Hemofilie – současný pohled na problematiku nemoci

Souhrn

Hemofilie A a B jsou nejčastější vrozené koagulopatie, se kterými se lékař může v praxi setkat. Díky pokrokům v léčbě je dnes hemofilie dobře léčitelným onemocněním a pacienti se dožívají věku srovnatelného se zdravou populací. K výraznému zlepšení prognózy přispělo zavedení domácí a profylaktické léčby a vývoj nových substitučních preparátů. Na zlepšení péče o hemofiliky v ČR mají výrazný vliv organizační a odborná opatření realizovaná v rámci Českého národního hemofilického programu a centralizace péče do větších center s dostatečnými zkušenostmi v ošetřování těchto nemocných. Nadějí do budoucna jsou substituční preparáty s prodlouženou dobou účinku a genová terapie.

Klíčová slova hemofilie A • hemofilie B • substituční preparáty • domácí léčba • profylaktická léčba • Český národní hemofilický program • centralizace péče

Summary

Komrska, V. Haemophilia – a contemporary overview Haemophilia A and B are the most common congenital of blood coagulation disorders that a physician can come across in his practice. Thanks to advances in medicine, haemophilia is now a fully treatable condition and haemophiliacs can have life expectancy fully comparable to the general population. The prognosis for haemophiliac patients was greatly improved by introducing at-home treatment and prophylactic treatment and by development of new coagulation factor replacement preparations. The care for haemophiliacs in Czech Republic was greatly improved by the organisational and expert-level measures realised as a part of the Czech National Haemophilia Programme and by centralisation of haemophiliac care into larger centres which have sufficient experience with treatment of such patients. A hope for the future is seen in factor replacement preparations with prolonged duration of effect and in gene therapy.

Key words haemophilia A • haemophilia B • factor replacement preparations • at-home treatment • prophylactic treatment • Czech National Haemophilia Programme • centralisation of treatment

I když je hemofilie poměrně vzácná nemoc, hemofilie A se vyskytuje v poměru 1 : 10 000 porodů a hemofilie B v poměru 1 : 50 000 porodů, může se s ní i lékař „nehematolog“ ve své praxi setkat. Přitom je důležité, aby měl o tomto závažném onemocnění alespoň základní informace a mohl tak poskytnout nemocnému účinnou pomoc.
Prognóza hemofilie je díky novým diagnostickým a terapeutickým možnostem dnes natolik dobrá, že ve vyspělých zemích (včetně ČR) ji můžeme pokládat za dobře léčitelné onemocnění. Nemocní mají šanci dožít se takřka stejného věku jako jejich zdraví vrstevníci a k omezujícímu postižení pohybového aparátu dochází již zcela vzácně. Tyto údaje však platí jen pro ekonomicky vyspělé země, v chudých zemích zůstává prognóza hemofilie stále velmi špatná. K adekvátní substituční léčbě, která má pro prognózu onemocnění rozhodující význam, má ve světě přístup jen asi 1/5 pacientů a v mnoha zemích zůstává stále jediným léčebným prostředkem krevní transfúze nebo, v lepším případě, mražená plazma. Po r. 1989, kdy naši pacienti získali přístup ke kvalitním substitučním preparátům, můžeme péči o české pacienty s hemofilií bez obav srovnávat s péčí o tyto pacienty v západní Evropě a USA. Zásadní vliv na osud pacientů s hemofilií má v současnosti substituční léčba s dostatkem kvalitních koncentrátů koagulačních faktorů VIII a IX (FVIII a FIX), domácí a profylaktická substituční léčba a dobrá organizace péče o tyto pacienty na základě Českého národního hemofilického programu. Na velmi dobré péči o české hemofiliky se aktivně podílejí i pacientské organizace – Český svaz hemofiliků a Hemojunior, sdružující rodiče dětských pacientů.

Historie

První klinický popis hemofilie, který si všímá excesivního krvácení některých chlapců po obřízce, se objevuje již v pátém století našeho letopočtu v Talmudu.(1) Moderní znalosti a výzkum tohoto onemocnění se však datují až od 19. století. V r. 1803 publikoval americký lékař J. C. Otto popis onemocnění, ve kterém označuje hemofilii za vrozené krvácivé onemocnění a všímá si faktu, že postihuje pouze muže a přenášejí ji „zdravé“ ženy. Označení hemofilie pochází od Hopffa (1828). V r. 1937 izolovali Patek a Taylor z krevní plazmy látku globulinové povahy, schopnou zkrátit čas srážení hemofilické krve. Tato látka byla později nazvána antihemofilický globulin (AHG). Původně byla hemofilie popisována jako uniformní onemocnění a až Pavlovsky na konci 40. let min. st. uveřejnil hypotézu, že se jedná o více typů nemoci. První, klasický typ, za jehož příčinu bylo označeno chybění AHG (později koagulační faktor VIII), byl pojmenován hemofilie A. V r. 1952 popsala Biggsová a spol. velkou rodinu s odlišným typem onemocnění a nazvala je, podle jména rodiny, Christmasovou chorobou. Později byl tento typ hemofilie označen jako hemofilie B a chybějící koagulační faktor identifikován jako koagulační faktor IX. V dalších letech byl výzkum zaměřen na objasnění genetické podstaty choroby a struktury a funkce FVIII a FIX. Postupně bylo objeveno, že oba typy onemocnění se dědí stejným způsobem, avšak hemofilie A se v populaci vyskytuje mnohem častěji a tvoří 80–90 % všech případů, a dále, že ve zhruba 40 % případů hemofilii v rodině nenalezneme. Rovněž bylo zjištěno, že tíže klinického průběhu záleží na zachovaném procentu FVIII nebo FIX a můžeme ji rozlišit do tří stupňů – na lehkou (hladina FVIII/IX nad 5 %), středně těžkou (hladina FVIII/ IX 1–5 %) a těžkou formu (hladina FVIII/ IX pod 1 %).
Tragédií pro hemofilickou populaci se v dosavadní historii stala epidemie HIV a HCV infekce, vrcholící ve druhé polovině 80. let minulého století a vedoucí k dramatickému vzestupu morbidity a mortality u těchto nemocných. Ve vyspělých zemích, kde již tehdy byli hemofilici léčeni průmyslově vyráběnými koncentráty, se infikovalo HIV více než 50 % pacientů(2) a virem hepatitidy C prakticky všichni.

