Hodgkinův lymfom – současné možnosti klinické hematoonkologie

Hodgkinův lymfom se stal příkladem nádorového onemocnění, na kterém lze velmi dobře demonstrovat, jak vývoj léčebných onkologických přístupů v průběhu posledních 50 let významně ovlivnil kurabilitu choroby. Vývoj kombinované protinádorové chemoterapie, včetně její intenzifikace, a nové cílené radioterapeutické přístupy umožnily dosáhnout vyléčení u více než 80 % nemocných.

Souhrn

Přes nesporné úspěchy, kterých bylo v léčbě Hodgkinova lymfomu v minulých dekádách dosaženo, zůstává část nemocných s rekurentním nebo refrakterním onemocněním, a to i přes intenzívní přístupy, jako je transplantace krvetvorných kmenových buněk. Výsledky výzkumu biologie Hodgkinova lymfomu umožnily definovat původ nádorových buněk a současně poukazují na složité interakce mezi těmito elementy a jejich mikroprostředím. Právě ovlivnění těchto vztahů může být klíčem k novým léčebným přístupům u této specifické lymfoproliferace.

Summary

Raida, L. Hodgkin’s lymphoma actual approaches of clinical hematooncology

Hodgkin´s lymphoma has become an example of malignant disease that can be demonstrated how the development of oncological approaches significantly influenced the disease curability in the period of last 50 years. The development of combined antitumor chemotherapy including its intensification and new radiotherapeutic approaches has allowed to cure more than 80% of patients. Regardless of undoubted success that was achieved in the field of Hodgkin´s lymphoma therapy in the last decades, there still remains the part of patients with recurrent or refractory disease in spite of such intensive approaches as hematopoietic stem cell transplantation is. The results of Hodgkin´s lymphoma biology research allowed to define the origin of tumour cells and demonstrate complicated interactions among those elements and their microenvironment. Thus the modification of those relations can be the key to the new therapeutic approaches to that specific lymphoproliferation.

Hodgkinův lymfom (HL) je specifickou maligní lymfoproliferací s charakteristickým histologickým obrazem v lymfatické tkáni představovaným nádorovými, tzv. Hodgkinovými/Reedové-Sternbergovými (H/RS) buňkami na reaktivním pozadí tvořeném polyklonálními elementy s více čí méně vyjádřenou fibroprodukcí. Různé zastoupení H/RS, nenádorových buněk a vaziva je základem dělení na jednotlivé histologické subtypy. Obecně lze HL rozdělit na dvě podskupiny. První je i jedním z histologických subtypů – nodulární lymfocytární predominance (NLPHL), druhou podskupinu představuje klasický HL (CHL – z angl. classical Hodgkin´s lymphoma), v rámci kterého jsou podle WHO klasifikace rozlišovány další čtyři subtypy – nodulární skleróza (NSCHL), lymfocyty bohatý (LRCHL – z angl. lymphocyte rich CHL), smíšená buněčnost (MCCHL – z angl. mixed cellularity CHL) a lymfocytární deplece (LDCHL).(1)

Mezi uvedenými dvěma podskupinami lze identifikovat rozdíly jak v histologii, imunofenotypu a genetických změnách nádorových buněk, tak v klinické manifestaci a průběhu onemocnění.
NLPHL svým biologickým charakterem spíše připomíná indolentní B lymfoproliferaci. Specifický imunofenotyp s expresí CD20 antigenu na povrchu nádorových buněk umožňuje i u tohoto onemocnění aplikovat léčbu s využitím anti-CD20 monoklonální protilátky, rituximabu. Standardní primární léčba jednotlivých subtypů CHL se zatím zásadně neliší, avšak řada epidemiologických, biologických a klinických dat podporuje hypotézy, že se jedná o různé jednotky,(2, 3) které si v budoucnu mohou vyžádat i rozdílný terapeutický přístup. Současná léčebná stratifikace vychází z rozsahu HL. Určení klinického stadia (KS) stále vychází z Ann Arbor klasifikace, resp. její modifikace přijaté v Cotswolds v roce 1988 (Tab. 1).(4, 5)

