovněž snižuje expresi adhezívních molekul a chemokinů. Tyto mechanismy se rovněž uplatňují v mechanismu úpravy endoteliální dysfunkce jako prvního stadia aterosklerózy.

Reverzní transport cholesterolu

Reverzním transportem cholesterolu nazýváme soubor dějů, které vedou k uvolňování cholesterolu v periferní tkáni, jeho transportu plazmou a konečně odbourávání v játrech. Zjednodušeně je reverzní transport cholesterolu znázorněn na Obr. 3. Zásadní roli v reverzním transportu cholesterolu hrají cholesterol ester transfer protein (CETP) a především HDL. Při zániku buňky dochází k uvolnění cholesterolu z buněčné membrány. Tento cholesterol se po uvolnění do plazmy váže na HDL.

HDL částice jsou nejmenší lipoproteinové částice. Jsou syntetizovány a secernovány játry a buňkami tenkého střeva ve formě „disků“ (viz výše nascent HDL). Tyto nascentní HDL obsahují z lipidů především volný cholesterol a fosfolipidy, v jejich bílkovinné části pak dominují apolipoproteiny A (apo A-I, apo A-II). Nascentní HDL vznikají též při katabolismu chylomikronů a VLDL. Podle některých autorů produkují HDL i makrofágy.

Metabolismus v plazmě je velmi dynamický. HDL se vyskytují ve dvou frakcích. HDL3 vznikají z nascentních HDL po přijetí fosfolipidů, volného cholesterolu a apolipoproteinů z dalších lipoproteinů a periferních buněk. Volný cholesterol je posléze esterifikován, přemísťuje se do nitra částice za vzniku sférické částice HDL3. Další interakcí s chylomikrony a VLDL vznikají větší a méně denzitní částice HDL2.

Ty se váží apolipoproteinem A-I na specifické jaterní receptory pro HDL. Část HDL2 je působením enzymů konvertována zpět na HDL3. Interakce mezi jednotlivými třídami HDL a dalšími lipoproteiny je zprostředkována CETP. Z klinického hlediska je (podobně jako v případě LDL-C a apolipoproteinu B) zdůrazňován význam apolipoproteinů A-I a A-II pro metabolismus, ale i pro odhad rizika. Apolipoprotein A-I je výrazně protektivní, v případě apolipoproteinu A-II se předpokládá i určitá proaterogenní aktivita.

HDL-C jako rizikový faktor

Framinghamská studie byla první velkou epidemiologickou studií, která prokázala, že snížená koncentrace HDL-C je spojena se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem dokonce i v situaci, kdy je LDL-C normální (Obr. 4). Tyto nálezy byly pak mnohokrát potvrzeny v mnoha větších i menších studiích, které hodnotily význam nejvýznamnějších rizikových faktorů (Tab. 2).

V současné době se však pozornost výzkumu v oblasti kardiovaskulárního rizika mnohem více zaměřuje na kvalitu HDL částic než na jejich absolutní koncentraci. Podle výsledků některých studií se zdá, že HDL-C je protektivní, pokud je vyšší než 1 mmol/l, koncentrace nad 2 mmol/l se ale pravděpodobně opět, podobně jako extrémně nízké hladiny, stávají aterogenními. Vysvětlením je změna zastoupení apolipoproteinů A-I a A-II a kvalitativní změna poměru HDL2 a HDL3 částic.

Nízká koncentrace HDL-C je rovněž dobrým ukazatelem pro budoucí účinnost farmakologické léčby. Už klasické první statinové studie prokázaly, že nemocní s nízkou koncentrací HDL-C měli z terapie větší užitek než pacienti, kteří mají koncentrace HDL-C normální (Obr. 5). Snad ještě větší význam má koncentrace HDL-C při indikaci léčby fibráty. Velká studie FIELD u nemocných s diabetes mellitus 2. typu nepřinesla příliš přesvědčivé výsledky a primární cílový ukazatel byl snížen pouze o 11 %. Pokud však byli léčeni nemocní s nízkou koncentrací HDL-C (navíc s nízkými triglyceridy), pokles rizika dosáhl 26 % (Obr. 6).