Výskyt

Hemofilie je nejčastěji se vyskytující vrozenou koagulopatií, postihuje všechny etnické skupiny a setkáme se s ní i u řady živočišných druhů. V Evropě a USA je incidence hemofilie A 1 : 10 000 porodů. Incidence hemofilie B, která je podstatně vzácnější, je asi 5krát nižší. Střední délka života činila na začátku minulého století u těžkých hemofiliků 11 let, v 90. letech minulého st. pak 55 let, s vyloučením obětí AIDS. K největšímu poklesu mortality došlo v letech 1960– 1980 v souvislosti se zavedením účinných substitučních preparátů (koncentrátů FVIII a FIX). Vyloučíme-li oběti AIDS, je mortalita hemofiliků v současné době asi 2krát vyšší než v běžné populaci a lze ji srovnat s mortalitou kuřáků. Pro nemocné znamená zkrácení života proti běžné populaci asi o osm let.
Incidence hemofilie v České republice se výrazněji neliší od ostatních evropských zemí. V současné době žije v ČR přibližně tisíc hemofiliků a z toho pětina dětí do 18 let. V průběhu let se incidence hemofilie v ČR výrazněji nemění.

Dědičnost hemofilie

Geny, odpovídající za syntézu FVIII a FIX, jsou lokalizovány na pohlavním X chromosomu. U hemofilie tyto geny chybí nebo jsou defektní a dědičnost je gonosomálně recesivní. Chorobou onemocní muži, ženy jsou přenašečkami, a i když mají různou měrou sníženou hladinu FVIII nebo FIX, obvykle nemívají krvácivé symptomy. Existují však i ženy přenašečky s výrazným poklesem FVIII nebo IX, u kterých je v případě operativního zákroku nebo při těžkém úrazu nezbytné, podat substituční léčbu. Rozhodně je třeba věnovat anamnestickému údaji o přenašečství nemoci náležitou pozornost. Klasická hemofilie je přenášena jako X vázaná, recesivní choroba. Nemoc se vyskytuje u mužů, kteří zdědili defektní gen (Xh) od své matky, přenašečky onemocnění (XXh). Všechny dcery hemofilika získají od svého otce defektní gen (Xh) a stanou se tzv. obligatorními přenašečkami onemocnění. Všichni synové hemofilika zdědí od otce normální chromosom Y a narodí se zdraví. Synové obligatorní přenašečky choroby jsou v polovině případů hemofilici, dcery, rovněž v polovině případů, přenašečky.
I když má přenašečka teoretickou pravděpodobnost, že se jí narodí syn hemofilik nebo dcera přenašečka 50 : 50, neznameObr. ná to, že když se již poškozený potomek narodil, nemůže se v následujícím těhotenství narodit opět.
Tyto informace, čerpané z detailně sestaveného rodokmenu, byly ještě do nedávné doby to jediné, oč se mohlo genetické poradenství opřít. Asi ve 40 % případů hovoříme o tzv. případech sporadických, kdy chybí „rodinná historie“ hemofilie. Většinou se jedná o tzv. de novo mutaci, postihující oocyt. Další možností je, že v některých rodinách mohl být defektní gen přenášen pouze v ženské linii, a zůstal tak nedetekován, nebo že u postižených chlapců nebyla nemoc diagnostikována buď pro lehkou formu nebo proto, že zemřeli v raném věku.
Asi nejznámějším rodokmenem hemofilické rodiny je rodokmen britské královny Viktorie žijící v letech 1819–1901 (Obr. 1).(3) Tato urozená přenašečka hemofilie B stála na vrcholu genealogického stromu a přenesla chorobu celkem na 11 mužských potomků ve třech po sobě následujících generacích různých evropských panovnických rodů (Obr. 2). Nejznámějším z jejích vzdálených potomků trpících hemofilií B byl ruský carevič Alexej (1904–1918) (Obr. 3), léčený legendárním Rasputinem (Obr. 4) a popravený s celou carskou rodinou bolševiky.
V prenatální diagnostice hemofilie je dnes metodou volby odběr choriových klků, který se provádí v 10. až 12. týdnu gravidity endoskopicky, a molekulárněgenetická diagnostika.

Reprodukční otázky

V případě, že je žena diagnostikována jako přenašečka, záleží na ní a jejím partnerovi, zda se rozhodnou akceptovat narození dítěte trpícího hemofilií. Přesto, že jsou k dispozici moderní metody prenatální diagnostiky a přerušení těhotenství je pro ženu spojeno jen s malým zdravotním rizikem, řada žen prenatální dg. odmítá nebo se rozhoduje porodit chlapce s hemofilií. Vzhledem k tomu, že hemofilie je dnes dobře léčitelnou chorobou a že není příliš vzdálená možnost kauzální terapie, je třeba jejich rozhodnutí respektovat. Ženy přenašečky mají však i jiné možnosti než přirozenou koncepci a mohou se stát se 100% jistotou matkami zdravých dětí. Postižené matky mohou zvolit metodu in vitro fertilizace a použít darované vajíčko zdravé ženy nebo použít této metody s vajíčkem vlastním a následnou implantací pouze embrya s ženským karyotypem. Konečně existuje i možnost adopce zdravého dítěte.
Hemofilici, kteří se chtějí stát otcem, mohou stát před problémem, že sice všichni jejich synové budou zdrávi, zato však všechny jejich dcery se stanou přenašečkami. Podobně jako ženy mají i muži možnost, jak se vyhnout narození poškozené dcery. Mohou přistoupit na arteficiální inseminaci své partnerky darovaným spermatem zdravého muže, mohou se s partnerkou rozhodnout pro in vitro fertilizaci s eliminací všech embryí ženského pohlaví, jejich partnerka může podstoupit prenatální diagnostiku s ukončením všech těhotenství, kde je plod ženského pohlaví, event. mohou adoptovat zdravé dítě. Rychle se rozvíjejí separační techniky schopné rozlišit a od sebe oddělit spermie nesoucí X a Y chromosom.

