Hepatocelulární karcinom – možnosti léčby v roce 2011

Hepatocelulární karcinom je 5. nejčastějším nádorovým onemocněním na světě a 3. nejčastější příčinou úmrtí onkologických pacientů. Základním předpokladem pro zahájení léčby hepatocelulárního karcinomu je stanovení klinického stadia onemocnění, zhodnocení jaterních funkcí, resp. celkového stavu pacienta.

Summary

Kiss, I., Válek, V., Kala, Z. Hepatocellular carcinoma – treatment options in 2011

Hepatocellular carcinoma is the 5th most common tumor disease worldwide and the 3rd most common cause of death in oncological patients. The fundamental prerequisite for initiating hepatocellular carcinoma treatment is determination of the disease clinical stage, evaluation of liver functions, respectively the overall patient's condition.

Hepatocelulární karcinom (HCC) je 5. nejčastějším nádorovým onemocněním na světě a 3. nejčastější příčinou úmrtí onkologických pacientů. Incidence HCC má vzrůstající tendenci a v České republice je každoročně diagnostikováno kolem 500 nových nádorových onemocnění, většinou v terénu jaterní cirhózy. Pakliže v západní Evropě je léčeno 60 % pacientů s časně diagnostikovaným HCC, v České republice je diagnostika pozdní – pouze 30 % onemocnění je diagnostikováno v časném stadiu s reálným cílem vyléčení.(1) Základním předpokladem pro zahájení léčby HCC je stanovení klinického stadia onemocnění, zhodnocení jaterních funkcí, resp. celkového stavu pacienta. Pro zhodnocení klinického stadia a posouzení adekvátní onkologické léčby se nehodí klasická TNM klasifikace, ale bylo navrženo několik klasifikačních systémů, z nichž nejčastěji se v současné době používá systém Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC), protože jako jediný systém zahrnuje hodnocení objemu nádoru, celkový stav pacienta a jaterní funkce (Obr. 1). K hodnocení využívá Child Pugh klasifikace (Tab. 1) klinického vyšetření se zhodnocením laboratorních parametrů (jaterní testy, albumin, koagulace). Hodnocení: 5–6 bodů = stadium A, 7–9 bodů = stadium B, 10–15 bodů = stadium C. Doplňujeme UZ porty k vyloučení její obstrukce (alternativně lze z CT vyšetření jater) a standardně funkční vyšetření jater (HIDA či ICG).

Obr. 1 Léčebné schéma HCC se zohledněním klinického stadia, funkční rezervy jater a reálný cíl léčebné metody (BCLC)8

Tab. 1 Child Pugh klasifikace včetně hodnocení prognózy

V časném stadiu onemocnění, které je charakterizováno velikostí nádoru do 3 cm, se uplatňují metody chirurgické resekce, transplantace jater a alternativně radiofrekvenční termoablace (RFA) či alkoholizace (PEI). Těmito metodami může být trvale vyléčeno až 30 % pacientů a přežívání 5 let dosahuje až 75 % pacientů. Při volbě optimální terapeutické metody se důsledně vychází z Barcelonských kritérií, která zohledňují celkový stav pacienta, rozsah nádorového postižení a funkční schopnosti postiženého orgánu. Transplantace jater má největší přínos u pacientů se solitárním ložiskem do 5 cm nebo v případě 3 ložisek do 3 cm bez angioinvaze (Milánská kritéria). Léčebné výsledky transplantací jsou příznivé, pětiletého přežití dosahuje 70 % pacientů a počet recidiv je pod 10 %.(2) K transplantaci mohou být indikováni i pacienti mimo Milánská kritéria, ale s horšími výsledky. U pacientů transplantovaných s nádorem velikosti nad 5 cm je 5leté přežití do 40 %. U pacientů s dobrou funkcí jater lze v meziobdobí při čekání na vhodný transplantát využít překlenovací léčbu. Běžně se tento postup aplikuje u pacientů čekajících déle než 6 měsíců, což je realitou ve vyspělém světě. Například v Německu je průměrná čekací doba na waiting listu 13 měsíců, v České republice oproti tomu pouhé 3 měsíce. Toto je zásadní informace, která modifikuje v našich podmínkách pohled na indikaci transplantace a jiných metod.

