Hluboká mozková stimulace v léčbě motorických poruch

Souhrn

Onemocnění s abnormálními pohyby, „movement disorders“, představují širokou skupinu neurologických onemocnění s různými projevy postižení nervového systému. Cílem neurologa je včasná klasifikace onemocnění a nastavení co nejlepší možné farmakoterapie. Při vyčerpání možností konzervativní léčby nastupují prověřené neurochirurgické metody. V poslední době převažují neurostimulační metody, které velmi efektně potlačují projevy nemoci, nepředstavují trvalou strukturální změnu a tím mají mnoho variant nastavení neurostimulační léčby. V technice zavádění elektrod jsou používané dva systémy – s rámem a bezrámový, který přináší větší komfort pro pacienta během zákroku a jehož validita byla ověřena studiemi. Hluboká mozková stimulace tak představuje bezpečnou a vysoce efektivní metodu za předpokladu vytvoření multioborového týmu erudovaných specialistů.

Klíčová slova hluboká mozková stimulace • Parkinsonova nemoc • dystonie • esenciální třes • stereotaxe Summary

Nevrly, M., Krahulik, D., Otruba, P. Deep brain stimulation in treatment of motoric disorders Diseases characteristic by abnormal movements, “movement disorders” are a large group of neurological diseases with various types of nervous system symptoms. The goal of a neurologist is timely classification of the disease and setting up the best possible course of pharmacotherapy. After exhausting the possibilities of conservative treatment, tried and tested neurosurgical methods come into play. In recent times, neurostimulation methods prevail, which very efficiently subdue the symptoms of the given disease, they don’t cause permanent structural changes and thus they offer many options for designing the neurostimulation treatment for any individual case. Two systems are in use for inducing the electrodes – one with a frame and one frameless, the latter bringing better comfort for the patient during the procedure. Its validity has been proven by studies. Deep brain stimulation thus represents a safe and highly efficient method, provided that a multidisciplinary team of erudite specialists is created.

Key words deep brain stimulation • Parkinson’s disease • dystonia • essential shaking • stereotaxis Existuje celá řada neurologických onemocnění projevujících se poruchou hybnosti, která řadíme do jedné velké skupiny nazývané onemocnění s abnormálními pohyby, v anglické literatuře označované jako „movement disorders“. Tato onemocnění mohou postihovat různé oblasti centrální nervové soustavy, které mezi sebou intenzívně interagují, jako jsou motorická kůra, bazální ganglia a mozeček. Jako bazální ganglia označujeme několik jader uložených hluboko v mozku (caudatum, putamen, globus pallidus, subtalamické jádro a substantia nigra), která vzájemnými spojeními mezi sebou a také talamem a mozkovou kůrou ovlivňují svalové napětí, a také mimovolní pohyby. K postižení tohoto základního motorického okruhu dochází u nejčastějších onemocnění spojených s abnormními pohyby, jako jsou Parkinsonova nemoc (PN), dystonie a esenciální třes (ET).(1) Již v polovině 20. století se objevily první publikace o efektu dlouhodobé vysokofrekvenční stimulace subkortikálně uložených struktur. Nejprve však byla tato metoda zkoušena u psychiatrických pacientů, a později také k ovlivnění třesu a jiných mimovolních pohybů. Výrazný rozvoj stereotaktické lezionální chirurgie s efektem na některé příznaky PN, především pak na třes, nastal v 50. letech 20. století,(2) tedy již před zavedením terapie L-DOPA. Především se přistupovalo k palidotomii, později pro lepší efekt na tremor byla rozšířeným lezionálním výkonem talamotomie. Od konce 60. let minulého století pak převládla s nástupem éry L-DOPA opětovně farmakoterapie a stereotaktická chirurgie na čas ustoupila do pozadí.
Moderní éra hluboké mozkové stimulace (deep brain stimulation – DBS) je datována od roku 1987 a je spojena s léčbou abnormních pohybů. Benabid a kol. v té době implantovali, a počátkem 90. let pak i publikovali práce o efektu elektrické vysokofrekvenční stimulace pomocí elektrod zanořených do oblasti ventrointermediálního jádra (ViM) talamu(3) a subtalamického Luysova jádra(4) na příznaky PN. Na přelomu tisíciletí pak tato terapeutická metoda dosáhla významného rozvoje a v současné době je považována za standardní metodu terapie pokročilého stadia PN za předpokladu splnění indikačních kritérií.(5) Metoda DBS má oproti klasickým lezionálním zákrokům nespornou výhodu v reverzibilnosti jejích účinků. Pacient má zavedeny do oblasti mozku většinou dvě elektrody, které jsou propojeny kabelem vedoucím v podkoží hlavy a krku až k vlastnímu neurostimulátoru, který je uložen většinou v podklíčkové oblasti (podobně jako kardiostimulátor), někdy v podkoží břicha. Dosud není přesně znám patofyziologický proces, ke kterému dochází při vysokofrekvenční elektrické stimulaci struktur, uložených hluboko v mozku. Nejspíše se jedná hned o několik různých procesů. Zvažuje se, že vysokofrekvenční elektrické stimuly snižují práh dráždivosti na neuronálních synapsích a blokují depolarizaci synaptické membrány, další práce zase pojednávají o pravděpodobné inhibici synaptických spojů navozené stimulací.