Diagnóza

Pokud se na onemocnění hemofilií myslí, není diagnóza nijak obtížná. Důležité je pečlivé získání anamnestických dat, zejména anamnézy rodinné a osobní cílené na krvácivé projevy. V klinickém vyšetření je třeba se zaměřit na projevy krvácení, otoky a deformity kloubů. Při screeningovém vyšetření globálními koagulačními testy nacházíme nápadně prodloužené APTT spolu s normálním Quickovým testem a dalšími koagulačními parametry, včetně normálního počtu trombocytů a normální krvácivosti. Podrobným vyšetřením hladin jednotlivých koagulačních faktorů nalézáme snížení hladiny FVIII u hemofilie A a FIX u hemofilie B různou měrou pod normu. Potvrzení diagnózy pak přináší molekulárněgenetické vyšetření s průkazem příslušné mutace.

Klinické projevy hemofilie

Klasická hemofilie A i hemofilie B se projevují excesivním krvácením a nelze je od sebe podle klinických projevů odlišit. Hemofilik při poranění nekrvácí intenzívněji než zdravý člověk, krvácí však mnohonásobně déle. Může tak, bez adekvátní léčby, ztratit značné množství krve i z relativně malého poranění (extrakce zubu). Typickým místem krvácení jsou velké klouby a svaly (Obr. 5, 6), především dolních končetin, krvácení se pak projevuje bolestí, otokem a poruchou hybnosti v postiženém kloubu či svalu.(4) Klinické projevy se liší podle tíže postižení. U těžkých hemofiliků s hladinou FVIII pod 1 % se setkáváme se spontánními a opakovanými projevy krvácení a většinou již v útlém věku krvácí chlapci do kloubů a svalů (Obr. 7–12). Obrázky jsou z didaktických důvodů z historického archivu kliniky. U hemofiliků narozených po roce 1989 se s takovými nálezy již nesetkáme. Středně těžcí hemofilici s hladinou FVIII 1–5 % nemají obvykle spontánní projevy krvácení, krvácí však i při drobných traumatech plynoucích z běžné pohybové aktivity. Lehcí hemofilici s hladinou FVIII nad 5 % mají při běžném životním režimu minimum krvácení, vzácně krvácí do kloubů a s většími projevy krvácení se u nich setkáváme pouze při těžších úrazech nebo operačních výkonech.
Klinické projevy krvácení se liší i v závislosti na věku pacienta a místě krvácení, nebezpečná jsou zejména krvácení do CNS a dýchacích cest. Krvácení do musculus ileopsoas (zvláště vpravo) může imitovat náhlou příhodu břišní. Nepříliš vzácným je i krvácení do močových cest projevující se makroskopickou hematurií.

Substituční léčba

Do doby, než se stane klinicky použitelnou genová terapie, zůstanou hlavním léčebným prostředkem při léčení hemofilie substituční preparáty, ať již vyrobené z krevní plazmy nebo rekombinantní technologií. Koncentráty koagulačních faktorů VIII a IX znamenaly v léčbě hemofilie doslova převrat a dramaticky změnily životy pacientů. S jejich pomocí lze provádět i nejsložitější chirurgické výkony, pacienti přestali být závislí na zdravotnických zařízeních a díky domácí a profylaktické léčbě mohou vést prakticky normální život. Zvláště u dětských pacientů znamená široká dostupnost substitučních koncentrátů obrovský pokrok. Léčba hemofilie se přesunula takřka plně do ambulance, hospitalizace pacienta je dnes nutná jen výjimečně, většinou pouze k chirurgickému výkonu. Pro běžná krvácení není nutné pacienty hospitalizovat a řadu krvácení zvládnou většinou dokonce sami. Jak velký vliv má tento nový způsob léčby na psychiku a sociální zařazení pacientů, není jistě třeba zdůrazňovat, nehledě na mnohem menší poškození tělesná.
Nevýhodou substitučních preparátů je jejich značná cena, která se zvyšuje úměrně s jejich technologickou vyspělostí. Z českých hemofiliků A je dnes 84 % léčeno vysoce čištěnými koncentráty, vyrobenými z lidské plazmy, vrchol nabídky pak představují rekombinantní preparáty, kterými je léčeno cca 16 % všech pacientů a 30 % dětí s hemofilií A. Pacienti trpící hemofilií B jsou v ČR léčeni výhradně vysoce čištěnými preparáty vyrobenými z lidské plazmy. Čeští pacienti patří celosvětově mezi pouhou 1/5 nemocných, která má přístup k adekvátní substituci. Preparátů je dostatek, jsou plně hrazeny ze zdravotního pojištění a naše legislativní podmínky umožňují jejich použití jak k domácí, tak i profylaktické léčbě. Moderní substituční léčba ale má, bohužel, i svoje stinné stránky. Masové rozšíření HIV a HCV pozitivity v hemofilické populaci v 80. letech minulého století by nebylo možné, pokud by se koncentráty nevyráběly průmyslově a nebyly zpracovávány najednou desetitisíce litrů plazmy. Nové technologie, používané ke zneškodnění eventuálně přítomných virů – a zvláště rekombinantní preparáty – naštěstí snižují i toto riziko na minimum. Určitá izolace naší země před rokem 1989 a nedostatek substitučních preparátů západní provenience způsobily, že v ČR nedošlo mezi hemofiliky k tak masivnímu rozšíření HIV a HCV jako v západních zemích. V r. 1987, kdy se začalo v českých zemích testovat na přítomnost HIV, byla mezi našimi pacienty zachycena necelá 2 % pozitivních případů. Principy substituční léčby