Tab. 1 – Ann Arbor a Cotswolds klasifikace rozsahu HL

Pro volbu primární léčby jsou nemocní podle rozsahu onemocnění v rámci těchto klasifikací rozděleni do tří skupin: 1. časná stadia bez rizikových faktorů (KS I/II, menší, rovno 3 postiženými okrsky lymfatických uzlin, věk nemocného < 50 let, sedimentace erytrocytů < 50 mm/h při absenci B-symptomů nebo < 30 mm/h s B-symptomy, mediastinální masou < 0,33 šíře hrudníku na zadopředním rentgenovém snímku v úrovni Th5-6), 2. časná stadia s rizikovými faktory, někdy také intermediární stadia (KS I/II, větší, rovno 4 postiženými okrsky lymfatických uzlin nebo věk nemocného větší, rovno 50 let nebo sedimentace erytrocytů větší, rovno 50 mm/h při absenci B-symptomů nebo větší, rovno 30 mm/h s B-symptomy nebo mediastinální masou větší, rovno 0,33 šíře hrudníku na zadopředním rentgenovém snímku v úrovni Th5-6) a 3. pokročilá stadia (KS III/IV a IIB s větší, rovno 5 ložisky nebo difúzním postižením sleziny a/nebo uzlinovým „bulk“ a/nebo extranodálním postižením).(6) Proces diagnostiky, stážování, hodnocení léčebné odpovědi, a tedy i volbu léčebného postupu významně ovlivňují moderní radiodiagnostické vyšetřovací metody, zejména pozitronová emisní tomografie (PET).

Problematickou stále zůstává léčba nemocných s relapsy HL nebo nedostatečnou odpovědí na primární léčbu. Nádor se často stává rezistentním na chemoterapii a jeho nižší imunogenní potenciál neumožňuje u těchto pacientů dosáhnout významnějšího zlepšení výsledků ani alogenní transplantací krvetvorných kmenových buněk (SCT – z angl. stem cell transplantation).
V následujícím přehledu aktuálních léčebných možností u HL bude na prvním místě zohledněno právě základní „biologické“ na NLPHL a CHL, dále rozsah nádoru a zmíněn bude i přístup k nemocným s rekurentním a/nebo refrakterním onemocněním.

Nodulární lymfocytární predominance

Histologický subtyp NLPHL je mezi všemi nemocnými zastoupen asi 5 %.(7) NLPHL je charakterizován přítomností nádorových „popcorn“ buněk, jejichž morfologie je odlišná od typických H/RS elementů, na pozadí tvořeném lymfocyty (B převažují nad T) a histiocyty. Nádorové buňky u NLPHL se liší i svým imunofenotypem představovaným antigeny typickými pro B lymfocyty (CD19, CD20, CD22, CD79).(8) Indolentní průběh je pro tento histologický subtyp typický a více než 60 % nemocných je diagnostikováno v časném stadiu onemocnění a méně než 10 % trpí B-symptomy.(9)

Časná stadia NLPHL

Prognóza pacientů s NLPHL diagnostikovaných v časném stadiu bez rizikových faktorů je dobrá. Primární léčebnou modalitou je radioterapie (RT). Australská skupina hodnotila výsledky léčby RT (technikou plášťového pole při postižení uzlin nad bránicí nebo obráceného Y při podbráničním postižení) u 202 nemocných s NLPHL ve stadiu I/II. Celkové přežívání (OS – z angl. overall survival) a přežívání bez progrese (FFP – z angl. freedom from progression) v 15 letech bylo 83 %, resp. 82 %. HL byl příčinou úmrtí ve 3 %, nehodgkinský lymfom ve 2 %, sekundární solidní nádor v ozařované lokalitě ve 2 % a kardiální nebo respirační onemocnění ve 4 %, resp. 6 %.(10) Německá skupina pro studium Hodgkinova lymfomu (GHSG – z angl. German Hodgkin Study Group) podrobila analýze soubor 131 nemocných s diagnózou NLPHL v klinickém stadiu IA. 45 pacientů podstoupilo primární léčbu RT technikou rozšířeného pole (EFRT – z angl. extended field radiotherapy), 45 RT primárně postižených oblastí (IFRT – z ang. involved field radiotherapy) a ve 41 případech byla kombinována chemoterapie s radioterapií. 129 nemocných dosáhlo kompletní remise (KR) HL, 98 % léčbou EFRT, 100 % IFRT a 95 % kombinací obou modalit, chemoterapie a RT. Pravděpodobnost FFP byla 95 % a OS 99 %, přičemž rozdíl mezi uvedenými třemi terapeutickými skupinami nebyl zaznamenán.(11) I na základě těchto výsledků je aktuálně IFRT považována za standardní primární léčebný přístup u nemocných s NLPHL diagnostikovaných ve stadiu IA.

