Hodgkinova choroba

Hodgkinova choroba je lymfoproliferativní onemocnění vycházející z postgerminálních B-buněk. Jedná se o onemocnění převážně mladých lidí s maximem výskytu mezi 20. a 30. rokem života.

Za jeden z možných etiologických faktorů podílejících se na rozvoji Hodgkinova lymfomu je považován EB virus, který byl prokázán v genomu přibližně 40 % Hodgkinových nebo Reedové-Sternbergových buněk. Léčba Hodgkinovy choroby se odvíjí od klinického stadia a přítomnosti negativních prognostických faktorů.

Základem léčby klinického stadia I a II při nepřítomnosti negativních prognostických faktorů je kombinace 2 cyklů chemoterapie, nejčastěji ABVD, a 30 Gy radioterapie na postižené uzlinové oblasti. Pokud je u nemocných s klinickým stadiem I a II přítomen alespoň jeden z negativních prognostických faktorů, je za standardní léčbu považována kombinace 4 cyklů chemoterapie a 30 Gy radioterapie na postižené uzlinové oblasti. U pokročilých stadií je základem léčby 8 cyklů chemoterapie. V současné době je na základě výsledků klinické studie HD9 Německé Hodgkinovy skupiny považován za velmi účinný režim eskalovaný BEACOPP.

Radioterapie je v aktuálně probíhajících klinických studiích nejčastěji indikována až po ukončení chemoterapie pouze na PET pozitivní reziduální nálezy. Kombinovaná léčba u klinických stadií I a II redukovala počet relapsů z původních 18-20 % (jenom ozařování) na méně než 10 %. Po podání 4-6 cyklů chemoterapie a následné radioterapii na postižené lymfatické oblasti bylo po 5 letech více než 90 % nemocných bez známek progrese choroby. Kombinovanou léčbou se dosahuje po 5-6 letech celkového přežití 91-98 %. U pokročilých stadií Hodgkinova lymfomu docházelo k relapsu přibližně ve 30 % případů.

Zavedením intenzifikované chemoterapie se podle dosavadních výsledků zvyšuje přežití (> 90 % po 5 letech) a snižuje počet relapsů (Hodgkinův lymfom • prognostické faktory • ABVD • BEACOPP

Definice

Hodgkinova nemoc představuje maligní onemocnění lymfatického systému. Choroba postihuje zprvu jen lymfatické uzliny, diseminuje lymfogenně a v pokročilém stadiu také hematogenně. Nemoc byla poprvé popsána v roce 1832 Hodgkinem. Langhans v roce 1872 popsal histologické a klinické zvláštnosti této nemoci. Sternberg, který také působil na Ústavu patologie v Brně, a Reedová v roce 1898 definitivně popsali a ilustrovali pro tuto nemoc typické buňky, které podnes nesou jejich jména. Pell a Ebstein si v roce 1887 všimli typického cyklického průběhu teplot u těchto nemocných. Základy histologické klasifikace Hodgkinovy nemoci byly položeny až v roce 1963 Lukesem.

Etiologické faktory a patogeneze

Incidence Hodgkinovy nemoci je 2,5/100 000 žen a 2,9/ 100 000 mužů.(1) Medián věku nejčastějšího výskytu je 25 let. U starších pacientů pak incidence znovu narůstá a druhého vrcholu dosahuje kolem 60 let. Hodgkinova choroba se od ostatních lymfomů odlišuje přítomností velkého počtu reaktivních lymfocytů, které mnohokráte převyšují počet vlastních maligních buněk – tedy buněk Hodgkinových a Reedové-Sternbergových (Obr. 1).

Původ těchto vlastních maligních buněk byl mnoho let záhadou, teprve až metody molekulární biologie umožnily určení buněčné linie, z níž tyto buňky vycházejí. Metodou průkazu rearanžování genetické informace pro řetězce imunoglobulinu bylo prokázáno, že patologické buňky se diferencují z postgerminálních B-buněk. Postgerminální B-buňky, které nejsou určeny k další diferenciaci a proliferaci, dostávají za fyziologických podmínek signál k zahájení apoptotické smrti. U Hodgkinových buněk však dochází ke změnám, které je činí rezistentními proti signálu k zahájení apoptózy.