K překlenovacím, bridge metodám se nejčastěji používají metody transarteriální chemoembolizace (TACE), případně radiofrekvenční termoablace (RFA).(3) Chemoembolizace a její efekt ve smyslu downstagingu má i prognostický význam. Ti pacienti, kteří po chemoembolizaci progredují, mají nejhorší výsledky transplantační léčby. Chirurgická resekce je léčebnou metodou u pacientů se solitárním ložiskem HCC bez přítomnosti jaterní cirhózy nebo i v terénu jaterní cirhózy s dobrou jaterní funkcí (Child Pugh A). Vzhledem k těmto podmínkám lze radikálně resekovat maximálně 5–10 % pacientů s nově diagnostikovaným HCC. Radikální chirurgická resekce je provázena relativně vysokým počtem recidiv. Vzhledem k dostupnosti orgánové transplantace jater v České republice je resekční léčba vyhrazena často u operabilních a resekabilních pacientů, kteří nejsou vzhledem k velikosti nádorů, věku a jiným okolnostem indikováni k transplantaci. Další metodou léčby s kurativním potenciálem je perkutánní radiofrekvenční termoablace (RFA). Metoda je indikovaná u pacientů v časném stadiu onemocnění, u kterých nelze realizovat chirurgickou resekci či transplantaci kvůli např. portální hypertenzi či dalším přidruženým komorbiditám. RFA je založena na využití vysokofrekvenčního střídavého proudu přenášeného do tkáně pomocí elektrody či více elektrod – ablační jehly.

K likvidaci tumoru dochází teplem, které vzniká při pohybu elektricky nabitých částic uvnitř tkáně. Již teplota 50 °C působí na buňky cytotoxicky, pro dostatečné zničení tkáně tato teplota musí působit 4–7 minut.(4) Výsledkem je koagulační nekróza. Za optimálních podmínek lze dosáhnout koagulační nekrózy o velikosti okolo 50 mm v dlouhé ose, při využití speciální jehly a protokolu až 65 mm.(5) Z toho plyne, že bez změny polohy jehly lze teoreticky úspěšně zničit ložisko o velikosti okolo 30 mm s 10 mm širokým bezpečným lemem. Léčebné výsledky RFA u ložisek pod 3 cm dosahují až 80% léčebné odpovědi s pětiletým přežíváním u 50 % pacientů. Další ablační metodou je perkutánní alkoholizace (PEI), jejímž principem je pod CT kontrolou aplikace 90% alkoholu do nádorového ložiska. Výsledkem je chemická nekróza ložiska. Ve srovnání s RFA je metoda PEI výrazně levnější, nicméně u ložisek ablovaných s velikostí nad 2 cm jsou výsledky RFA výrazně lepší a proto se metoda RFA stala v těchto případech nechirurgickou metodou první volby.(6) Hepatocelulární karcinom (HCC) je však ve většině případů (70 %) diagnostikován v pokročilém stadiu onemocnění, což umožňuje pouze paliativní léčbu s cílem prodloužení života se zachováním jeho kvality.

Pacienti s radikálně neresekovatelným onemocněním mají velmi špatnou prognózu s mediánem přežití 3 roky 28 % a 5 let 7 %. Pacienti s pokročilým onemocněním dle BCLC klasifikace přežívají 3 roky v 8 % případů a přežití 5 let je pro tyto pacienty nereálné.(7, 8) Pro středně pokročilé stadium onemocnění, které je podle BCLC charakterizováno jako víceložiskové postižení jater HCC při zachování dobrých jaterních funkcí Child A–B a celkovém dobrém stavu pacienta (PS 0), je současným léčebným standardem chemoembolizace.(8) Metodou volby pro léčbu této skupiny pacientů je chemoembolizace či embolizace. Při transarteriální chemoembolizaci (TACE) používáme suspenzi embolizačního materiálu a cytostatika doxorubicin. Většina embolizačních materiálů, z nichž nejčastěji se používala olejová kontrastní látka Lipiodol Ultrafluid, s cytostatikem nijak nereaguje. Druhá, malá skupina embolizačních částic vytváří s cytostatikem chemickou vazbu (např. Drug-Eluting Bead – DCB) a cytostatikum se pak postupně v místě nádoru uvolňuje. Na rozdíl od embolizace s využitím lipiodolu, kde se cytostatikum ze směsi uvolní do několika hodin či dnů, synteticky vytvořené embolizační částice postupně uvolňují cytostatikum až několik desítek dnů.

