Hereditární ataxie aneb vývoj diferenciálně diagnostické rozvahy postupuje po spirále

Titulní obrázek

Problematika hereditárních ataxií se může zdát v současné době značně nepřehledná v důsledku prolínání řady historických klasifikací s aktuálními možnostmi molekulárně-genetické diagnostiky.

Klíčová slova

hereditární ataxie • diferenciální diagnostika • cerebelární syndrom

Problematika hereditárních ataxií se může zdát v současné době značně nepřehledná v důsledku prolínání řady historických klasifikací s aktuálními možnostmi molekulárně-genetické diagnostiky. Následující stať proto krátce shrnuje původní pohledy na hereditární neurodegenerativní onemocnění se (spino)cerebelární symptomatologií a ukazuje, jak se během posledních zhruba deseti let náhled na ně změnil.

Hned v počátku je třeba připomenout, že se jedná stále o tytéž jednotky, pouze v závislosti na stupni jejich poznání rozdílně členěné a pojmenované. Termín „ataxie“ (z řeckého a = ne, bez; taxia = pořádek) použil již Hippokrates (460-377 př. n. l.), avšak v poněkud jiném medicínském významu.(1) Ataxie, nepravidelnost v nemoci, v tehdejší době znamenala, že se bude jednat o chorobu vleklou, ne s obvyklým průběhem. I když již v roce 1846 vyhradil Bouillard slovo ataxie pro poruchu koordinace chtěných pohybů, použil Mayne ještě v roce 1853 „ataxii“ v Lexikonu jako termín označující nepravidelnost, nepořádek v průběhu choroby, ale již v aplikaci na nervový systém. Teprve v roce 1877 Althaus v učebnici neurologie jasně poukazuje na to, že termín „ataxie“ prodělal během času změnu významu a stále častěji se používá na označení poruchy koordinovaného chtěného pohybu, ale bez aktuálního poklesu výkonu a odloučeně od tremoru, chorey nebo obrny.

Kořeny dnešní expandující molekulárně-geneticky diagnostikovatelné skupiny hereditárních ataxií můžeme hledat na konci 19. století. Friedreichova práce z roku 1863 Ueber degenerative Atrophie der spinalen Hinterstrange se stala základním kamenem pro dnešní širokou oblast spinocerebelárních chorob. V letech 1863-1877 publikoval Nicolaus Friedreich pět prací, v nichž byla poprvé podána klinicko-patologická studie jedné z forem spinocerebelární degenerace. Jednalo se o devět pacientů ze dvou rodin, u nichž začala kolem puberty progredovat porucha chůze, ataxie končetin a dysartrie. Mezi další příznaky patřil nystagmus, vyhasnutí reflexů, poruchy čití, oslabení svalové síly, skolióza, diabetes a tachykardie. Pitva prokázala ve čtyřech případech degeneraci zadních a postranních provazců míšních, zadních kořenů míšních a Clarkeových jader.

V letech 1880-1894 popsal Adolf Strümpell pacienty ze dvou rodin, u nichž se ve středním věku manifestovala progresivní spastická paraparéza. U dvou z nich byla autopticky potvrzena degenerace pyramidové dráhy, zadních provazců a spinocerebelárního traktu. Klinický obraz byl uniformní a pojmenování Strümpellova choroba by tedy mělo být užíváno pro tzv. „čisté“ formy familiární spastické paraparézy. Pro nejasné, komplikované a přechodné formy spastických paraplegií se dá v historickém syndromologickém smyslu použít pojmenování Strümpellova-Lorrainova choroba. Lorrain totiž pojednal v roce 1898 ve své doktorské dizertační práci o heterogenním souboru pacientů, zahrnujícím jednak vlastní pozorování (4 sporadické, 2 familiární případy), jednak pacienty prezentované v 20 publikacích. Klinický obraz nebyl zdaleka tak homogenní jako v případech Strümpellových.

V roce 1893 se paleta rozšířila o další práci na toto téma – Marieova stať Sur l'hérédoataxie cérébelleuse popisovala klinickou jednotku, u níž byla hlavním příznakem ataxie, avšak na rozdíl od Friedreichovy choroby se jednalo o onemocnění autosomálně dominantně dědičné s pozdějším začátkem symptomů a výraznějším postižením pyramidové dráhy již v časných stadiích choroby. Později se ukázalo, že tato jednotka je ve skutečnosti z patologického hlediska velmi heterogenní a termín „Marieova hereditární ataxie“ se dále užíval ve dvou významech: 1. původní koncept, tedy hereditární ataxie s pozdějším začátkem, 2. kliniky používaný termín pro pacienty s nejrůznějšími obrazy spinocerebelární ataxie, které nesplňovaly kritéria ataxie Friedreichovy.