Vzhledem k tomu, že přibližně u 40 % nemocných byly v genomu Hodgkinových buněk prokázány nukleové sekvence z EB (Epstein-Barr) viru, považuje se EB virus za jeden z možných etiologických faktorů způsobujících tuto maligní transformaci. EB virus však není jediným etiologickým faktorem, neboť nukleotidové sekvence tohoto viru nejsou prokazatelné v Hodgkinových buňkách všech pacientů.(2, 3) Hodgkinovy buňky produkují velké množství cytokinů (IL-1, IL-6, IL-9, TGF- – transforming growth factor beta), které zřejmě způsobují příznaky nemoci i při nevelkém vlastním počtu těchto maligních buněk.(4)

Příznaky nemoci a průběh

Hodgkinova nemoc začíná unifokálně. Nejčastěji se projeví postižením periferních uzlin, hlavně krčních, nadklíčkových a axilárních. Izolované postižení podbráničních uzlin je mnohem méně časté. Tato periferní lymfadenopatie může, ale nemusí být provázena zvětšením dalších intrakorporáních uzlin, zejména postižením lymfatických uzlin vmediastinu (Obr. 2). První manifestace mimo periferní uzliny je také neobvyklá.

Při stanovení diagnózy má přibližně 54 % pacientů postižené jen supradiafragmatické uzliny, asi 6 % pouze infradiafragmatické uzliny, 40 % pacientů má postiženy jak supratak infradiafragmatické uzliny. Slezina je postižena asi u 35 % pacientů, játra jen u 4 % a kostní dřeň také u 4 % pacientů.(5) V pozdějších fázích nemoci dochází k hematogenní diseminaci do plic, jater a dalších extralymfatických tkání a ve výjimečných případech i do centrálního nervového systému. Hodgkinova nemoc může být provázena B-příznaky, tedy neinfekční teplotou přesahující 38 stupňů Celsia, kolísavého průběhu (Pell-Ebsteinova křivka teploty), dále nočním pocením a ztrátou hmotnosti více než 10 % za posledních 6 měsíců.

Mimo tyto klasické a medicínsky definované B-příznaky může Hodgkinovu chorobu provázet svědění kůže celého těla, aniž by na kůži byla patrná jakékoliv patologická změna. Svědění kůže, provázející Hodgkinovu chorobu, se u nehodgkinských lymfomů vyskytuje podstatně méně často, obvykle jen u kožních T-lymfomů. Svědění kůže není zahrnuto do definice B-příznaků.(6, 7) Málo častý, ale pro Hodgkinovu chorobu specifický příznak je bolest voblasti lymfadenopatie po vypití alkoholu.

Příznaky způsobené poškozením orgánů a tkání

V této kategorii jsou nejčastěji příznaky způsobené velkou mediastinální lymfadenopatií (syndrom horní duté žíly). Vzácným příznakem může být uzlovitý infiltrát ve štítné žláze. V pozdějších stadiích mohou mít pacienti bolesti kostí na podkladě osteolýzy a patologických fraktur. U některých pacientů může dominovat slabost z anémie nebo příznaky hypersplenismu. Ojediněle se mohou vyskytnout i neurologické symptomy způsobené infiltrací centrálního nervového systému.

Histologická klasifikace a rozsah choroby

Hodgkinova choroba se v současné době rozděluje podle WHO klasifikace na Hodgkinův lymfom s nodulární lymfocytární predominancí a na klasický typ, který se dále člení na několik subtypů:● typ bohatý na lymfocyty (lymfocytární predominance) 6 %,● typ nodulárně sklerotický 70 %,● typ smíšené buněčnosti 22 %,● typ chudý na lymfocyty (lymfocytární deplece) 2 %.(8)

Hodgkinův lymfom s nodulární lymfocytární predominancí se od ostatních odlišuje menší agresivitou nebo spíše indolentním průběhem. U této jednotky se proto používá méně agresivní léčba než u ostatních typů klasického Hodgkinova lymfomu.

Pro vyjádření rozsahu nemoci se používá Ann Arbor klasifikace, shrnutá do Tab. 1. Diferenciálně diagnosticky je nutno Hodgkinovu chorobu odlišit především od nehodgkinských lymfomů, zejména anaplastických.