U nekomplikovaných případů hemofilie A a i B zajistí hemostázu podání adekvátního množství FVIII nebo FIX obsaženého v substitučním přípravku. Celkové množství koncentrátu, které je nutno podat, závisí na několika okolnostech: a) na bazální hladině FVIII nebo IX v pacientově plazmě, b) na závažnosti krvácení nebo chystaného chirurgického výkonu, c) na lokalizaci krvácení, d) na přítomnosti inhibitoru, e) na event. dalších poruchách hemostatického aparátu, f) na celkovém objemu pacientovy plazmy, potažmo tělesné hmotnosti, g) na koncentraci použitého substitučního preparátu, h) na biologickém poločase substitučního preparátu. Všechny tyto faktory je třeba zvážit před výpočtem dávky substitučního přípravku. Při výpočtu dávky se vychází ze známého poznatku, že 1 IU FVIII, podaná na 1 kg tělesné hmotnosti, zvýší hladinu FVIII v pacientově plazmě o 1,5–2 %. 1 IU FIX, podaná na 1 kg tělesné hmotnosti, pak zvýší hladinu FIX v plazmě pacienta o 0,8–1 %.(5) K dosažení účinné hemostázy je třeba, aby hladina FVIII dosáhla minimálně 30 %, v případě FIX minimálně 20 %.
K výpočtu přibližného množství substitučního přípravku potřebného k dosažení určité hladiny FVIII nebo FIX je možno užít známého vzorce: potřebný počet IU FVIII = (požadované zvýšení hladiny v % x hmotnost v kg) : 2 potřebný počet IU FIX = (požadované zvýšení hladiny v % x hmotnost v kg) : 1 Výše uvedené hodnoty jsou pouze orientační a ke správnému dávkování substituční léčby je třeba určité klinické zkušenosti a zvážení všech okolností případu.

Substituční preparáty

Jak již bylo uvedeno výše, v současné době se k substituční léčbě hemofiliků používají v ekonomicky vyspělých zemích takřka výhradně koncentráty FVIII a FIX. Čerstvě zmražená plazma a kryoprecipitát přicházejí dnes v našich podmínkách v úvahu pouze jako vysloveně nouzové prostředky, v řadě chudých zemí však představují dosud jedinou možnost léčby. V České republice v současné době používáme u většiny pacientů koncentráty vysoké čistoty a je registrováno několik rekombinantních preparátů FVIII, stojících na vrcholu pomyslné technologické pyramidy. Určitý počet českých hemofiliků A (zejména dětí) je léčen rekombinantními preparáty 1. až 3. generace.
Koncentráty FVIII a FIX vysoké čistoty (high purity). Druhá generace má specifickou aktivitu 50–200 IU FVIII na miligram proteinu, čehož je dosahováno čištěním na iontoměničích, chromatograficky nebo gelovou ultrafiltrací.
Koncentráty FVIII vyráběné rekombinantní technologií. V současné době jsou používány dvě genové technologie k výrobě těchto preparátů. První postup spočívá v produkci FVIII spolu s Von Willebrandovým faktorem (vWf) na tkáňových kulturách ovariálních buněk čínského křečka a v konečném produktu je vWf odstraněn imunoafinní chromatografií. Při druhém postupu je získáván přímo čistý FVIII na tkáňových kulturách ledvinných buněk křeččích mláďat. Existují již i technologie, při nichž jsou k výrobě faktoru použity humánní buněčné kultury. Biochemické, farmakokinetické a klinické vlastnosti těchto produktů jsou prakticky stejné jako u koncentrátů vyráběných z plazmy, specifická aktivita je však mnohonásobně vyšší a dosahuje více než 5000 IU (u některých preparátů více než 10 000 IU) na miligram proteinu. První generace rekombinantních preparátů obsahovala v mediu buněčné kultury zvířecí i lidské plazmatické proteiny, které byly přítomné i ve finálním produktu. Druhá generace rekombinantních preparátů obsahovala zvířecí nebo lidské proteiny v buněčném mediu, ne však již ve finálním produktu. Ani u těchto prvních dvou generací rekombinantních preparátů není tedy zcela eliminován kontakt s lidskou a zvířecí krví či tkání. Kromě lidských nákaz přenášených krví představují určité riziko také zatím neznámé zvířecí viry, které by mohli pocházet z buněčných kultur, a možnost senzibilizace příjemce koncentrátu myšími monoklonálními protilátkami, užívanými k izolaci finálního produktu z buněčných kultur. Třetí generace rekombinantních preparátů FVIII již neobsahuje žádné plazmatické proteiny lidské ani zvířecí nejen ve finálním produktu, ale ani v buněčném mediu, produkt je stabilizován složitými glycidy. Tyto preparáty lze z mikrobiologického hlediska označit za první, stoprocentně bezpečný FVIII.(6) Možnost přenosu lidské nebo zvířecí infekce je zde zcela vyloučena. Dětští pacienti, léčení rekombinantními preparáty, používají výhradně rekombinantní preparáty 2. a 3. generace.
Substituční terapie hemofilie B. Podobně jako u F VIII se i zde vývoj ubíral cestou lyofilizovaných koncentrátů. Tyto koncentráty FIX jsou v lyofilizované podobě dlouhodobě stabilní i při pokojové teplotě a rozpouštějí se v malém množství rozpouštědla, takže odpadá při jejich použití objemové přetížení pacienta. Jejich velkou nevýhodou je však poměrně značná trombogennost při vyšším dávkování, způsobená přítomností malých množství aktivovaných koagulačních faktorů, zejména FX. Posledně jmenovanou nevýhodu odstraňují moderní vysoce čištěné koncentráty FIX, které neobsahují příměs aktivovaných koagulačních faktorů a jejich trombogennost je velmi nízká. U pacientů trpících hemofilií B jsou v České republice v současné době používány výhradně vysoce čištěné koncentráty FIX. V zahraničí je na trhu a v běžném klinickém použití rovněž první rekombinantní koncentrát FIX třetí generace.(7)