Obě metody TACE, tj. konvenční TACE s doxorubicinem a Lipiodolem a TACE s doxorubicinem navázaným na nosič DCB, byly vzájemně srovnány ve studii PRECISION V. V rámci této prospektivní, randomizované studie prokázala metoda s DCB větší efektivitu a lepší toleranci, zvláště u podskupiny pacientů s větším rizikem: PS 2, CHILD B, bilobární postižení a léčba recidivy (Obr. 2).(9) Kontraindikací TACE je celkový stav (PS) 3 a více, Child Pugh skóre C (tedy absence dostatečné funkční rezervy jaterní tkáně), portální venózní obstrukce, dominující extrahepatální postižení, aktivní infekce. Zásobení tumoru z a. cystica je výraznou limitací, nikoliv však přímo kontraindikací (u 75–90 % vede embolizace této artérie ke komplikacím typu infarktu žlučníku, nutný vysoce selektivní přístup). Úspěšnost této paliativní metody je vyjádřena prodloužením přežití pacientů na 20 měsíců a je v současnosti standardní metodou léčby.(10) V léčbě inoperabilního HCC byly publikovány 2 randomizované studie srovnávající efekt embolizace, chemoembolizace a podpůrné symptomatické terapie (Tab. 2).

Obr. 2 Srovnání efektivity konvenční TACE s TACE s použitím DCB9
DC – kontrolované onemocnění
RR – objektivní léčebná odpověď
CR – kompletní remise

Tab. 2 Srovnání efektivity embolizace, chemoembolizace se symptomatickou léčbou v rámci randomizovaných studií u pacientů s HCC(11, 12)

Nejlepšího výsledku dosáhla v obou studiích podskupina pacientů léčených chemoembolizací.(11, 12) Výsledky srovnatelných podskupin se vzájemně ve studiích liší z důvodů odlišné techniky embolizace (fixní či kalkulovaná dávka dle velikosti ložiska), populace (Evropané vs. Asiaté). Při větší velikosti nádoru se ke stabilizaci využívá TACE v kombinaci s RFA a pozitivní výsledky naznačila i studie Sokrates, fáze II, srovnávající TACE s kombinací TACE/systémová terapie sorafenibem.(13) Pokročilé stadium onemocnění HCC je charakterizováno přítomností nádorového trombu v portálním řečišti nebo přítomností mimojaterního postižení (metastázy do regionálních uzlin (N1) nebo vzdálené metastázy (M1) při zachování relativně dobrého celkového stavu (PS 0–2). Hepatocelulární karcinom je považován za relativně chemorezistentní onemocnění. Nejčastěji byla v rámci studií zkoušena cytostatika doxorubicin, 5-fluorouracil, cisplatina. V případě monoterapie se jako nejefektivnější cytostatikum používal doxorubicin s deklarovanou 20% léčebnou odpovědí a mediánem přežití 4–7 měsíců.(14, 15) Výsledky monoterapie 5-fluorouracilem při použití v různých dávkovacích schématech nepřesahují efektivitu 10 % s mediánem přežití 3–5 měsíců.(16)