Historický vývoj názorů na léčbu Hodgkinovy choroby

Do konce padesátých let představovala radioterapie jedinou úspěšnou léčebnou metodu Hodgkinovy nemoci, chemoterapie se v té době teprve začala rozvíjet. Z této doby jsou již první zprávy popisující dlouhodobé přežití nemocných s Hodgkinovou chorobou po radioterapii. Více než 70 % nemocných vklinickém stadiu I dosahovalo desetiletého přežití. Horší výsledky ale již měla radioterapie u nemocných vklinickém stadiu II, ti dosahovali desetiletého přežití již jen ve 21 %. U pacientů pokročilejších stadií byly výsledky ještě neuspokojivější.

Na přelomu šedesátých a sedmdesátých let se začaly objevovat první zprávy o úspěšném léčení Hodgkinovy choroby polychemoterapií MOPP (mechlóretamin, vinkristin, prokarbazin, prednizon) a o něco později kombinací ABVD (adriamycin, bleomycin, vinblastin a dakarbazin). V té době se také zrodila otázka, kdy léčit radioterapií, kdy chemoterapií a kdy oba léčebné způsoby kombinovat. V těchto pionýrských dobách léčení Hodgkinovy nemoci ještě neexistovaly zobrazovací metody typu CT, MR, sonografie, a tak se k zodpovězení otázky, zda jsou či nejsou postiženy podbrániční uzliny, používala probatorní laparotomie s odebíráním histologických vzorků ze všech skupin infradiafragmatických uzlin a s provedením splenektomie.

Šlo tedy o patologickoanatomický staging. Provádění probatorní laparotomie (staging laparotomy) pokračovalo ještě několik let po zavedení moderních zobrazovacích metod do kliniky. Tento chirurgický staging přinesl informaci o častém postižení sleziny a také poznání, že přes negativní výsledek vyšetření břicha lymfografií, počítačovou tomografií, magnetickou rezonancí nebo radioizotopem gallia je infiltrace břišních uzlin prokazatelná u 20-30 % nemocných v klinickém stadiu IA, IIA a u 35 % v klinickém stadiu IB, IIB s postižením nadbráničních uzlin.

Vysoký počet relapsů po samotném ozáření nadbráničních uzlin se u těchto pacientů začal vysvětlovat přítomností nepoznané infiltrace uzlin pod bránicí. Výborné výsledky dosahovala radioterapie jenom u pacientů s patologickoanatomickým stadiem I-II, znichž po 5 letech přežívalo téměř 100 % nemocných a z toho bez známek relapsu onemocnění více než 80 % pacientů.

Radioterapie, která byla původně jedinou léčebnou alternativou pro pacienty s Hodgkinovou chorobou, byla u pacientů s pokročilou chorobou (IVA i B a IIIA) již počátkem sedmdesátých let nahrazena chemoterapií a chemoterapie se postupně dostala do léčebných protokolů pro pacienty klinického stadia IIB, u nichž po samotné radioterapii docházelo k časným relapsům. Jako samostatná metoda zůstala radioterapie omezena na klinická stadia I a IIA. Ale dnes již i v těchto případech je nahrazována kombinovanou léčbou, radioterapií a chemoterapií.(9)

Současné názory na terapii Hodgkinovy choroby

Názory na léčbu Hodgkinova lymfomu v se posledních letech vyvíjely dvěma základními směry. U lokalizovaných stadií je snahou léčbu dále redukovat s cílem zachovat dosavadní velmi dobré léčebné výsledky a minimalizovat vedlejší účinky terapie. U pokročilých stadií bylo hlavně zásluhou Německé Hodgkinovy skupiny přistoupeno k agresivnější terapii s cílem zlepšit léčebné výsledky. Další změnu v přístupu k nemocným přineslo zjištění, že rozdělení pacientů jen na základě klinického stadia nestačí, neboť v rámci jednotlivých klinických stadií bylo dosahováno rozdílných léčebných výsledků. Z tohoto důvodu se hledaly další faktory, pomocí kterých by bylo možno ještě před zahájením terapie podrobněji určit prognózu nemocných.

Prognostické skupiny

Míra agresivity léčby odpovídá u Hodgkinovy choroby míře postižení organismu neboli klinickému stadiu, a to podobně jako u nehodgkinských lymfomů. Do začátku devadesátých let se typ léčby odvíjel pouze od klinického stadia a přítomnosti či nepřítomnosti B-příznaků. Pacienti v klinickém stadiu I a IIA měli ozářené nadbrániční nebo podbrániční uzliny, pacienti v klinickém stadiu IIIA byli ozařováni na nadbrániční i podbrániční uzliny a slezinu (total nodal irradiation) nebo byli léčeni chemoterapií. Pacienti s B-příznaky klinického stadia II, III a všichni pacienti klinického stadia IV byli léčeni chemoterapií.