Parkinsonova nemoc

Parkinsonova nemoc (PN) je po Alzheimerově demenci druhým nejčastějším neurodegenerativním onemocněním. I přes veškeré možnosti moderní farmakoterapie se v pokročilém stadiu nemoci motorické příznaky stávají dominujícími a často nedostatečně korigovanými. Stereotaktická neurochirurgie je pak pro některé z těchto pacientů vhodným řešením. K léčbě hlubokou mozkovou stimulací jsou indikováni pacienti s diagnózou idiopatické PN, trpící mimovolními pohyby či těžkými stavy ztuhlosti a nehybnosti, které svojí tíží či trváním pacienta výrazně omezují v jeho běžných denních aktivitách, a současně se tyto potíže nedaří dostatečně ovlivnit ani při vyčerpání všech možností farmakologické léčby. Na druhou stranu výkon je rizikový pro pacienty vyššího věku, kteří současně trpí dalšími chronickými onemocněními, především kardiovaskulárního systému, nebo se u nich vyskytly psychiatrické komplikace PN. K ovlivnění motorických příznaků PN je možno využít čtyř možných cílů, nicméně jednoznačně nejčastěji využívanou je stimulace subtalamického jádra (STN), která ovlivňuje velice dobře všechny základní motorické příznaky PN, jako jsou třes, rigidita a bradykineze. Někdy se jako cíl využívá vnitřní pallidum (GPi), především pro menší riziko psychických a behaviorálních nežádoucích účinků. U pacientů s dominujícím třesem lze za cíl stimulace zvažovat také ViM jádro talamu. Méně aktuální a stále ještě spíše experimentální cíl stimulace u PN je pedunculopontinní jádro, které by mohlo mít příznivý efekt u pacientů s freezingy.(6, 7) Vzhledem k tomu, že většina pacientů indikovaných k DBS má oboustranně vyjádřené příznaky PN, bývají obvykle k dosažení optimálního efektu implantovány dvě elektrody, jedna do levého a druhá do pravého STN, event. GPi.
Několik recentních randomizovaných studií u pacientů s PN prokázalo lepší efekt u pacientů léčených pomocí DBS STN spolu s nejlepší možnou farmakoterapií – při srovnání s pacienty léčenými pouze nejlepší možnou farmakologickou medikací, a to nejen na zlepšení hybnosti, ale také kvality života, a také snížení rizika výskytu závažných nežádoucích účinků.(8, 9, 10, 11) Navíc možná redukce dávky dopaminergní léčby u pacientů léčených pomocí DBS cca o polovinu(12) vede k významnému snížení rizika rozvoje některých psychiatrických symptomů, jako jsou zrakové halucinace a některé behaviorální poruchy, které jsou často pozorovány u pacientů léčených dopaminergními

agonisty.(13)