Kombinovaná systémová chemoterapie nepřinesla proti monoterapii výrazné zlepšení léčebných výsledků. Zlepšení bylo dosaženo až zkoušením kombinované chemoimunoterapie (cisplatina, 5-fluorouracil, doxorubicin a interferon-alfa; PIAF).(17) Nebyl zazna0 menán zásadní rozdíl v mediánu přežití pacientů léčených kombinací PIAF ve srovnání s monoterapií doxorubicinem, i když studie potvrdila dříve uváděné výsledky dosažených léčebných odpovědí 10,5 : 20,9 % ve prospěch kombinace PIAF. Stejně tak kombinace gemcitabinu s oxaliplatinou (GEMOX) prokázala jinak neobvyklé procento léčebných odpovědí. U 190 léčených pacientů s pokročilým onemocněním HCC bylo dosaženo 21 % léčebných odpovědí (kompletní a parciální remise), kontroly onemocnění bylo dosaženo u 62 % pacientů, doba do progrese onemocnění byla 6 měsíců a medián přežití těchto pacientů byl 10,5 měsíce.(18) Povzbudivě působí zjištění, že z pacientů, kteří zaznamenali léčebnou odpověď, bylo 10, u kterých byla sekundárně realizována radikální chirurgická léčba, a dalších 5 pacientů bylo indikováno k dalším léčebným metodám, které nebyly v úvodu léčby indikovány s ohledem na rozsah onemocnění (efekt sekundární operability, downstaging téměř 8 %). Ze subanalýzy vyplynulo, že z chemoterapie měli větší benefit ve smyslu léčebných odpovědí a prodlouženého mediánu přežití pacienti bez jaterní cirhózy (14 : 6 měsíců).

Prvním lékem, který prokázal statisticky významné zlepšení přežívání u pacientů s HCC v pokročilém stadiu onemocnění,(19, 20) byl multikinázový inhibitor sorafenib. V rámci prospektivní, randomizované, placebem kontrolované studie SHARP(19) sorafenib u pacientů s pokročilým HCC prodloužil medián přežití z 7,9 na 10,7 měsíce a dobu do progrese z 2,8 na 5,5 měsíce (Tab. 3). Přežití 1 rok bylo ve studii 44 : 33 % ve prospěch léčby sorafenibem. Efekt sorafenibu byl prokázán jak u podskupiny pacientů předléčených kurativními metodami, tak metodami paliativními (Tab. 4).(20) Stejně tak byl prokázán efekt sorafenibu v léčbě pacientů stadia podle BCLC B i C.(21) Efektivita a tolerance léčby sorafenibem je průběžně ověřována v reálné praxi a data jsou hlášena do registru. Největší mezinárodní registr je v rámci prospekObr. tivní studie GIDEON.(22) Z výsledku publikované druhé interní analýzy vyplynula dobrá tolerance sorafenibu i pro pacienty v horším celkovém stavu (Child Pugh B), což svědčí pro zahájení léčby v plné dávce 800 mg na den pro pacienty s klasifikací Child Pugh A i B.

Tab. 3 Efektivita sorafenibu v léčbě pokročilého HCC – studie SHARP

Tab. 4 Charakteristika pacientů ve studii SHARP z pohledu předchozí léčby

Doba trvání léčby je však kratší, stejně jako medián přežití pacientů s Child Pugh B klasifikací, a to odpovídá horší prognóze onemocnění a očekávanému vývoji jaterního onemocnění. Tolerance sorafenibu je velmi dobrá, v rámci registrační studie dosahovala nejčastěji stupně 1 a 2. Nejčastěji byly pozorovány průjem, hubnutí, hand-foot syndrom, alopecie, anorexie a změna hlasu. Závažnější stupeň toxicity léčby (stupeň 3) byl zaznamenán jako průjem (8 %), kožní hand-foot syndrom (8 %), hypertenze a bolesti břicha (2 %). Vyšší stupeň toxicity nebyl ve studii SHARP zaznamenán. Z laboratorních změn vyššího stupně (stupeň 3 a 4) hypofosfatémie (11 %), trombocytopenie (2 %). V současné době je sorafenib indikován kromě pokročilého onemocnění i pro léčbu středně pokročilého onemocnění HCC při kontraindikaci chemoembolizace (TACE) či po selhání TACE.