V roce 1900 popsali Déj`erine a Thomas z klinického a patologického hlediska novou formu progresivního zhoršování mozečkových funkcí začínající ve středním či pozdějším věku. Anatomickým korelátem byla atrofie kortexu, dolních oliv a šedé hmoty pontu, kompletní degenerace středních mozečkových pedunklů a částečná atrofie corpores restiformes; relativně intaktní byla mozečková jádra. Nebyla shledána žádná hereditární, familiární závislost či kongenitální původ. Onemocnění zůstalo známé pod názvem olivopontocerebelární atrofie Déj`erineova-Thomasova.

Poslední častěji citovanou klinicko-patologickou jednotkou z přelomu 19. a 20. století je cerebeloolivární atrofie Holmesova typu. První rodina s tímto onemocněním byla popsána Holmesem v roce 1907. Jednalo se o hereditární progresivní degeneraci mozečkové kůry, často s retrográdní degenerací dolních oliv a někdy se změnami v cerebelárním eferentním systému. První příznaky se manifestovaly většinou ve středním věku, doba trvání byla 15-20 let.

Nesmíme zapomenout ani na práce týkající se obecně cerebelárního syndromu. V roce 1913 publikovali Babinski a Tournay práci s názvem Symptomes de maladies du cervelet et leur signification, ve které jasně odlišili cerebelární příznaky od dříve popsané tabické ataxie a byl poprvé použit termín cerebelární asynergie. Holmes v roce 1917 navazuje na jejich práci v článku uveřejněném v časopise Brain s názvem The symptoms of acute cerebellar injuries due to gunshof injuries, kde uvažuje nad příčinami hypermetrie -vidí je v poruše relaxace jednotlivých kontrahujících svalů, což negativně ovlivňuje vlastní cílený pohyb.

Zvyšující se počet klinicko-patologických jednotek i poznatků o funkci mozečku si žádal ucelenější koncepci. Do hloubky se ataxiemi začal zabývat Grenfield a jeho práce z roku 1954 je založena na patologických kritériích. Rozděluje ataxie podle převážně postižené části centrálního nervového systému na:- spinální formy,- spinocerebelární formy,- převážně cerebelární formy.

Autosomálně dominantně dědičné ataxie rozdělil Greenfield na typ A (Menzelův) a typ B (Holmesův). Pokud jde o olivopontocerebelární ataxie (OPCA), ty zde byly rozděleny mezi hereditární typ Menzelův a sporadické ataxie (typ Déj`erineův-Thomasův). Kromě toho existovaly kategorie speciální OPCA neboli variant OPCA (např. s demencí, poruchou vizu apod.).

Spinopontinní degenerace je poměrně recentní označení pro skupinu syndromů, u nichž klinicky nalézáme ataxii, intenční tremor, poruchy řeči a další symptomy vyplývající z poruchy mozečku a jeho drah. Často bývají doprovázeny poškozením motorického nebo senzitivního neuronu. Takto definovali spinopontinní degenerace Boller a Segarra v roce 1969, když popsali první rodinu s AD dědičným onemocněním, u jejichž členů převažovalo postižení pontocerebelárních drah a pontinních jader, zatímco dolní olivy, mozeček a jeho eferentní dráhy byly evidentně degenerace ušetřeny.

Nejkomplexnější a nejrozsáhlejší klinicko-patologickou klasifikací je klasifikace Hardingové(2) z roku 1983 (Tab. 1). Je to pro klinika srozumitelný, podrobný přehled chorob, u nichž se ataxie může vyskytovat, rozdělený do tří, později pěti skupin(3), které usnadňují diagnostiku. Naneštěstí bývá římské číslování této klasifikace mylně zaměňováno se současnou klasifikací genetickou, která používá číslic arabských. Zjednodušená klasifikace Hardingové ve srovnání se současnou molekulárně-genetickou klasifikací je uvedena v Tab. 1.

Současná diferenciální diagnostika spinocerebelárních ataxií zahrnuje ve skutečnosti skupinu více než 200 nozologických jednotek.(4-6) Z neurologického pohledu spadají hereditární ataxie do skupiny neurodegenerativních chorob, část z nich bývá uváděna ve skupině chorob neuromuskulárních, dají se řadit mezi dědičné poruchy metabolismu, organelopatie apod.(7) Současný trend směřuje k členění podle prokázaného enzymatického deficitu a/nebo patologie v oblasti určitého genu či lokusu. Teoreticky bychom tedy měli všechny původní jednotky, definované na úrovni klinické, elektrofyziologické, morfologické atd., důsledně přejmenovat na syndromy a teprve po verifikaci diagnózy enzymatickým či molekulárně-genetickým vyšetřením je nazývat chorobami. Úvaha je to spíše úsměvná, vžité historické názvosloví samozřejmě přetrvává a je nutné ho respektovat. Užitečné v tomto směru jsou některé srovnávací tabulky historických klasifikací s aktuálními genetickými poznatky (např. Tab. 2).