Časná stadia s rizikovými faktory a pokročilá stadia NLPHL

Pacienti s NLPHL v časném stadiu onemocnění s rizikovými faktory nebo v pokročilém stadiu mají výsledky primární léčby srovnatelné s nemocnými s CHL. Podle analýzy GHSG bylo u nemocných v časném stadiu onemocnění s rizikovými faktory zastoupení KR u histologického subtypu NLPHL 86 % a CHL 83 %. U pokročilých stadií činil tento poměr 79 % a 75 %. Celkové procento relapsů se významně nelišilo u nemocných s NLPHL (8,1 %) a CHL (7,9 %). Více časných relapsů však bylo zaznamenáno ve skupině CHL (0,76 % a 3,2 %, p = 0,02). Pravděpodobný OS v souboru nemocných s NLPHL byl 96 % a ve skupině CHL 92 % (p = 0,016).(12) Výskyt sekundárních malignit byl v průběhu sledování srovnatelný v obou skupinách (2,5 % a 3,7 %). V současnosti se doporučení stran primární léčby nemocných s NLPHL v časných stadiích s rizikovými faktory a v pokročilých stadiích neliší od přístupů uplatňovaných v případech CHL se stejným rozsahem nádoru.

Relabující NLPHL

Přes nižší výskyt časných relapsů onemocnění u pacientů s NLPHL není rekurence choroby v průběhu dlouhodobého sledování ničím výjimečným (27 %). Na rozdíl od CHL lze většinu těchto relapsů NLPHL úspěšně léčit s dosažením dalších remisí. U těchto nemocných bylo pozorováno i následné lepší přežívání (p = 0,05).(13) Klinický vývoj a konečně i biologický charakter tohoto subtypu HL tak spíše odpovídají indolentní B lymfoproliferaci. I výskyt sekundárních nehodgkinských lymfomů (NHL), nejčastěji difúzního velkobuněčného B lymfomu (DLBCL – z angl. diffuse large B cell lymphoma), v průběhu sledování je vyšší (2,9 %) ve srovnání s CHL (0,9 %).(14) Přítomnost CD20 antigenu na povrchu nádorových buněk je racionálním důvodem pro aplikaci anti-CD20 monoklonální protilátky, rituximabu, v léčbě NLPHL, podobně jako je tomu u folikulárního lymfomu (FL) nebo DLBCL.

V rámci studie GHSG u 15 nemocných s rekurentním a/nebo refrakterním NLPHL bylo aplikací rituximabu (4krát 375 mg/m2) dosaženo KR v 8 (54 %) a parciální remise (PR) v 6 (40 %) případech. Při referovaném mediánu sledování souboru 63 měsíců byl medián FFP 33 měsíců, u OS nebyl dosažen.(15) Stanfordská skupina hodnotila výsledky léčby rituximabem u 22 pacientů s NLPHL a léčebné odpovědi bylo dosaženo ve 100 %. U 9 nemocných (41 %) došlo k relapsu choroby, a to při mediánu sledování 13 měsíců.(16) Obě uvedené studie prezentují možnou efektivitu rituximabu u tohoto subtypu HL. Avšak podobně, jako je tomu u jiných CD20-pozitivních maligních lymfoproliferací, nestačí samotná protilátka zajistit dlouhodobou stabilní remisi. se nabízí kombinace této imunoterapie s chemoterapií, event. RT, stejně jako tomu je i u NHL.

Klasický Hodgkinův lymfom

U všech 4 histologických subtypů CHL, které mají různé populační zastoupení a často se liší i klinickou manifestací a průběhem, jsou zatím v primární léčbě uplatňovány stejné přístupy.

Časná stadia CHL

Přístup k nemocným v časných stadiích HL se v průběhu posledních tří dekád významně změnil. Zásadně tento vývoj ovlivnily moderní vyšetřovací metody, jako byla v 80. letech počítačová tomografie (CT) a v současnosti pozitronová emisní tomografie (PET). I na základě výsledků H6 studie Evropské organizace pro výzkum a léčbu rakoviny (EORTC – z angl. European Organization for Research and Treatment of Cancer) bylo upuštěno od patologického stážování spočívajícího v diagnostické laparotomii se splenektomií. Prognóza patologicky stážovaných pacientů se nijak nelišila od klinicky stážovaných nemocných, ať již z hlediska pravděpodobného přežívání bez progrese (PFS -z angl. progression-free survival) nebo OS(17).

Extenzívní RT může jako jediná primární léčebná modalita zajistit dlouhodobou remisi u více než poloviny nemocných diagnostikovaných v časném stadiu CHL bez rizikových faktorů, avšak v řadě případů bylo kurability dosaženo za cenu pozdních toxických komplikací, nejčastěji plicních, kardiálních nebo rozvoje sekundárních malignit.