Toto jednoduché schéma doznalo koncem devadesátých let zásadní změny. První změnou bylo nahrazení jednoduchého prognostického členění na A a B stadia dělením do několika prognostických skupin podle nově rozpoznaných prognostických parametrů. Druhou změnou je přesun hlavní léčebné modality zradioterapie na chemoterapii.

Prognosticky příznivá skupina (klinické stadium I-II) bez nepříznivých prognostických faktorů

V pohledu na to, co je vlastně nepříznivým prognostickým faktorem, se jednotlivé výzkumné skupiny mírně liší. V současnosti je na čelném místě v propracovanosti léčebných protokolů Německá Hodgkinova skupina, jejíž léčebné protokoly používají i tuzemská pracoviště, a proto na prvním místě citujeme jejich kritéria. Pacienti prognosticky příznivé skupiny (klinické stadium I a II) nesmí mít ani jeden znásledujících nepříznivých prognostických faktorů:- velké mediastinální lymfomové masy (bulky disease) definované jako průměr ≥ 1/3 maximálního průměru hrudníku,- extranodální postižení,- rychlost sedimentace erytrocytů (FW) ≥ 50 mm/h, nebo za přítomnosti B-příznaků ≥ 30 mm/h,- postižení uzlin ve ≥ 3 oblastech.

Přehled nepříznivých prognostických faktorů, rozdělených podle jednotlivých pracovních skupin, je uveden v Tab. 2.(10-13)

Prognosticky intermediární skupina

Do intermediární skupiny jsou řazeni pacienti klinického stadia I a II s jedním či více nepříznivými faktory.

Prognosticky nepříznivá skupina

Do prognosticky nepříznivé skupiny patří jednoznačně klinické stadium III a IV. Německá skupina zahrnuje mezi prognosticky nepříznivé i klinické stadium IIB s přítomností „bulky“ mediastina nebo s extranodálním postižením.

Léčba klinického stadia I-II bez negativních prognostických faktorů – prognosticky příznivé skupiny

Relapsy Hodgkinovy nemoci v oblastech mimo ozářené pole a informace získané z probatorní laparotomie, provedené pro předchozím vyšetření břišních uzlin zobrazovacími metodami, vedly k opuštění pouhé radioterapie dříve používané pro skupinu I a IIA. Tato léčba byla nahrazena kombinací chemoterapie a radioterapie. Kombinovaná léčba redukovala počet relapsů z původních 18-20 % (jenom ozařování) na méně než 10 %.

Po podání 4-6 cyklů chemoterapie a následné radioterapii na postižené lymfatické oblasti bylo po 5 letech více než 90 % nemocných bez známek progrese choroby. Kombinovanou léčbou se dosahuje po 5-6 letech celkového přežití v 91-98 %.(14) V současnosti je nejčastěji užívaný režim ABVD, po kterém je oproti chemoterapii MOPP nižší výskyt zejména pozdních nežádoucích účinků. Nejasnou otázkou pouze zůstává určení optimálního počtu cyklů chemoterapie a rozsahu a dávky radioterapie, kterými se dosáhne maximálního léčebného účinku a ještě únosného rizika toxických projevů.

Odpověď brzy vyplyne z dosud neuzavřených klinických studií. V současné době probíhá několik klinických studií, které se snaží najít optimální počet cyklů chemoterapie v kombinaci s ozářením postižených lymfatických oblastí. Německá studie, která porovnává na základě výsledků studie 4. generace HD10, považuje již za léčebný standard kombinaci 2 cyklů chemoterapie ABVD s radioterapií na postižené uzliny v dávce 30 Gy. V současné době se ve studii 5. generace HD13 nadále redukuje dávka chemoterapie (viz Tab. 3).

Léčba samotnou chemoterapií (6 cyklů) je ve srovnání s kombinovanou léčbou více toxická a po kombinaci MOPP je při relapsu onemocnění popisována horší odpověď nádoru na záchrannou chemoterapii. Prodloužení celkového přežití po podání samotné chemoterapie nebylo ve srovnání s kombinovanou léčbou jednoznačně prokázáno.