Efektivní léčba sorafenibem v pokročilém stadiu onemocnění HCC vede k tomu, že je toto léčivo zkoušeno v řadě aktuálně probíhajících klinických hodnocení fáze III v kombinaci s chemoterapií v léčbě pokročilého onemocnění (SECOX – kapecitabin/oxaliplatina/sorafenib vs. sorafenib v monoterapii), nebo v kombinaci s erlotinibem (SEARCH – sorafenib/erlotinib) a monoterapií po selhání TACE (BAY43-9006) v paliativní indikaci. V adjuvantní indikaci po radikální léčbě (resekce, lokální ablace) ve studii STORM s cílem prevence relapsu onemocnění. Sorafenib je aktuálně srovnáván i s brivanibem (inhibitor tyrozinkinázy) v první linii léčby pokročilého HCC (studie BRISK FL). Brivanib je také zkoušen v adjuvantní indikaci po TACE (BRISK TA). V léčbě pokročilého HCC po selhání sorafenibu je aktuálně v klinickém zkoušení ramucirumab v rámci studie (REACH). V rámci fáze II studie SPACE je zkoušena kombinovaná léčba TACE (Drug Eluting Beds DCB) + sorafenibu pacientů se středně pokročilým HCC. Výsledky studie budou publikovány v druhém pololetí roku 2011.
Příklady ošetření pacientů s hepatocelulárním karcinomem na naší klinice jsou na Obr. 3 a 4.

Obr. 3 Pacient s hepatocelulárním karcinomem (HCC) o průměru 60 mm s jaterní cirhózou (Child Pugh B). Nemocnému provádíme CT jater a vidíme velké ložisko HCC, které se v arteriální fázi vyšetření výrazně sytí a patrná je jeho přívodná céva (Obr. 3A). Pod kontrolou výpočetní tomografie provádíme radiofrekvenční ablaci tohoto ložiska (přístroj RITA, jehla určená k pálení ložiska do 7 cm, Obr. 3B). Na kontrolním CT vyšetření za 3 týdny je patrné, že se ložisko nesytí, a to ani v arteriální fázi (Obr. 3C), ani v portovenózní fázi (Obr. 3D). Komplikace výkonu je v tomto případě reaktivní pravostranný fluidotorax patrný při CT vyšetření (Obr. 3C, D).

Obr. 4 Pacient s hepatocelulárním karcinomem (HCC) o průměru 68 mm s jaterní cirhózou (Child Pugh B). Nemocnému provádíme CT jater a vidíme velké ložisko HCC, které se v arteriální fázi vyšetření výrazně sytí a patrná je jeho přívodná céva (Obr. 4A). Provádíme opakovaně chemoembolizaci tohoto ložiska s DC Beads (Obr. 4B, C). Po třech chemoembolizacích stále zůstává vaskularizovaná část ložiska (Obr. 4D, E). Proto se nakonec rozhodujeme doplnit pod kontrolou výpočetní tomografie radiofrekvenční ablaci vaskularizované části ložiska (přístroj RITA, jehla určená k pálení ložiska do 5 cm, Obr. 4F, G). Na kontrolním CT vyšetření za 6 měsíců je patrné, že se ložisko nesytí (Obr. 4H, I).


O autorovi: 1MUDr. Igor Kiss, Ph. D., 2prof. MUDr. Vlastimil Válek, CSc., 3prof. MUDr. Zdeněk Kala, CSc.
1Masarykův onkologický ústav, Klinika komplexní onkologické péče

2Masarykova univerzita, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Brno, Radiologická klinika

3Masarykova univerzita, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice, Chirurgická klinika

1)
roky) x AST (U/l
2)
PLT (109/l
3)
OR = 2,36, 95% CI 1,34-4,15, p = 0,003), resp. (OR = 2,42, 95% CI 1,22-4,81, p = 0,01
4)
OR = 3,22, 95% CI 2,28-4,55, p < 0,0001), resp. (OR 2,82, 95% CI 1,91-4,15, p < 0,0001
Ohodnoťte tento článek!