Komplikace spojené s chirurgickým výkonem jsou především nitrolební krvácení, které je popisováno u většiny center provádějících DBS méně než ve 2 %, a dále infekce, které se vyskytují v asi 4 % případů.(14) DBS STN může působit potíže s řečí či chůzí u některých pacientů, což lze většinou ovlivnit úpravou stimulačních parametrů. Některé recentní studie poukazují na zhoršení depresivní symptomatiky po DBS STN, a naopak její zlepšení po DBS GPi.(15) Několik prací rovněž popisuje různé neuropsychiatrické příznaky vyskytující se po DBS STN u pacientů s PN, nicméně většinou se jedná o příznaky přechodné a jen mírné, obzvláště pokud je na ně při nastavení léčby brán zřetel.(16) I přes možné komplikace spojené s léčbou DBS můžeme směle říct, že DBS nabízí pacientům s PN se středním stupně postižení hybnosti bez poruch kognitivních funkcí a s dobrou odpovědí na L-DOPA možnost významného zlepšení motorických symptomů PN. Dlouhodobé studie z posledních let prokázaly, že i po 5–8 letech léčby DBS trvá významný klinický efekt na motorické příznaky PN.(17, 18) Nicméně DBS nedokáže ovlivnit progresi probíhajícího procesu neurodegenerace u PN a po letech pacienti i přes veškerou dostupnou léčbu dospějí do stadia těžce invalidizujících, L-DOPA rezistentních příznaků, jako jsou těžké poruchy chůze a kognitivní deteriorace.

Dystonie

Dystonie je charakterizována jako trvalá mimovolní kontrakce jednotlivých svalů nebo svalových skupin, často působící abnormální pohyby nebo postavení různých částí těla.(19) Podle lokalizace dělíme dystonie na fokální (postihující jednotlivou oblast těla), segmentální (postihující dvě nebo více spojených oblastí) a generalizované (postihující dolní končetiny, nebo jednu dolní končetinu a trup, a minimálně jednu další oblast lidského těla). U pacientů s dystonií, jejíž tíže je značně limituje při jejich běžném životě a tyto příznaky se nedaří dostatečně korigovat při vyčerpaných možnostech farmakologické léčby, by měla být zvážena i možnost léčby pomocí DBS. Je celá řada faktorů, které je třeba zvážit při indikaci pacienta s dystonií k DBS, ale na druhou stranu jednoznačná indikační kritéria dosud nebyla stanovena.(20) Neuronální modely dystonie ukazují hyperaktivitu přímého spojení mezi putamen a pallidem a redukci inhibice ve vnitřní části globus pallidum se současně zvýšenou aktivitou talamokortikální dráhy, rezultující v excesivní excitaci motorické kůry.(21) Nejčastějším cílem DBS u dystonií je GPi a přináší největší úspěchy v léčbě DBS u těžké dystonie refrakterní k medikamentózní terapii. Několik studií ukazuje signifikantní zlepšení pacientů hodnocených pomocí klasické škály dystonie – Burke–Fahn–Marsden Dystonia Rating Scale,(22) po 6 a 12 měsících,(23, 24, 25) a další i po třech letech terapie DBS GPi.(26) Existují i práce popisující velmi dobrý efekt stimulace ventroorálního jádra talamu u pacientů s fokální dystonií ruky (písařskou křečí či profesionální dystonií hudebníků).(27, 28)

Esenciální třes

Esenciální třes (ET) je jedním z nejčastějších onemocnění projevujících se abnormálními pohyby, jehož prevalence narůstá u starší populace. Manifestuje se typickým statickým a akčním třesem, nejčastěji horních končetin, méně pak postihuje i oblast hlavy, jazyka a dolní končetiny. Ačkoli až 70 % pacientů má významně omezenou kvalitu života díky třesu, tak pouze 10 % je léčeno adekvátní medikací a asi pouhá polovina z nich má dostatečný klinický efekt farmakoterapie.(29) V polovině 20. století byla ventrolaterální oblast talamu nejčastějším cílem stereotaktické chirurgie v léčbě parkinsonského a dalších typů třesu, včetně ET. Po zavedení mikroregistrace během implantace elektrod do mozku na počátku 60. let minulého století, se začaly hojně provádět u pacientů s třesem malé lezionální výkony v oblasti ViM talamu. Následně se tyto unilaterální stereotaktické léze začaly provádět v mnoha klinických centrech po celém světě, neboť vedly k permanentnímu signifikantnímu zmírnění třesu na kontralaterální straně těla. Od oboustranných lézí ViM talamu bylo pro téměř 30% riziko zhoršení řeči a kognitivních funkcí záhy upuštěno. Zavedení DBS ViM talamu v léčbě ET pomohlo snížit počet komplikací a nežádoucích účinků při zachované vysoké efektivitě metody. Ačkoli přesnou etiologii ani patofyziologii ET neznáme, předpokládá se, že vysokofrekvenční stimulace ViM jádra blokuje oscilátor třesu přerušením spojů mezi motorickou kůrou a mozečkem.(30)