Bezpečnost substitučních preparátů

Bezpečnost substitučních preparátů pro léčbu hemofilie se dnes posuzuje ze dvou hledisek. Jedním, a podle mého názoru tím důležitějším, je mikrobiologická bezpečnost, druhým pak imunogenicita neboli schopnost indukovat tvorbu protilátky – inhibitoru. Z hlediska mikrobiologické bezpečnosti představují vrchol nabídky rekombinantní preparáty, z plazmy vyráběné koncentráty jsou dnes ale rovněž velmi bezpečné. Velká pozornost je věnována dárcům plazmy, kteří jsou testováni na většinu známých patogenů přenášených krví, a to i metodami PCR. Odebraná plazma pak prochází několikaměsíční karanténou s druhým testováním dárců, aby se eliminovalo event. „okénko“, kdy dárce může být již nosičem patogenu, ale nevytvořil ještě protilátky. Výrobci substitučních preparátů vyvinuli dále celou řadu fyzikálních a chemických metod ke zničení eventuálních kontaminujících virů, které nebyly odhaleny ve zpracované plazmě. V současné době je obvyklé, že renomovaní výrobci k dalšímu zvýšení bezpečnosti jednotlivé inaktivační metody kombinují, aby pokryli jak skupinu virů s lipidovým obalem (např. HIV, HCV), tak skupinu virů bez něj (např. HAV). Přes veškerou snahu jsou však některé viry (např. parvovirus B19) rezistentní vůči všem současným metodám. Mezi základní a nejčastěji používané virucidní metody patří: suché teplo, pasterizace či solvent – detergent: jedna z nejužívanějších metod, ke koncentrátům se přidává organické rozpouštědlo tri (n-butyl) fosfonát (TNBP) a detergenční činidlo (Tween 80, triton X-100, polysorbát 80). Postup je vysoce účinný proti HIV a HCV, nedostatečný však proti virům bez lipidového obalu, jako například viru hepatitidy A a parvoviru B19. Většina firem, které užívaly k inaktivaci virů metody solvent – detergent, zařadily na základě negativních zkušeností s hepatitidou A navíc ještě tepelné ošetření pasterizací nebo suchým teplem.
Ultrafiltrace s thiokyanátem, nanofiltrace. Koncentrát je filtrován v roztoku (event. s přídavkem thiokyanátu) přes mikrofiltry schopné zachytit virové částice.
I když se podařilo výše popsanými opatřeními a metodami dokonale zamezit přenosu hlavních patogenních virů (HIV, HCV, HBV) a za posledních 15 let skutečně nebyl žádný přenos známé infekce popsán, není ani dnes možné pokládat koncentráty koagulačních faktorů vyrobených z lidské plazmy za stoprocentně bezpečné.(8) Není zcela vyloučen přenos dosud neznámých virů a jiných infekčních agens. V současné době je aktuální otázka možného přenosu prionů (v r. 2004 popsán jeden přenos vCJD krevní transfúzí), parvovirů a jejich mutací (mohou kontaminovat i albumin a IVIG), viru hepatitidy A a G, circovirů (SENV), West Nile viru, Ebola viru, SARS či viru ptačí chřipky. Další původci onemocnění mohou být dnes neznámí nebo mohou v budoucnu vzniknout mutací dnes známých patogenů.(9) Z hlediska schopnosti indukovat tvorbu inhibitoru probíhá široká diskuse, zda nejsou rekombinantní preparáty více imunogenní než preparáty vyráběné z plazmy.(10, 11) V běhu je velká mezinárodní prospektivní studie SIPPET porovnávající léčbu rekombinantními a plazmatickými preparáty, která by snad měla vnést do této diskuse definitivně jasno. Vzhledem k tomu, že výroba rekombinantních preparátů bude po zaplacení vývoje výrazně levnější než preparátů z lidské plazmy a že rekombinantní technologií lze vyrobit prakticky neomezené množství substitučních preparátů a lidskou plazmu lze zužitkovat k výrobě jiných léků, patří, podle mého názoru, budoucnost preparátům rekombinantním.(12) Ve hře jsou i jiné možnosti, jako například izolace FVIII a FIX z mléka transgenních zvířat. Ve vývoji jsou i preparáty s podstatně prodlouženým poločasem účinku.