V roce 2007 již nelze za léčbu volby pro prognosticky příznivou skupinu pacientů považovat pouze radioterapii (plášťové pole na uzliny hrudníku a krku nebo ozáření technikou obráceného Y na oblast retroperitoneálních uzlin a sleziny). Tento postup je již pomalu opouštěn a na první místo při výběru léčebného postupu se dostává chemoterapie s redukovaným počtem cyklů v kombinaci s radioterapií na postižené lymfatické oblasti (involved field irradiation).

Léčba klinického stadia I a II s negativními prognostickými faktory – prognosticky intermediární skupiny

Snaha o zlepšení výsledků dlouhodobého přežití vedla k vymezení rizikových faktorů, jejichž přítomnost zvyšuje pravděpodobnost relapsu onemocnění. Negativní prognostické faktory byly určeny na základě výsledků studií, ve kterých byli pacienti klinického stadia I a II léčeni radioterapií nebo kombinací radioterapie a chemoterapie.

Léčba nemocných s lokalizovaným klinickým stadiem Hodgkinovy choroby s přítomnými nepříznivými prognostickými faktory se od předchozí skupiny odlišuje větším důrazem na chemoterapii. Nejlepších výsledků bylo dosaženo po podání 4 cyklů chemoterapie a následné radioterapii. Přibližně 90 % nemocných (Tab. 4) dosahuje pětiletého přežití.

Samotná radioterapie ve srovnání s kombinovanou léčbou vede k častějším relapsům choroby a dosahuje i horších výsledků v celkovém přežití nemocných. Také porovnání nežádoucích účinků chemoterapie a kombinace chemoterapie a radioterapie prokázalo lepší výsledky u kombinovaného postupu.(15) Současně je za standard považována kombinace 4 cyklů chemoterapie ABVD + 30 Gy IFRT. Probíhající studie se tento postup snaží porovnávat s agresivnějším postupem (Tab. 5).

Léčba klinického stadia III a IV – prognosticky nepříznivé skupiny

Zatímco u lokalizovaných stadií je dosahováno dlouhodobého přežití pacientů ve více než 90 % případů, tak u pokročilých stadií jsou výsledky léčby horší a celkové přežití po 10 letech se pohybuje kolem 50 % nemocných. Základem léčby nemocných s klinickým stadiem III a IV je chemoterapie. Nejvíce užívanou kombinací bylo ABVD, s výhodou podávané jen ambulantně. Oproti jiným kombinacím má méně nežádoucích pozdních účinků. Stejná účinnost byla prokázána i u chemoterapie MOPP.(16) Pro vyšší výskyt pozdních nežádoucích účinků byla v současné době ve většině center tato kombinace nahrazena schématem ABVD.

Doporučený minimální počet cyklů chemoterapie je 6, avšak délka trvání léčby se musí modifikovat podle reakce nádoru na terapii. V klasické studii s režimem MOPP byly podány po dosažení kompletní remise další 2 cykly chemoterapie. Matematické modely prokázaly, že zvýšení dávky může navodit lepší kontrolu nad nádorem. Německá Hodgkinova skupina však nebyla spokojena s dosavadními výsledky režimu AVBD a navrhla na základě matematického modelu intenzifikovaný režim BEACOPP (bleomycin, etoposid, adriamycin, cyklofosfamid, vinkristin, prokarbazin a prednizon), s cílem dosáhnout většího počtu kompletních remisí a nižšího počtu relapsů onemocnění.

Chemoterapie eskalovaným BEACOPP byla poprvé použita ve třetí generaci protokolů Německé Hodgkinovy skupiny, ve studii HD9 (Tab. 6). Studie probíhala v letech 1993-1998 a porovnávala účinnost chemoterapie eskalovaným režimem BEACOPP, bazálním režimem BEACOPP a COPP/ABVD.(17) Předběžné výsledky potvrzují správnost modelu, který předpokládal přímou závislost mezi dávkou a účinkem léčby.