Technika provedení

Provedení hluboké mozkové stimulace je založeno na principu stereotaxe. Stereotaxe je minimálně invazívní neurochirurgická metoda, která umožňuje malými operačními přístupy zasahovat v nitrolebním prostoru. Podstatou této metody je zasažení přesně definovaného cíle podél předem definované trajektorie. Základní podmínkou je znalost přesné polohy cíle (cílového jádra) v prostoru. Tato poloha je určována ve vztahu k útvaru nebo útvarům, které jsou dokonale viditelné nebo zobrazitelné. Tyto útvary označujeme jako vztažné body a systém vztažných bodů jako vztažnou soustavu.
Stereotaxi při operační léčbě pohybových poruch dělíme na rámovou a bezrámovou a cílové struktury, které se snažíme při operaci ovlivnit, mohou být zobrazitelné na magnetické rezonanci nebo jejich souřadnice získáváme ze stereotaktických atlasů. Mozková jádra mají svou pozici určenou pomocí os x, y, z vztažených k přední komisuře a zadní komisuře.
Rámové i bezrámové systémy jsou připevněny k hlavě pacienta a vůči nim je poté vztažena cílová struktura (Obr. 1, 2).

Operační zákrok

Stereotaktické cílení před operací probíhá zobrazením magnetickou rezonancí několik dní před vlastním zákrokem. Snímky jsou přehrány do plánovací stanice a za kombinace přímého (vizualizovaného) a nepřímého cílení jader je naplánován celý operační zákrok. Při použití rámové stereotaxe je na hlavu pacienta připevněn stereotaktický rám, a pokud provádíme operaci bezrámově, připevníme na hlavu pacienta 4–6 drobných pinů. S připevněným rámem či piny je provedeno CT vyšetření a následná fúze snímků s předchozím MR vyšetřením. Poté již máme kompletní koordináty pro provedení operačního zákroku. Celý operační zákrok probíhá v místním umrtvení, provedeme krátký kožní řez a trepanační návrt, kterým zavádíme intraoperační registrační elektrody, jejichž pomocí přesně lokalizujeme polohu a rozsah jádra. Poté stimulujeme jádro a sledujeme klinický efekt a případné nežádoucí účinky na pacientovi. Do místa s nejlepším efektem směřujeme permanentní elektrodu. Tento postup opakujeme na straně druhé a ve druhé fázi operace již v celkové anestézii napojíme elektrody na prodlužovací kabely a na stimulátor uložený pod klíční kostí.(31) Metoda hluboké mozkové stimulace je celkově velice bezpečná a případné komplikace (infekční, krvácivé) jsou velice nízké. Na našem pracovišti v Olomouci máme zkušenost jak s rámovým, tak bezrámovým provedením. Přesnost obou metod je plně srovnatelná,(32, 33) ale bezrámový operační zákrok je pacienty lépe snášen, doba jeho provedení je kratší, a tím spolupráce pacienta při výkonu lepší.

Závěr

Na indikaci a léčbě hlubokou mozkovou stimulací se podílí multioborový tým specialistů (neurochirurg, neurolog, psycholog, eventuálně internista a psychiatr). Tato spolupráce vyžaduje dokonalou souhru s cílem co nejlépe pacienta indikovat, a posléze připravit k výkonu. Samotný zákrok vyžaduje zkušenost neurochirurga při lokalizaci cíle a erudici neurologů-neurofyziologů při definitivním určení lokalizace elektrody do mozkového jádra. Velmi důležitá je komunikace s pacientem, je třeba vždy pečlivě vysvětlit, co všechno lze od léčby hlubokou mozkovou stimulací očekávat, jaké jsou limity této léčby, informovat o rizicích, která mohou nastat. Přehnaná očekávání pacienta pak mohou vést k tomu, že i přes lékařem očekávaný dobrý klinický efekt je pacient nespokojen, neboť jeho očekávání byla nerealisticky jiná. Po splnění všech těchto podmínek se stává DBS metodou bezpečnou a velmi úspěšnou s mnoha spokojenými pacienty.
Použité zkratky PN – Parkinsonova nemoc ET – esenciální třes L-DOPA – levodopa DBS – hluboká mozková stimulace, „deep brain stimulation“ STN – subtalamické jádro ViM – ventrointermediální jádro talamu GPi – globus pallidum internum CT – počítačová tomografie, „computed tomography“

Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce v posledních 12 měsících nespolupracoval s žádnou farmaceutickou firmou.