Domácí a profylaktická léčba hemofilie

Moderní substituční preparáty, které jsou bezpečné a stabilní, dají se skladovat při pokojové teplotě a snadno se připravují k použití i snadno aplikují, umožnily přesunout terapii částečně do pacientova domova. Tím, že má pacient terapii okamžitě dostupnou, neztrácí zbytečně čas přesunem do zdravotnického zařízení, může si aplikovat substituční preparát hned při prvních příznacích a zabránit tak rozvoji profúzního krvácení. Přiblížení terapie pacientům rovněž snížilo počet jejich absencí ve škole nebo zaměstnání a poskytlo jim značnou nezávislost na zdravotnických zařízeních. V naší republice je domácí léčba legislativně upravena Věstníkem MZ ČR č. 3/1992. Pacienti dostávají substituční preparáty v hemofilických centrech, hematologických či transfúzních odd. a v případě potřeby si je aplikují sami, s pomocí rodiny nebo, v některých případech, jim je aplikuje praktický lékař pro děti a dorost (PLDD). Podle údajů celostátního registru ČNHP (Český národní hemofilický program) využívá výhod domácí léčby 60 % hemofiliků a u pacientů s těžkou formou nemoci je to takřka 100 %.
S možností domácí léčby úzce souvisí problematika profylaktické léčby hemofilie. Jejím hlavním úkolem je zabránit vzniku invalidizující hemofilické artropatie u těžkých hemofiliků. K trvalému udržení žádoucí hladiny nad 1,0 % FVIII/IX je nutné podávat FVIII obvykle 2–3krát týdně a FIX 2krát týdně. U malých dětí se v průběhu dlouhodobé preventivní léčby setkáváme často s problémem žilního přístupu, který je v některých případech nutno řešit dlouhodobým centrálním žilním katétrem. Podle údajů z registru ČNHP je v ČR na profylaxi 30 % všech a 60 % těžkých dětských hemofiliků. U dospělých pacientů je toto číslo výrazně nižší. V dospělosti je profylaktická léčba indikovaná hlavně u mladších pacientů žijících aktivním životem.(13) Přes značné finanční náklady (cca 1 mil. Kč ročně pro 30kg pacienta) dnes již nikdo nepochybuje o účinnosti a prospěšnosti tohoto léčebného postupu. V poslední době se názory na podávání preventivní substituce mění a do popředí se dostává individualizovaný (tzv. tailored, tj. „na míru šitý“) způsob profylaxe. U nejmenších dětí se rozvíjí metoda tzv. časné preventivní léčby,(14) jejímž cílem je především zabránit vzniku inhibitoru.(15) Problematice profylaktické léčby a jejímu významu byly v posledních letech věnovány i dvě velké mezinárodní studie „JOINT“(16) a „ESPRIT“(17).

Komplikace hemofilie

Po zvládnutí krví přenosných infekcí (zvláště HCV a HIV) a při moderní domácí a profylaktické léčbě, která brání vzniku hemofilické artropatie, zůstává nejobávanější komplikací hemofilie A i B vznik inhibitoru. Jedná se o alogenní protilátky třídy IgG (nejčastěji IgG4), které jsou namířeny proti koagulačním aktivitám FVIII a FIX. Běžně udávaný výskyt inhibitoru FVIII činí v literatuře cca 30 %, inhibitor FIX se vyskytuje mnohem méně často, do 10 % pacientů s hemofilií B. Titr inhibitoru se vyjadřuje v tzv. Bethesda jednotkách (BU) a podle výše titru rozlišujeme pacienty na low-respondéry (titr do 5ti BU) a high- respondéry (titr nad 5 BU).
V ČR je výskyt inhibitoru ve srovnání se západní Evropou nápadně nízký a podle Závěrečné zprávy projektu HemIS(18) činila v r. 2009 prevalence u dětí 2,55 % a incidence klinicky významných inhibitorů se v ČR po r. 2000 pohybuje kolem 6 %. Příčiny tohoto jevu nejsou ještě plně objasněny, lze ale spekulovat, že jednou z příčin je prakticky výhradní léčba plazmatickými preparáty a jejich minimální střídání.
Většina postižených pacientů vytvoří inhibitor v dětství nebo časné dospělosti. Praktickým důsledkem vzniku inhibitoru je špatná nebo vůbec žádná odpověď na exogenní FVIII nebo FIX značně komplikující léčbu, zvláště u high-respondérů. Nemožnost léčit hemofiliky s inhibitorem stejným způsobem jako pacienty bez této komplikace vede k výraznému zvýšení morbidity těchto nemocných a v řadě případů ke vzniku invalidizující hemofilické artropatie. V léčbě rozlišujeme dvě zásadní otázky, kterými je 1. léčba akutního krvácení, 2. snaha o odstranění inhibitoru. Akutní krvácení lze zvládnout v některých případech extrémně vysokými dávkami FVIII nebo FIX, vepřovým FVIII (v ČR není toho času registrovaný) nebo častěji tzv. by-passing preparáty jako jsou aktivovaný protrombinový komplex (aPCC), FEIBA a rekombinantní aktivovaný FVII (rFVIIa), NovoSeven. Oba tyto preparáty obcházejí (by-passing) potřebu FVIII a FIX v koagulačním řetězci a aktivují přímo koagulační faktor X. Jejich nevýhodou je nižší a hůře monitorovatelná účinnost než u FVIII a FIX a extrémně vysoká cena. Profylaktická léčba těmito preparáty je v zásadě možná, ale velice nákladná.(19) Rekombinantním FVIIa lze zajistit i velké chirurgické výkony.(20) K odstranění inhibitoru se používá léčebný postup označovaný jako imunotoleranční léčba (ITI). Principem této léčby je opětovné navození tolerance vůči exogennímu FVIII nebo FIX podáváním velkých dávek těchto koagulačních faktorů po různě dlouhou dobu v řádech měsíců až let. V některých případech se ITI kombinuje s imunosupresivní léčbou.(21) Účinnost ITI se pohybuje kolem 80 % a vzhledem k ohromné kumulativní dávce koncentrátů FVIII/FIX jde o extrémně nákladnou léčbu, kde cena může činit až několik desítek miliónů Kč. Zvláště závažný problém představuje léčba inhibitoru u hemofiliků B. U hemofilie B se méně často přistupuje ke kauzální terapii ITI a pacienti jsou tak většinou odkázáni na léčení tzv. „by-passing“ preparáty, jako jsou aPCC nebo rFVIIa. Podrobnější popis této problematiky přesahuje rozsah publikace.