Původně se skutečně zdálo, že bude možné tímto způsobem hereditární ataxie smysluplně přetransformovat, avšak entuziasmus vyprchává. Situaci dokumentujeme na vývoji schématu, které jsme vytvořili v době, kdy jsme se diferenciální diagnostikou spinocerebelárních ataxií začali zabývat – v roce 1995 (Tab. 3). Vychází také ještě z klinických symptomů a užitečné zůstává v oblasti metabolických poruch, které mohou spinocerebelární symptomatologií začínat.

Z tohoto rozdělení vznikla i Tab. 4, tedy „Soubor vyšetření u pacientů se suspektním spinocerebelárním onemocněním“. Položky zde uvedené jsou souhrnem, který vyplynul z rozboru nejdůležitějších vyšetření vedoucích k diagnóze u jednotlivých chorob předchozího schématu, v dalších letech doplňovaný o nové možnosti DNA diagnostiky.

Formulář byl tedy původně míněn jako podklad pro diferenciálně diagnostickou rozvahu neurologa nad pacientem, v praxi se ve skutečnosti využívá spíše jako žádanka o molekulární diagnostiku autosomálně dominantních spinocerebelárních ataxií (AD SCA) a ataxie Friedreichovy (FRDA), nově i syndromu fragilního X chromosomu s tremorem a ataxií(8) v Neurogenetické laboratoři UK 2. LF a FN Motol v Praze.

Tím se dostáváme k současným možnostem verifikace onemocnění. Průlomem do zažitých vědomostí byla možnost DNA diagnostiky první spinocerebelární ataxie s autosomálně dominantní dědičností (tedy SCA 1) v roce 1994(9, 10), kdy byl potvrzen nový typ mutace – expanze tripletů bází DNA na krátkém raménku chromosomu 6 (6p23). Odstartovala éra kauzální diagnostiky hereditárních ataxií.

Zatím bylo detekováno 25 různých lokusů (SCA 1-8, 10-13, 15-25) plus lokus pro dentato-rubro-palidoluysiánskou atrofii (DRPLA) a ataxii zapříčiněnou mutací v genu kódujícím fibroblastový růstový faktor 14 (FGF14), přičemž příčinou SCA 1-3 a 6-7, 17 a DRPLA je expanze CAG repeatů kódujících abnormálně dlouhý polyglutaminový řetězec v jinak normálních genových produktech – větší část z nich byla označena jako ataxiny.(11, 12) Jejich exprese probíhá většinou v řadě míst centrálního nervového systému, ale i jiných orgánových soustav.

V důsledku prodloužení řetězce ataxinů a ostatních patologicky změněných proteinů dochází ke změně jejich sekundární struktury, s čímž zřejmě souvisí tvorba jaderných, méně často i cytoplazmatických inkluzí v buňce. U některých ataxinů se předpokládá také patologická interakce s proteiny nukleární matrix. Jakým přesným mechanismem však vedou k selektivní cerebelární dysfunkci a smrti jednotlivých neuronů, dosud známo není. Obecně je důsledek mutace na proteinové úrovni u těchto chorob označován jako „gain of function“ nebo „gain a toxic function“.

Klinický obraz AD SCA je velice uniformní.(13) Existují sice určité symptomy, které by mohly napomoci k zacílení DNA diagnostiky (Tab. 5), avšak praxe ukazuje, že nejvýtěžnějším postupem je u pacientů s podezřením na AD SCA aplikovat DNA analýzu pro vyloučení či potvrzení nejfrekventnějších typů, tedy AD SCA 1-3,6-8 a dentato-rubro-palidonigrální ataxie (DRPLA) plus ataxie Friedreichovy.

Vraťme se k vývojovému schématu z roku 1995. Určitou dobu se zdálo, že oblast DNA diagnostiky hereditárních ataxií se bude jednoduše průběžně rozšiřovat, pokryje a nahradí původní neurodegenerativní spinocerebelární ataxie. Nyní však stále více vystupuje do popředí nutnost orientovat se i v dalších oblastech neurogenetiky, protože upřesňující se genotyp/fenotypová korelace vede k rozšíření diferenciální diagnostiky. Tím máme na mysli zejména spastické paraplegie „plus“, některé typy hereditárníchsenzomotorických neuropatií, mitochondriálních onemocnění(14, 15), z peroxisomálních např. choroby Refsumovy.