Skupina léčená chemoterapií eskalovaným režimem BEACOPP dosahuje signifikantně vyššího celkového přežití (> 90 % po 5 letech) a nižšího počtu relapsů ( Návrat onemocnění je důsledkem nižší účinnosti úvodní terapie. Do jisté míry platí, že čím je menší účinnost léčby, tím dříve diagnostikujeme relaps choroby. Většina relapsů, asi 80 %, se projeví do 3 let od ukončení úvodní terapie. Relaps u nemocných klinického stadia I a II, léčených jen radioterapií, se podle starších studií pohybuje mezi 30-40 %. Metodou volby v léčbě relapsu Hodgkinova lymfomu po radioterapii je podání chemoterapie, nejčastěji režimu ABVD. Většina nemocných s lokalizovanou formou Hodgkinovy choroby je dnes již léčena kombinací chemoterapie a radioterapie, čímž se dosáhlo výrazného snížení počtu relapsů, méně než 10 %. Relaps choroby u těchto nemocných vyžaduje agresivnější léčebný přístup, a proto je v současné době indikací k podání vysokodávkované chemoterapie s následnou autologní transplantací krvetvorných buněk.(21) U pacientů nepříznivé prognostické skupiny (klinické stadium III a IV) relabuje nemoc do 5 let ve 30-40 % případů. Léčebný postup při relapsu choroby je také založen na podání vysokodávkované chemoterapie s následnou autologní transplantací krvetvorných buněk.(22) Transplantace krvetvorných buněk

Vysokodávkovaná chemoterapie s následnou autologní transplantací krvetvorných buněk je metodou volby v léčbě relapsu Hodgkinova lymfomu, kdy přináší největší prospěch nemocným relabujícím do jednoho roku od navození kompletní remise. Dále se vysokodávkovaná chemoterapie užívá u skupiny nemocných, kteří po úvodní léčbě nedosáhli remise onemocnění, u primárně rezistentních forem Hodgkinova lymfomu. Zařazení vysokodávkované chemoterapie do úvodní léčby je nyní předmětem zkoumání klinických studií.(23, 24)

Pozdní nežádoucí účinky léčby

U pacientů s Hodgkinovou chorobou se dosahuje vysokého dlouhodobého přežití, a proto právě u těchto pacientů zřetelně vystupují do popředí nežádoucí účinky onkologické léčby. Léčba, která vedla k navození remise onemocnění, přináší i riziko možných pozdních nežádoucích účinků, z nichž nejzávažnější jsou sekundární nádory. Dosavadní léčebné postupy dosahují zejména u nemocných s lokalizovaným klinickým stadiem Hodgkinovy choroby vysokého počtu vyléčených nemocných. Při dlouhodobém sledování (10-20 let) příčin úmrtí téměř třetina nemocných umírá na sekundární malignity, které můžeme rozdělit na leukémie, nehodgkinské lymfomy a ostatní solidní nádory.

První rozpoznanou komplikací léčby Hodgkinovy choroby byl vznik akutní leukémie. Riziko jejího vzniku je ve srovnání s ostatní populací 10-80krát vyšší. Ve většině případů se jedná o akutní ne-lymfoblastickou leukémii. Vyskytuje se do 10. roku po léčbě, v dalších letech výskyt leukémií klesá. Většina leukémií je spojena s předchozí léčbou alkylačními látkami. Dříve užívané schéma MOPP nebo režimy na bázi MOPP měly ve srovnání se samotnou radioterapií asi 20-60krát vyšší riziko vzniku leukémie. Režim ABVD, který nahradil MOPP, má při stejné účinnosti na nádor podstatně menší leukemogenní efekt. Další zvýšení leukemogenního efektu léčby, a tedy incidence sekundárních leukémií při kombinaci radioterapie s chemoterapií, zatím nebylo jednoznačně prokázáno. Samotná splenektomie rovněž není spojena s vyšším výskytem sekundárních leukémií.

Relativní riziko vzniku sekundárního nehodgkinského lymfomu se pohybuje od 3 do 35. Nebyl prokázán rozdíl mezi nemocnými léčenými chemoterapií, radioterapií nebo kombinací chemoterapie a radioterapie. Maximum výskytu sekundárního nehodgkinského lymfomu se pohybuje mezi 5. a 9. rokem po léčbě a signifikantně vyšší výskyt se objevil ve skupině nemocných léčených více alkylačními látkami oproti skupině léčené jednou alkylační látkou. Sekundární nehodgkinské lymfomy postihují v 79 % extralymfatické orgány, často v podbrániční lokalizaci, a ve více než v 80 % případech se jedná o nehodgkinské lymfomy zB-řady střední a vysoké agresivity.