Literatura

1. PIZZOLATO, G., MANDAT, T. Deep brain stimulation for movement disorders. Front Integr Neurosci. Epub 2012, 6, 2.
2. HARIZ, MI., BLOMSTEDT, P., ZRINZO, L. Deep brain stimulation between 1947 and 1987: the untold story. Neurosurg Focus, 2010, 29, p. 2.
3. BENABID, AL., POLLAK, P., LOUVEAU, A., et al. Combined (thalamotomy and stimulation) stereotactic surgery of the VIM thalamic nucleus for bilateral Parkinson disease. Appl Neurophysiol, 1987, 50, p. 344–346.
4. POLLAK, P., BENABID, AL., GROSS, C., et al. Effects of the stimulation of the subthalamic nucleus in Parkinson disease. Rev Neurol, 1993, 149, p. 175–176.
5. FASANO, A., DANIELE, A., ALBANESE, A. Treatment of motor and non-motor features of Parkinson‘s disease with deep brain stimulation. Lancet Neurol, 2012, 11, p. 429–442 6. STEFANI, A., LOZANO, AM., PEPPE, A. Bilateral deep brain stimulation of the pedunculopontine and subthalamic nuclei in severe Parkinson’s disease. Brain, 2007, 130, p. 1596–1607.
7. WILCOX, RA., COLE, H., WONG, D., et al. Pedunculopontine nucleus deep brain stimulation produces sustained improvement in primary progressive freezing of gait. J Neurol Neurosurg Psychiatr, 2011, 82, p. 1256–1259.
8. DEUSCHL, G., SCHADE-BRITTINGER, C. A randomized trial of deep-brain stimulation for Parkinson’s disease. N Engl J Med, 2006, 31, p. 896–908.
9. WEAVER, FM., FOLLETT, K. Bilateral deep brain stimulation vs best medical therapy for patiens with advanced Parkinson disease: a randomized controlled trial. JAMA, 2009, 301, p. 63–73.
10. WILLIAMS, A., GILL, S., VARMA, T. Deep brain stimulation plus best medical therapy versus best medical therapy alone for advanced Parkinson’s disease (PDSURGtrial): a randomised, open-label trial. Lancet Neurol, 2010, 9, p. 581–591.
11. BALÁŽ, M., BOČKOVÁ, M., BAREŠ, M., et al. Kvalita života po hluboké mozkové stimulaci u pacientů s pokročilou Parkinsonovu nemocí. Cesk Slov Neurol N, 2011, 74/107, s. 564–568.
12. KRAHULÍK, D., NEVRLÝ, M., OTRUBA, P., et al. Deep brain stimulation in Olomouc – techniques, electrode locations, and outcomes. Cesk Slov Neurol N, 2014, 77/110, s. 54–58.
13. LULÉ, D., HEIMRATH, J., PINKHARDT, EH., et al. Deep brain stimulation and behavioural changes: is comedication the most important factor? Neurodegener Dis, 2012, 9, p. 18–24.
14. KLEINER-FISMAN, G., HERZOG, J., FISMAN, D., et al. Subthalamic nucleus deep brain stimulation: summary and metaanalysis of outcomes. Mov Disord, 2006, 21(Suppl. 14), p. 290–304.
15. FOLLETT, K., WEAVER, F. Pallidal versus subthalamic deep-brain stimulation for Parkinson’s disease. N Engl J Med, 2010, 362, p. 2077–2091.
16. VOLKMANN, J., DANIELS, C., WITT, K. Neuropsychiatric effects of subthalamic neurostimulation in Parkinson disease. Nat Rev Neurol, 2010, 6, p. 487–498.
17. FASANO, A., ROMITO, LM., DANIELE, A., et al. Motor and cognitive outcome in patients with Parkinson’s disease 8 years after subthalamic implants. Brain, 2010, 133, p. 2664–2676.
18. MORO, E., LOZANO, AM., SPEELMAN, JD., et al. Long-term results of a multicenter study on subthalamic and pallidal stimulation in Parkinson’s disease. Mov Disord, 2010, 25, p. 578–586.