Organizace péče o hemofiliky v ČR

Organizace péče o hemofiliky v České republice vychází z koncepce oborů pediatrie, vnitřního lékařství a hematologie a krevní transfúze, Metodického návodu MZ o kom1plexní péči o nemocné s hemofilií a dalšími chorobami hemostázy, Č. j. LP/1-271-7.3.1989 a jeho novely z r. 1992, Č. j. PKP/2-2713-1.4.92., závěrů pracovních schůzí Pediatrické skupiny dětské hematologie (PSDH) při České hematologické společnosti (ČHS) ČLS JEP a Českého národního hemofilického programu (ČNHP).
Vzhledem k malému počtu hemofiliků je účelná centralizace péče do regionálních center. Centra úzce spolupracují s příslušnými hematologickými pracovišti, kde je zajištěna laboratorní diagnostika, a často i s transfúzními stanicemi, které dodávají substituční preparáty. Centra mají lůžkové zázemí na klinikách a dětských a interních nebo hematologických odděleních, při kterých pracují. Na péči o hemofiliky se rovněž významnou měrou podílejí PLDD, eventuálně dětská oddělení okresních nemocnic, zajišťující mnohdy obtížnou aplikaci substituční léčby. Nedílnou součástí péče o dětské hemofiliky jsou i letní tábory, spojující rekreační a sportovní aktivity s edukací a rehabilitací.
Z iniciativy zdravotníků zabývajících se péčí o hemofiliky a pacientských organizací vznikl tak zvaný Český národní hemofilický program (ČNHP),(22) který na celostátní úrovni sjednocuje péči o tyto nemocné. Cílem je neustálé zvyšování dobré úrovně péče o nemocné s hemofilií a dalšími vrozenými krvácivými stavy. Základními principy je standardní řešení poruch krevního srážení na úrovni celorepublikové a regionální, mezinárodní kooperace a harmonizace těchto snah a cílů v rámci partnerských struktur EU, WFH (World Federation of Hemophilia) a WHO. ČNHP usiluje o trvalé udržování vysoké úrovně léčebných programů pomocí účelné kontroly nákladů s nimi spojených. Definoval síť center, kdy vycházel z požadavků WFH a z Evropských doporučení na zřízení tzv. CCC (comprehensive care center) a HTC (hemophilie treatment center), center akreditovaných na principu čtyř kompetencí: kvalifikace, vybavení, sebehodnocení a komunikace. Demokratickým způsobem byla ustanovena Koordinační rada ČNHP ke koordinaci práce. K základním cílům ČNHP patří dostatečná, bezpečná a dosavadním poznatkům odpovídající diagnostika a léčba, prevence a včasná léčba komplikací vázaných na hemofilii, zlepšení kvality života nemocných trpících hemofilií a jinými krvácivými stavy, zlepšení prenatální diagnostiky a genetického poradenství, racionalizace nákladů na diagnostiku a léčbu, koordinace všech procesů souvisejících s léčbou, prevencí a dispenzární péčí a centralizace péče v síti akreditovaných pracovišť. ČNHP rovněž organizuje sběr dat ve společném registru, sledujícím diagnostiku, výsledky a kvalitu péče. Dále podporuje aplikovaný výzkum a inovace, podporuje edukaci pacientů, zdravotnického personálu i veřejnosti o krvácivých chorobách. ČNHP úzce spolupracuje s pacientskými organizacemi.
Organizační struktura: Koordinační rada (vrcholný orgán) – po jednom zástupci všech CCC a HTC, jeden volený zástupce všech PSP (pracoviště sdílené péče), jeden zástupce IBA (Institut biostatistiky a analýz, MU Brno), jeden zástupce Českého svazu hemofiliků.
Výkonná rada – pět členů zvolených z koordinační rady.
Pracovní skupiny – řeší většinou odborné otázky a jsou jmenovány ad hoc.
Síť pracovišť: CCC Praha – ÚHKT (dospělí) CCC Praha Motol – Klinika dětské hematologie a onkologie (děti) CCC Brno Bohunice – Oddělení klinické hematologie (dospělí) CCC Brno DFN – Oddělení dětské hematologie (děti) Síť HTC a dalších spolupracujících pracovišť je vždy v aktualizované podobě k dispozici na webu ČNHP – www.cnhp.cz.

Perspektivy

V západoevropských zemích a v USA je v současné době většina dětí s hemofilií léčena rekombinantními preparáty. Nejvyšší mikrobiologická bezpečnost činí z těchto preparátů u dětských pacientů lék první volby. V ČR je registrováno t. č. několik rekombinantních preparátů a je jimi léčeno prvních několik desítek osob s hemofilií.
Naději pro všechny pacienty trpící hemofilií představuje do budoucnosti genová terapie. Odhalení struktury a klonování genu pro FVIII a FIX na počátku 80. let minulého st., umožnilo nejenom výrobu rekombinantních substitučních preparátů, ale dalo i základní teoretický předpoklad pro tuto terapii. Po celé řadě experimentálních prací na zvířatech byly v roce 1999 zahájeny v USA a později v dalších zemích první klinické zkoušky na lidech. Genová terapie postihuje somatické buňky a může zlepšit zdravotní stav daného jedince. Protože ale nepostihuje zárodečné buňky, nezabrání přenosu defektního genu na pacientovy dcery, které se tak, stejně jako dosud, stanou přenašečkami.
O skutečném vyléčení hemofilie budeme moci hovořit teprve tehdy, až bude k dispozici genová léčba postihující i zárodečné buňky.

Práce byla podpořena projektem koncepčního rozvoje výzkumné organizace 00064203, FN v Motole.
Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce nespolupracuje s žádnou farmaceutickou firmou.