I další fibrátové studie prokázaly maximální účinek léčby u nemocných s nízkým HDL-C, a to jak u nemocných v primární prevenci (Helsinská studie), tak i v prevenci sekundární (studie VA-HIT) U kterých nemocných bychom měli předpokládat – a samozřejmě vyšetřovat – nízké koncentrace HDL-C? Samozřejmě, že velkou roli hraje genetika, pozitivní rodinná anamnéza předčasné manifestace KVO je jistě indikací k podrobnému vyšetření lipidového metabolismu. Nízký HDL-C nacházíme velmi často u nemocných s abdominální obezitou, u nemocných s DM 2. typu, u nemocných s metabolickým syndromem, u osob se sedavým způsobem života a u kuřáků.

Ovlivnění HDL-C

Léčba snížených koncentrací HDL-C respektuje všechny základní principy terapie HLP a DLP. Základní je nefarmakologická léčba, farmakologická léčba pak navazuje u těch pacientů, u kterých změnami životního stylu nedosáhneme normálních hodnot HDL-C (Tab. 3).

Změny životního stylu, které pozitivně ovlivní hladinu HDL-cholesterolu, můžeme shrnout do následujících bodů: 1. Dieta 2. Zvýšení fyzické aktivity 3. Kontrola tělesné hmotnosti 4. Nekuřáctví 5. Alkohol

Dieta ke zvýšení HDL-cholesterolu

V první řadě je třeba si uvědomit, že „antisklerotická“ (nízkotuková, nízkocholesterolová) dieta, obvykle doporučovaná ke snižování cholesterolu a LDL-cholesterolu, vede ke snížení HDL-cholesterolu až o 20 %. A to samozřejmě není žádoucí, zejména u nemocných s nižší koncentrací HDL-cholesterolu již na počátku léčby. Základním dietním opatřením, pokud má nemocný nadváhu, je redukce energetického příjmu.

Pokud jde o kvalitativní složení stravy, respektujeme základní doporučení a tuky hradíme maximálně 25-35 % energie za den, omezíme přísun cholesterolu a živočišných tuků. (Nejsme však v doporučení tak přísní jako při snaze o snížení LDL-cholesterolu – podle posledních doporučení je ke snížení LDL-cholesterolu užívána dieta s maximem 200 mg cholesterolu a živočišnými tuky kryjícími maximálně 7 % denního energetického příjmu.) V poslední době je věnována velká pozornost tzv. monoenovým mastným kyselinám (ty by měly hradit až 20 % celkového energetického příjmu za den) a z nich pak zvláště kyselině olejové.

Kyselina olejová je obsažena v olivovém oleji. Zejména ten je často užíván v dietě v zemích okolo Středozemního moře (někteří autoři dávají nižší výskyt ischemické choroby srdeční v této oblasti do přímé souvislosti právě s vysokou spotřebou olivového oleje). Podle výsledků některých studií z poslední doby se zdá, že kyselina olejová má stejný efekt na snížení celkového i LDL-cholesterolu jako jiné rostlinné tuky.

Navíc však výrazněji zvyšuje koncentraci HDL-cholesterolu (jehož koncentrace se po konzumaci jiných rostlinných tuků nejen nezvyšuje, ale někdy dokonce klesá). Někdo doporučuje i pro zvyšování HDL-cholesterolu rybí tuk (3 rybí jídla týdně), i když je třeba počítat s tím, že může dojít k mírnému vzestupu LDL-cholesterolu. Vzestupu HDL-cholesterolu lze docílit i tím, že maso a masné výrobky nahradíme výrobky ze sóji.

Zvýšení fyzické aktivity

Fyzická aktivita má obecně pozitivní účinek na hladiny tuků v krvi. Pokud jde o koncentraci HDL-cholesterolu, významně se zvyšuje zejména u vytrvalostních běžců a byla dokonce prokázána i přímá závislost velikosti vzestupu hladiny HDL na počtu naběhaných kilometrů za týden. Na druhé straně obecně platí, že z hlediska prevence srdečních a cévních onemocnění není významný rozdíl mezi přínosem velmi intenzívního cvičení v posilovně a „mírnou“ pohybovou aktivitou, kterou reprezentují pravidelné procházky alespoň 5krát týdně, rychlejší chůzí.