Kombinace nových méně toxických chemoterapeutických režimů (např. ABVD – doxorubicin, bleomycin, vinblastin, dakarbazin a EBVP – epirubicin, bleomycin, vinblastin, prednison) a RT přinesla u nemocných v časném stadiu CHL, při srovnání se samotnou RT, zlepšení výsledků ve smyslu dlouhodobé kontroly nádoru.(18, 19) Kombinace obou léčebných modalit (chemoterapie + RT) v primární léčbě časných stadií CHL umožňuje použít méně zatěžující IFRT místo EFRT,(20) redukovat rovněž celkovou radiační dávku,(21, 22) a tak u těchto pacientů snížit i riziko pozdní orgánové toxicity.
Na otázku, zda eliminovat výskyt pozdních komplikací při současném zachování dobré léčebné odpovědi pouze aplikací chemoterapie bez adjuvantní RT, se snažilo najít odpověď několik studií. Straus a spol. nepotvrdil randomizovanou studií se 152 nemocnými rozdíl v pětiletém FFP a OS mezi léčenými pouze chemoterapií ABVD a kombinací ABVD a EFRT.(23)

Kanadsko-americká klinická studie rozdělující 399 pacientů v časném stadiu CHL do ramene s aplikací samotné EFRT (časné stadium bez rizikových faktorů) nebo 2 cyklů ABVD s následnou EFRT (časné stadium s aspoň jedním rizikovým faktorem: věk větší, rovno 40 let, sedimentace erytrocytů větší, rovno 50 mm/h, subtyp MCCHL nebo LDCHL, větší, rovno 4 místa postižená lymfomem) a do ramene s podáním 4 nebo 6 cyklů (v závislosti na dosažené odpovědi po prvních 2 cyklech) chemoterapie ABVD bez RT. Pětiletý FFP byl lepší u nemocných, kteří absolvovali RT (93 % vs. 87 %, p = 0,006), avšak nebyl zaznamenán rozdíl v OS (94 % vs. 96 %, p = 0,4). Podíl na tomto výsledku může mít právě výskyt pozdních komplikací spojených s RT. Bylo zaznamenáno 8 úmrtí na sekundární nádory a kardiální komplikace mezi nemocnými léčenými pouze chemoterapií a 18 ve skupině s RT, a to při mediánu sledování 4,2 roku.(24)

Na základě dostupných dat lze v současnosti doporučit u nemocných v časném stadiu CHL bez rizikových faktorů dva možné léčebné postupy: 1. kombinovat 2 cykly chemoterapie ABVD s následnou IFRT a celkovou radiační dávkou 30 Gy, 2. aplikovat pouze chemoterapii ABVD, a to minimálně 4 cykly. Oba tyto postupy mají své výhody a nevýhody, které by měly být vždy individuálně zváženy a diskutovány s pacientem. Kombinace obou modalit sice snižuje riziko relapsu HL, ale zatěžuje nemocné vyšším rizikem pozdních komplikací vyplývajících z RT. Samotná chemoterapie v primární léčbě pak může být méně účinná z hlediska dlouhodobé kontroly nádoru, ale riziko pozdní toxicity je významně nižší. Tyto problémy by snad bylo možno řešit časným zhodnocením léčebné odpovědi po 2 cyklech chemoterapie (ABVD) s následnou další léčebnou stratifikací.

Již zmiňovaná kanadsko-americká studie hodnotila odpověď právě po 2 cyklech u nemocných léčených pouze chemoterapií. Ti, kteří dosáhli KR, byli zajištěni ještě 2 dalšími cykly (celkem 4 cykly ABVD). Pokud KR nedosáhli, absolvovali další 4 cykly (celkem 6 cyklů ABVD). Pětiletý FFP pacientů, kteří dosáhli remise již po 2 cyklech terapie, však byl významně lepší (95 % vs. 81 %, p = 0,007). Časné vyhodnocení léčebné odpovědi s využitím PET(25) tak umožní u nemocných v KR zajistit tuto odpověď pouze dalšími chemoterapeutickými cykly s potlačením rizika pozdních toxických komplikací.