Z ostatních nádorů je nutné se zmínit o nádoru prsu. Příčinou zvýšeného rizika je radioterapie typu plášťového pole (mantle field). Relativní riziko u dívek mladších 16 let léčených radioterapií je kolem 100 a maximální výskyt nádoru prsu je až po 15 letech od terapie. Nejčastějším sekundárním solidním nádorem u nemocných s Hodgkinovou chorobou je nádor plic, podle studií tvoří 10-30 % úmrtí na sekundární malignity.

Za příčinu se v současné době považuje radioterapie a kouření cigaret. V ozařovaném poli typu „mantle field“ je také štítná žláza. Proto není udivující, že po radioterapii se objevuje její sekreční nedostatečnost a mohou také zde vznikat sekundární nádory.(25, 26) Nežádoucí účinky léčby shrnuje Tab. 7.

Ekonomická rozvaha

U Hodgkinovy choroby jsou finanční náklady aktuálně užívané chemoterapie ve srovnání s dříve užívanými postupy o něco vyšší. Nedošlo však k tak dramatickému prodražení jako u jiných typů lymfomů, kde je již součástí úvodní léčby aplikace monoklonální protilátky. Přibližná cena chemoterapie u průměrného pacienta s tělesným povrchem 1,8 m2 je uvedena v Tab. 8.

MUDr. Zdeněk Král, CSc.e-mail: zkral@fnbrno.czMUDr. Lenka Šmardováprof. MUDr. Jiří Mayer, CSc.prof. MUDr. Jiří Vorlíček, CSc.Masarykova univerzita v Brně, LF MU a FN Brno, Interní hematoonkologická klinika

*

Literatura

1. REIS, LA., KOSARY, CL., HANKEY, BF., et al. SEER cancer statistics review: 1973-1994. NIH publ. No. 97-2789. Bethesda : National Cancer Institute, 1997.

2. CHANG, KC., KHEN, NT., JONES, D., SU, IJ. Epstein-Barr virus is associated with all histological subtypes of Hodgkin lymphoma in Vietnamese children with special emphasis on the entity of lymphocyte predominance subtype. Hum Pathol, 2005, 36, No. 7, p. 747-755.

3. TIERNEY, RJ., STEVEN, N., ZOUNY, LS., RICKINSON, AB. Epstein-Barr virus latency in blood mononuclear cells: analysis of viral gene transcription during primary infection and in the carrier state. J Virol, 1994, 68, No. 11, p. 7374-7385.

4. PISTOIA, V., CORCIONE, A., DALLEGRI, F., OTTONELLO, L. Lymphoproliferative disorders and chemokines. Curr Drug Targets, 2006, 7, No. 1, p. 81-90.

5. MAUCH, PM., KALISH, LA., KADIN, M., et al. Patterns of presentation of Hodgkin’s disease. Implications for etiology and pathogenesis. Cancer, 1993, 71, No. 6, p. 2062-2071.

6. GOBI, PG., CAVALLI, C., GERANDINI, A., et al. Reevaluation of prognostic significance of symptoms in Hodgkin’s disease. Cancer, 1985, 56, p. 2874-2880.

7. CAVALLI, F. Rare syndromes in Hodgkin’s disease. Ann Oncol, 1998, 9 Suppl. 5, p. S109-13.

8. JAFFE, ES., HARRIS, NL., DIEBOLD, J., MULLER-HERMELINK, HK. World Health Organization classification of neoplastic diseases of the hematopoietic and lymphoid tissues. A progress report. Am J Clin Pathol, 1999, 111 (Suppl. 1), p. S8-12.

9. BONADONNA, G. Historical review of Hodgkin’s disease. Br J of Haem, 2000, 110, p. 504-511.

10. EICH, HAT., HAVERKAMP, U., ENGERT, A., et al. Biophysical analysis of the acute toxicity of radiotherapy in Hodgkin’s lymphoma – a comparison between extended field and involved field radiotherapy based on the data of the German Hodgkin Study Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2005, 63, No. 3, p. 860-865. Epub 2005 May 31.

11. CARDE, P., NOORDIJK, E., HAGENBEEK, A., et al. Superiority of EBVP chemotherapy in combination with involved field irradiation over subtotal nodal irradiation in favorable clinical stage I-II Hodgkin’s disease: the EORTC-GMPC H7F randomized trial. Proc Am Soc Clin Oncol, 1997, 16, 13 (abstr.)