19. FAHN, S., MARSDEN, CD., CALNE, DB. Classification and investigation of dystonia. In MARSDEN, CD, FAHN, S. Movement Disorders 2. London : Butterworths, 1987, p. 332–358.
20. BRONTE-STEWART, H., TAIRA, T., VALLDEORIOLA, F., et al. Inclusion and exclusion criteria for DBS in dystonia. Mov Disord, 2001, 26(Suppl.1), p. 5–16.
21. VITEK, JL. Pathophysiology of dystonia: a neuronal model. Mov Disord, 2002, 17, p. 49–62.
22. BURKE, RE., FAHN, S., MARSDEN, CD., et al. Validity and reliability of a rating scale for the primary torsion dystonia’s. Neurology, 1995, 35, p. 73–77.
23. VIDAILHET, M., VERCUEIL, L., HOUETO, JL. Bilateral deep-brain stimulation oft he globus pallidus in primary generalized dystonia. N Engl J Med, 2005, 352, p. 459–467. 24. KUPSCH, A., BENECKE, R. Pallidal deep-brain stimulation in primary generalized or segmental dystonia. N Engl J Med, 2006, 355, p. 1978–1990.
25. VALLDEORIOLA, F., REGIDOR, I. Efficacy and safety of pallidal stimulation in primary dystonia: results of the Spanish multicentric study. J Neurol Neurosurg Psychiatr, 2010, 81, p. 65–69.
26. VIDAILHET, M., VERCUEIL, L., HOUETO, JL. Bilateral, pallidal, deep-brain stimulation in primary generalised dystonia: a prospective 3 year follow-up study. LancetNeurol, 2007, 6, p. 223–229.
27. TAIRA, T., HORI, T. Stereotactic ventrooralis thalamotomy for task-specific focal hand dystonia (writer‘s cramp). Stereotact Funct Neurosurg, 2003, 80(1–4), p. 88–91. 28. HORISAWA, S., TAIRA, T., GOTO, S., et al. Long-term improvement of musician‘s dystonia after stereotactic ventro-oral thalamotomy. Ann Neurol, 2013, 74, p. 648–654.
29. LYONS, KE., PAHWA, R., COMELLA, CL., et al. Benefits and risks of pharmacological treatments for essential tremor. Drug Saf, 2003, 26, p. 461–481.
30. DOSTROVSKY, O., LOZANO, AM. Mechanisms of deep brain stimulation. Mov Disord, 2002, 17(Suppl. 3), p. 63–68.
31. URGOŠÍK, D., JECH, R., RŮŽIČKA, E. Hluboká mozková stimulace u nemocných s extrapyramidovými poruchami pohybu – stereotaktická procedura a intraoperační nálezy. Cesk Slov Neurol N, 2011, 74/107, s. 175–186.
32. STARR, PA., MARTIN, AJ., OSTREM, JL., et al. Subthalamic nucleus deep brain stimulator placement using high-field interventional magnetic resonance imaging and a skull-mounted aiming device: technique and application accuracy. J Neurosurg, 2010, 112(3), p. 479–490.
33. KELMAN, C., RAMAKRISHNAN, V., DAVIES, A., et al. Analysis of stereotactic accuracy of the cosman-robert-wells frame and nexframe frameless systems in deep brain stimulation surgery. Stereotact Funct Neurosurg, 2010, 88, p. 288–295. e-mail: martin.nevrly@fnol.cz

O autorovi| 1MUDr. Martin Nevrlý, Ph. D., 2doc. MUDr. David Krahulík, Ph. D., 1MUDr. Pavel Otruba, MBA 1Univerzita Palackého v Olomouci, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Olomouc, Neurologická klinika 2Univerzita Palackého v Olomouci, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Olomouc, Neurochirurgická klinika

Obr. 1 Leksellův stereotaktický rám
Obr. 2 Bezrámový stereotaktický systém Nexframe®

Ohodnoťte tento článek!