Kontrola tělesné hmotnosti

Je prokázáno, že pokles hmotnosti je provázen vzestupem HDL-cholesterolu. Lze dokonce i uvést, že pokles hmotnosti o každé 4,5 kg vede ke vzestupu HDL-cholesterolu o určitou, významnou hodnotu (0,05 mmol/l). Tento vzestup je provázen snížením rizika srdečně-cévního onemocnění o 4 % u mužů a o 6 % u žen! Opakovaně se setkáváme s názory na nevhodnost cyklického poklesu a vzestupu hmotnosti při obdobích diety, kterou pak nemocný nedokáže udržet. Alespoň z hlediska metabolismu tuků včetně HDL-cholesterolu je tento „jo-jo“ efekt lepší než nehubnout vůbec!

Základním parametrem, podle kterého hodnotíme výško-váhové poměry, je tzv. „body mass index“ (BMI). Ten by měl být nižší než 25. Vzorec pro jeho výpočet je váha v kg : výška v m2. Nelze ale nezmínit to, že zcela zásadní význam má i charakter obezity, tedy to, že rizikem je především abdominální obezita se zmnožením viscerálního tuku.

Velmi dobrým poselstvím pro každého nemocného s obezitou (který se někdy s reálnou skepsí dívá na hodnotu cílové ideální hmotnosti a někdy rezignuje předem) jsou výsledky studií z posledních dvou let. Zdá se, že již pokles hmotnosti o 10 % a dokonce i jen mírné snížení původní hmotnosti o 5 % vede k velmi významnému snížení rizika kardiovaskulárních komplikací. Důležité však v tomto případě je, aby nemocný tento „mírný“ pokles hmotnosti udržel dlouhodobě.

Nekuřáctví

Kouření cigaret snižuje HDL-cholesterol. Platí to dokonce i pro pasivní kouření. Děti a dospívající z rodin kuřáků, kteří kouřili doma, měli významně snížené hladiny HDL-cholesterolu. Pozor – již po roce od zanechání kouření není rozdíl v HDL-cholesterolu mezi kuřákem a nekuřákem! Kromě negativního vlivu kouření na hladinu HDL-cholesterolu je nezbytné, abychom zabránili současnému působení několika rizikových faktorů současně.

Alkohol

Velmi populární otázka pozitivního zdravotního vlivu alkoholu vznikla vlastně jako odpověď při hledání příčin tzv. „francouzského paradoxu“. Ve Francii je poměrně vysoká spotřeba tuků a nízká úmrtnost na srdeční a cévní choroby. Tento jev byl vysvětlován pozitivními účinky červeného vína (především tzv. resferatrolu a vůbec antioxidačních látek, které jsou v červeném víně obsaženy). V dalších studiích se ukázalo, že hlavní roli hraje alkohol, který významně zvyšuje HDL-cholesterol.

Není tedy divu, že pozitivní účinky malého (až středního) pití alkoholu (1-2 drinky denně) byly prokázány nejen po víně, ale i po pivu a destilátech. Pozor – 1 drink = 1/3 piva, 1(-2) dcl vína a 0,02 destilátu. Vždy zvažujeme všechna zdravotní rizika alkoholu a nedoporučujeme ho rozhodně paušálně všem nemocným! I když existují pozitivní výsledky s mírným pitím alkoholu dokonce i pro nemocné s cukrovkou, vždy musíme brát v úvahu i energetickou (nemalou) hodnotu alkoholických nápojů, zvažovat, zda má nemocný vyšší krevní tlak apod.

Přání a realita

Zajímavé a bohužel realitě odpovídající výsledky toho, jaká je reálná situace v respektování zdravého životního stylu, přinesla studie životního stylu amerických zdravotních sester. Zdravou dietu, nekuřáctví a pravidelnou fyzickou aktivitu respektuje pouze 13 % zdravotních sester, pokud byl přidán jako další parametr BMI pod 25 %, pokleslo toto procento na 7 % a byl-li ještě navíc hodnocen i mírný přísun alkoholu, jen 3 % sledovaného souboru parametrům vyhovělo. Právě proto, aniž bych chtěl propadat nihilismu, velmi často přistupujeme k farmakologické léčbě.