12. HORNING, SJ., HOPPE, RT., MASON, J., et al. Stanford-Kaiser Permanente G1 study for clinical stage I to IIA Hodgkin’s disease: subtotal lymphoid irradiation versus vinblastine, methotrexate, and bleomycin chemotherapy and regional irradiation. J Clin Oncol, 1997, 15, No. 5, p. 1736-1744.

13. BATES, NP., WILLIAMS, MV., BESSELL, EM., et al. Efficacy and toxicity of vinblastine, bleomycin, and methotrexate with involved-field radiotherapy in clinical stage IA and IIA Hodgkin’s disease. J Clin Oncol, 1994, 12, No. 2, p. 288-296.

14. BONADONNA, G., BONFANTE, V., VIVIANI, S., et al. ABVD plus subtotal nodal versus involved-field radiotherapy in early-stage Hodgkin’s disease: long-term results. J Clin Oncol, 2004, 22, No. 14, p. 2835-2841. Epub 2004 Jun 15.

15. MARKOVÁ, J., KOČOVÁ, J., MALINOVÁ, B., et al. Léčba Hodgkinovy choroby podle protokolu Německé studijní skupiny. Naše zkušenosti a výsledky. Vnitřní Lék, 2000, 46, s. 225-231.

16. CONNORS, J., KLIMO, P. MOPP/ADV hybrid chemotherapy for advanced Hodgkin’s disease. Semin Hematol, 1987, 24 (2 Suppl. 1), p. 24-35.

17. DIEHL, V., FRANKLIN, J., HASENCLEVER, D., et al. BEACOPP: a new regimen for advanced Hodgkin’s disease. German Hodgkin’s Lymphoma Study Group. Ann Oncol, 1998, 9, Suppl. 5, p. 67-71.

18. MARKOVÁ, J., MALINOVÁ, B., STŘÍTESKÝ, J., et al. Léčba pokročilých stadií Hodgkinovy choroby podle protokolu Deutsche Hodgkin Lymphom Studien Gruppe (DHSG). Naše zkušenosti a výsledky. Klinická Onkol, 1998, 11, s. 50-54.

19. DITTMANN, H., SOKLER, M., KOLLMANNSBERGER, C., et al. Comparison of 18FDG-PET with CT scans in the evaluation of patients with residual and recurrent Hodgkin’s lymphoma. Oncol Rep, 2001, 8, No. 6, p. 1393-1399.

20. ZIJLSTRA, JM., LINDAUER-VAN DER WERF, G., et al. 18F-fluoro-deoxyglucose positron emission tomography for post-treatment evaluation of malignant lymphoma: a systematic review. Haematologica, 2006, 91, No. 4, p. 522-529.

21. HORWICH, A., SPECHT, L., ASHLEY, S. Survival analysis of patients with clinical stages I or II Hodgkin’s disease who have relapsed after initial treatment with radiotherapy alone. Eur J Cancer, 1997, 33, No. 6, p. 848-853.

22. FERME, C., MOUNIER, N., CASASNOVAS, O., BRICE, P., et al. Long-term results and competing risk analysis of the H89 trial in patients with advanced-stage Hodgkin’s lymphoma: a study by the Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte (GELA). Blood, 2006 107, No. 12, p. 4636-4642. Epub 2006 Feb 14.

23. TRNĚNÝ, M., VACKOVÁ, B., PYTLÍK, R., et al. High dose therapy with autologous stem cell transplantation in patients with Hodgkin’s lymphoma: long-term followup in patients treated in one center. Čas Lék česk, 2006, 145, č. 1, s. 19-24.

24. LINCH, DC., WINFIELD, D., GOLDSTONE, AH., et al. Dose intensification with autologus bone marrow transplantation in relapsed and resistant Hodgkin’s disease results of a BNLI randomised trial. Lancet, 1993, 341, p.1051-1055.

25. DRBAL, J. Komplikace léčby maligního lymfogranulomu. Klin Onkol, 1991, 4, s. 111-115.

26. HENRY-AMAR, M. Second cancer after treatment for Hodgkin’s disease: a report from the International Data Base on Hodgkin’s disease. Ann Oncol, 1992, 3, p. 117123.

**

Ohodnoťte tento článek!