**

Literatura

1. KOMRSKA, V. Hemofilie v dětském věku. In STARÝ, J., et al. Dětská hematologie. Galén, 2005, s. 141–142.
2. EVATT, BL. The tragic history of AIDS in the hemophilia population, 1982–1984. J Throm Haem, 2006, 4, 1, p. 2295–2301. 3. MERCHAN, ECR., VALENTINO, LA. Current and future issues in hemophilia care. Padstow : Wiley-Blackwell, 2011, p. 3–5.
4. World Federation of Hemophilia. Guidelines for the management of hemophilia. World Federation of Hemophilia, Montréal, 2005.
5. BLATNÝ, J., KOMRSKA, V., MATÝŠKOVÁ, M., et al. Hemofilie – doporučené postupy při léčbě krvácivých epizod. In ČHS ČLS JEP, Český spolek pro trombózu a hemostázu, Pracovní skupina pro standardy ČNHP. Doporučené postupy.
6. PIPE, S. Management of hemophilia in the midst of emerging pathogens: a societal perspective. Seminars in Hematology, 2006, 43, Suplement 3.
7. BERNTORP, E., SHAPIRO, AD., WATERS, J. The international factor IX treatment network survey (letter to the editor). Haemophilia, 2012, p. 1–3.
8. Medical and Scientific Advisory Council (MASAC) of the National Hemophilia Foundation (USA). Document #177. New York, 2006, October 14.
9. VALENTINO, LA., OZA, VM. Blood safety and the choice of anti – hemophilic factor concentrate. Pediatr Blood Cancer DOI 10.1002/pbc.20895, Wiley-Liss, Inc., 2006.
10. GOUW, SC., Van der BOM, JG., AUERSWALD, G., et al. Recombinant versus plazma-derived factor VIII products and the development of inhibitors in previously untreated patients with severe hemophilia A: the CANAL cohort study. Blood, 2007, 109, p. 4693–4697.
11. GOUDEMAND, J., ROTHSCHILD, C., DEMIGUEL, V., et al. Influence of the type of factor VIII concentrate on the incidence of factor VIII inhibitors in previously untreated patiens with severe hemophilia A. Blood, 2006, 107, p. 46–51.
12. FRANCHINI, M., COPPOLA, A., MOLINARI, AC., et al. Forum on: the role of recombinant factor VIII in children with severe haemophilia A. Haemophilia, 2009, 15, p. 578–586.
13. KHAWAJI, M., ASTERMARK, J., AKESSON, K. Physical activity and joint function in adults with severe haemophilia on long-term prophylaxis. Blood Coagul Fibrinolysis, 2011, 22, p. 50–55.
14. KOMRSKA, V., PINDUROVÁ, E., ČEPELÁKOVÁ, V. Naše první zkušenosti s časnou profylaxí u dětských hemofiliků A s vysokým rizikem vzniku inhibitoru. Program a sborník abstraktov, XXII. Konferencia detských hematológov a onkológov Českej a Slovenskej republiky, Bratislava, 19.–21. oktober 2012: OL 09, s. 41.
15. KURNIK, K., BIDLINGMAIER, C., ENGL, W., et al. New early prophylaxis regimen that avoids immunological danger signals can reduce FVIII inhibitor development. Haemophilia, 2009, 16, p. 1–7.
16. MANCO-JOHNSON, MJ., ABSHIRE, TC., SHAPIRO, AD., et al. Prophylaxis versus episodic treatment to prezent point disease in boys with severe hemophilia. N Engl J Med, 2007, 357, p. 535–344.
17. GRINGERI, A., LUNDIN, B., Von MACKENSEN, S., et al. A randomized clinical trial of prophylaxis in children with hemophilia A (the ESPRIT Study). J Thromb Haemost, 2011, 9, p. 700–710.
18. HEMIS – klinický registr pro průběžné a prediktivní hodnocení léčby hemofilie. Závěrečná zpráva projektu. IBA MU, ČHS ČLS JEP, 2009 (účelová publikace). 19. LEISSINGER, C., GRINGERI, A., ANTMENT, B., et al. Anti-inhibitor coagulant komplex prophylaxis in hemophilia with inhibitors. N Engl J Med, 2011, 365, p. 1684–1692.
20. VALENTINO, LA., COOPER, DL., GOLDSTEIN, B. Surgical Experience with rFVIIa (NovoSeven) in congenital haemophilia A and B patients with inhibitors to factors VIII or IX. Haemophilia, 2011, 17, p. 1365–2516. 21. KLARMANN, D., SAGUER MARTINEZ, I., FUNK, MB. Immune tolerance induction with mycophenolatemofetil in two children with haemophilia B and inhibitor. Haemophilia, 2008, 14, p. 44–49.
22. ČHS ČLS JEP, Český spolek pro trombózu a hemostázu, Pracovní skupina pro standardy ČNHP. Deklarace – Český národní hemofilický program. 2009.

O autorovi| MUDr. Vladimír Komrska, CSc. Univerzita Karlova v Praze, 2. lékařská fakulta a Fakultní nemocnice v Motole, Klinika dětské hematologie a onkologie FN Motol e-mail: Vladimir. Komrska@fnmotol.cz

Britská královna Viktorie
Obr. 3 Carevič Alexej
Obr. 2 Výskyt hemofilie v evropských panovnických rodech
Obr. 5, 6 Typickým místem krvácení jsou velké klouby a svaly
Obr. 4 Rasputin
Obr. 7–12 Chlapci většinou již v útlém věku krvácí do kloubů a svalů 9 – Volkmannova kontraktura prstů po krvácení do svalů předloktí 10 – Sekční preparát kolenního kloubu hemofilika 11, 12 – Krvácení do patní kosti s její úplnou resorpcí

Ohodnoťte tento článek!