V souvislosti s pokrokem DNA diagnostiky, nesmírným nárůstem počtu geneticky determinovaných jednotek se však vrací snaha ulehčit klinikovi orientaci vytvářením nových skupin onemocnění, částečně založených na symptomech chorob, tentokrát však již s „rukopisem“ genetika. Důsledkem jsou zdánlivě nesourodé soubory onemocnění, například spastické ataxie, kde najdeme vedle sebe tak diametrálně klinicky odlišné jednotky jako Rettův syndrom a autosomálně dominantně dědičnou spinocerebelární ataxii typ 1. Spojujícími faktory jsou právě jen spasticita, ataxie a možnost potvrzení diagnózy na úrovni DNA.

Problematika hereditárních ataxií nabývá během posledních let nové dimenze.(16) Pokroky v enzymologické a DNA diagnostice umožňují část chorob potvrdit, a tím dávají v rodinách šanci k prenatální diagnostice, bohužel zatím nepřispívají ke kauzální terapii. Původní syndromologický chaos se sice částečně zdánlivě organizuje, avšak ve skutečnosti zatím jen na vyšší úrovni znalostní spirály (Obr.). Zároveň však tento vývoj dává naději dalších podstatných pokroků jak v diagnostice, tak v terapii dosud neléčitelných hereditárních ataxií.

MUDr. Alena Zumrováe-mail: alena.zumrova@lfmotol.cuni.czUniverzita Karlova v Praze, 2. LF a FN Motol, Klinika dětské neurologie

*

Literatura

1. BURCIANO, J., PASCUAL, J., POLO, JM. History of ataxia research. In KLOCKGETHER, J. (Ed.), Handbook of Ataxia Disorders. Marcel Dekker, Inc., USA, 2000, p. 77-94.

2. HARDING, AE. Classification of the hereditary ataxias and paraplegias. Lancet, 1983, p. 1151-1155.

3. HARDING, AE. Clinical features and classification of inherited ataxias. Adv Neurol, 1993, 61, p. 1-14

4. PRASAD, A., PRASAD, C., GREENBERG, CR. Ataxia with Identified Genetic and Biochemical Defects. http://www.emedicine.html. March 2006.

5. BIRD, TD. Hereditary Ataxia Overview. In GeneReviews at GeneTests: Medical Genetics Information Resource (database online). Copyright, University of Washington, Seattle. 1997-2005, available at http://www.genetests.org.

6. PARKER, CC., EVANS, OB. Metabolic disorders causing childhood ataxia. Semin Pediatr Neurol, 2003, 10, No. 3, p. 193-199.

7. ZUMROVA, A. Problems and possibilities in the differential diagnosis of Syndrome Spinocerebellar Ataxia. Neuro Endocrinol Lett, 2005, 26, No. 2, p. 98-108.

8. HAGERMAN, PJ. Intention tremor, parkinsonism, and generalized brain atrophy in male carriers of fragile X. Neurology, 2001, 10, No. 1, p. 127-130.

9. ORR, HT., CHUNG, M., BANFI, S., et al. Expansion of an unstable trinucleotide CAG repeat in spinocerebellar ataxia type 1. Nature Genet, 1993, 4, p. 221-226.

10. BANFI, S., SERVADIO, A., CHUNG, M., et al. Identification and characterization of the gene causing type 1 spinocerebellar ataxia. Nature Genet, 1994, 7, p. 513-520.

11. EVIDENTE, VG., GWINN-HARDY, KA., CAVINESS, JN., et al. Hereditary ataxias. Mayo Clin Proc, 2000, 75, p. 475-490.

12. STEVANIN, G., DURR, A., BRICE, A. Clinical and molecular advances in autosomal dominant cerebellar ataxias: from genotype to phenotype and physiopathology. Eur J Hum Genet, 2000, 8, p. 4-18.

13. SCHOLS, L., BAUER, P., SCHMIDT, T., et al. Autosomal dominant cerebellar ataxias: clinical features, genetics, and pathogenesis. Lancet Neurol, 2004, 3, p. 291304.

14. CHINNERY, PF. Mitochondrial Disorders Overview. http://www.geneclinics.org/ profiles/mt-overview, January 2005.

15. KAPLAN, J. Spinocerebellar ataxias due to mitochondrial defects. Neurochemistry International, 2002, 40, p. 553-557.

16. MARGOLIS, RL. The spinocerebellar ataxias: order emerges from chaos. Curr Neurol Neurosci Rep, 2002, 2, p. 447-456.

**

Ohodnoťte tento článek!