Farmakoterapie nízkého HDL-C

V prvé řadě je potřeba zmínit fakt, že ideální lék k ovlivnění HDL-C zatím nemáme k dispozici. Snad největší zájem v poslední době vyvolal torcetrapib, který zvyšoval HDL-C o 50 i více %. Byl podáván v kombinaci se statiny. Těsně před jeho uvedením do klinické praxe byl vývoj torcetrapibu ukončen s ohledem na nevysvětlitelný nárůst mortality v intervenční studii a naopak neprůkazný účinek na aterosklerotický proces.

Nikdo v této chvíli není schopen odpovědět na otázku, zda šlo o specifický účinek torcetrapibu, nebo zda jde o skupinový účinek léků, kterým říkáme CETP inhibitory (ve vývoji je jich několik). Musíme tedy „vystačit“ s dosud dostupnými léky. Přehled účinků dostupných hypolipidemik je znázorněn v Tab. 4.Statiny zvyšují HDL-C jen mírně, výhodnější je kombinace statinu s fibrátem i statinu s niacinem. Ke zvýšení HDL-C a snížení triglyceridů (a také LDL-C) budeme moci již brzy znovu využívat niacin.

Nová molekula, laropiprant, blokuje receptor, který způsobuje flush po niacinu a umožňuje jeho snadné užívání a zvyšuje toleranci. Pravděpodobně fixní kombinace niacinu s laropiprantem a statinem bude dostupná pravděpodobně již tento rok v USA a brzy poté i v EU včetně ČR. Možná si stále málo uvědomujeme to, že niacin má mortalitní data. Jsou starší, již z historického Coronary Drug Project, to jim však nic neubírá na váze. Další novinkou, která primárně míří na kardiometabolické riziko u nemocných s metabolickým syndromem, je rimonabant, první blokátor endokanabinoidního systému. Ten zvyšuje HDL-C o 10-15 %.

Prof. MUDr. Richard Češka, CSc. Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, III. interní klinika


Literatura

ASZTALOS, BF., BATISTA, M., HORVATH, KV., et al. Change in 945]1 HDL Concentration Predicts Progression in Coronary Artery Stenosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2003, 23, p. 847-852.

ASZTALOS, BF., SCHAEFER, EJ. HDL in atherosclerosis: actor or bystander? Atherosclerosis Suppl., 2003, 4, p. 21-29.

AVOGARO, P., et al. Are apolipoproteins better discriminators than lipids for atherosclerosis? Lancet, 1979, p. 901-903.

BARTER, PJ., BREWER, HB., CHAPMAN, MJ., et al. Cholesteryl Ester Transfer Protein. A Novel Target for Raising HDL and Inhibiting Atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2003, 23, p. 160-167.

BERSOT, TP., PÉPIN, GM., MAHLEY, RW. Risk determination of dyslipidemia in populations characterized by low levels of high-density lipoprotein cholesterol. Am Heart J, 2003, 146, p. 1052-1060.

BISOENDIAL, RJ., HOVINGH, GK., LEVELS, JHM., at al. Restoration of Endothelial Function by Increasing High-Density Lipoprotein in Subjects With Isolated Low High-Density Lipoprotein. Circulation, 2003, 107, p. 2944-2948.

BLACK, DM. Therapeutic Targets in Cardiovascular Disease: A Case for High-Density Lipoprotein Cholesterol. Am J Cardiol, 2003, 91, 7A, p. 40E-43E.

BLOOMGARDEN, ZT. Aspects of Blood Pressure, Lipid, and Glycemic Treatment. Diabet Care, 2004, 27, No. 1, p. 264-269.

DAIS investigators. Effect of fenofibrate on progression of coronary-artery disease in type 2 diabetes: the Diabetes Atherosclerosis Intervention Study, a randomized study. Lancet, 2001, 357, p. 905-910.

DAVIDSON, MH. The Mobile Lipid Clinic, A Companion Handbook. Philadelphia : Lippincott, Williams and Wilkins, 2002.

DURRINGTON, PN., TUOMILEHTO, J., HAMANN, A., et al. Rosuvastatin and fenofibrate alone and in combination in type 2 diabetes patients with combined hyperlipidaemia. Diab Res Clin Prac, 2004, 64, p. 137-151.

FRICK, MH., et al. Helsinki Heart Study: Primary prevention trial with gemfibrozil in middle aged men with dyslipidemia: Safety in treatment changes in risk factors and incidence of coronary heart disease. N Engl J Med, 1987, 3l7, p. 1237-1245.

FRICK, MH., et al. Prevention of the angiographic progression of coronary and vein-graft atherosclerosis by gemfibrozil after coronary bypass surgery in men with low levels of HDL-cholesterol. Circulation, 1997, 96, p. 2137-2143.

GOTTO, AM. Contemporary Diagnosis and Management of Lipid Disorders, Handbooks in Health Care Co. Pennsylvania, 2004.

KASTELEIN, J. What future for combination therapies? IJCP, Suppl. 134, 2003, p. 45-50.

RAVNSKOV, U. High cholesterol may protect against infections and atherosclerosis. Q J Med, 2003, 96, p. 927-934.

REASNER, CA. A new approach to atherogenic dyslipidemia. Postgrad Med, 2005, 117, No. 4, p. 13-16.

ROBINS, SJ. Fibrates and coronary heart disease reduction in diabetes. Curr Opin Endocrin Diab, 2002, 9, No. 4, p. 312-322.

ROBINS, SJ., COLLINS, D., WITTES, JT., et al. Relation of gemfibrozil treatment and lipid levels with major coronary events, VA-HIT: A randomized controlled trial. JAMA, 2001, 285, p. 1585-1591.

SACKS, FM. The Role of High-Density Lipoprotein (HDL) Cholesterol in the Prevention and Treatment of Coronary Heart Disease: Expert Group Recommendations. Am J Cardiol, 2002, 90, p. 139-143.

SKOGLUND-ANDERSSON, C., EHRENBORG, E., FISHER, RM., et al. Influence of common variants in the CETP, LPL, HL and APO E genes on LDL heterogeneity in healthy, middle-aged men. Atherosclerosis, 2003, 167, p. 311-317.

SNIDERMAN, AD. Non-HDL Cholesterol Versus Apolipoprotein B in Diabetic Dyslipoproteinemia. Diabet Care, 2003, 26, No. 7, p. 2207-2208.

Van GAAL, LF., RISSANEN, AM., SCHEEN, AJ., et al. Effects of the cannabinoid-1 receptor blocker rimonabant on weight reduction and cardiovascular risk factors in overweight patients: 1-year experience from the RIO-Europe study. Lancet, 2005, 365, p. 1389-1397.

Van LENTEN, BJ., WAGNER, AC., NAVAB, M., et al. D-4F, an Apolipoprotein A-I Mimetic Peptide, Inhibits the Inflammatory Response Induced by Influenza A Infection of Human Type II Pneumocytes. Circulation, 2004, 110, p. 3252-3258.

VEGA, GL., MA, PTS., CATER, NB., et al. Effects of Adding Fenofibrate (200 mg/day) to Simvastatin (10 mg/day) in Patients With Combined Hyperlipidemia and Metabolic Syndrome. Am J Cardiol, 2003, 91, p. 956-960.

WIERZBICKI, AS., MIKHAILIDIS, DP., WRAY, R., et al. Statin-fibrate combination therapy for hyperlipidaemia: a review. Curr Med Res Opin, 2003, 19, No. 3, p. 155-168.

WORZ, CR., BOTTORFF, M. Treating Dyslipidemic Patients with Lipid-Modifying and Combination Therapies. Farmacother, 2003, 23, No. 5, p. 625-637.

XYDAKIS, AM., BALLANTYNE, CM. Combination Therapy for Combined Dyslipidemia. Am J Cardiol, 90, Suppl, 2002, p. 21K-29K.

Práce byla podpořena výzkumným záměrem: J 13/98 a grantem NR 9411-3 IGA MZ ČR.

HDL-cholesterol, léčba reziduálního rizika
Ohodnoťte tento článek!