Časná stadia CHL s rizikovými faktory

Nemocní diagnostikovaní s tímto rozsahem onemocnění jsou obvykle indikováni k primární léčbě kombinací chemoterapie i RT. Na rozdíl od pacientů v časných stadiích bez rizikových faktorů je aplikováno více cyklů chemoterapie (4krát ABVD vs. 2krát ABVD), avšak diskutována a studována je i možnost její intenzifikace. EORTC studie H9-U porovnávala 4 a 6 cyklů ABVD se 4 cykly intenzifikovaného režimu BEACOPP (bleomycin, etoposid, doxorubicin, cyklofosfamid, vinkristin, prokarbazin a prednison) v jeho základní variantě. Ve všech třech ramenech byla chemoterapie doplněna stejnou IFRT 30 Gy. Mezi takto léčenými skupinami nebyl zaznamenán významný rozdíl v terapeutické odpovědi. Léčba BEACOPP byla při srovnání s ABVD zatížena vyšší toxicitou.(26) Ani studie GHSG HD8 nebo studie milánské skupiny neprokázala rozdíl v léčebné odpovědi mezi nemocnými, kteří po stejné primární chemoterapii podstoupili IFRT nebo EFRT.(27, 28) Za možnou standardní primární léčbu časných stadií CHL s rizikovými faktory lze v současnosti, při zohlednění výsledků klinických studií, považovat 4-6 cyklů ABVD následovaných IFRT.

Pokročilá stadia CHL

Pokročilá stadia CHL jsou zatížena největší pravděpodobností selhání léčby, ať již ve smyslu nedosažení KR nebo následného relapsu choroby po primární léčbě. 30-40 % nemocných s primárně pokročilým stadiem onemocnění nedosáhne KR nebo následně zrelabuje. Za základ primární léčby pokročilého CHL je celosvětově považována aplikace chemoterapeutických režimů, jejichž nezbytnou součástí je antracyklinové cytostatikum, většinou doxorubicin. Zlatým standardem byl doposud režim ABVD. Alternující nebo hybridní režimy, jako MOPP/ABVD nebo MOPP/ABV, doplňující léčbu o mustargen, vinkristin, prokarbazin a prednison, nepřinesly oproti samotnému ABVD zásadní zlepšení výsledků, naopak jejich toxicita byla vyšší.(29) V průběhu posledních dvou desetiletí byly realizovány dva přístupy, jejichž cílem bylo zlepšit výsledky léčby pokročilých stadií HL. Představitelem prvního přístupu byla stanfordská skupina s chemoterapeutickým protokolem Stanford V kombinujícím 7 cytostatik (mustargen, doxorubicin, vinkristin, vinblastin, etoposid, bleomycin a prednison).

Principem tohoto režimu bylo zvýšit denzitu některých cytostatik (doxorubicin, vinkristin, vinblastin, bleomycin, etoposid, prednison), a naopak snížit dávku nebo úplně vynechat aplikaci potenciálních nositelů pozdní toxicity (mustargen, prokarbazin). Tato primární chemoterapie je podávána v průběhu 12 týdnů a event. riziko neutropenie je eliminováno aplikací růstových faktorů (G-CSF). Časový interval je velmi důležitý pro dodržení dávkové denzity cytostatik. U nemocných s uzlinovým „bulkem“ (větší, rovno 5 cm) nebo postižením sleziny byla chemoterapie Stanford V doplněna RT na tyto lokality. Pětiletý FFP a OS byl 89 %, resp. 96 %. Nebyla referována závažnější kardiální či plicní toxicita. V průběhu sledování nedošlo ani u jednoho pacienta k rozvoji sekundární leukémie. Minimální bylo i postižení fertility pacientů.(30) Randomizovaná italská studie větší efektivitu chemoterapie Stanford V nepotvrdila. Při srovnání s nemocnými léčenými ABVD byl pětiletý FFP nižší (73 % vs. 85 %, p = 0,01), bez signifikantního rozdílu v OS.

Nutno poznamenat, že použití RT bylo v této studii, oproti původnímu stanfordskému protokolu, redukováno.(31) Druhý intenzifikovaný přístup v primární léčbě pokročilých stadií HL zastupují dvě varianty, základní a eskalovaná, chemoterapeutický režim BEACOPP vytvořený na základě matematického modelování GHSG. V základní variantě protokolu je zvýšena dávková denzita cytostatik, v eskalované dávková denzita i intenzita. Principem je rychlá redukce masy chemosenzitivního nádoru a snížení pravděpodobnosti mutací H/RS buněk s následnou rezistencí na léčbu.(32) Studie GHSG HD9 srovnávala 3 chemoterapeutické režimy (COPP/ABVD vs. základní BEACOPP vs. eskalovaný BEACOPP) u 1195 nemocných v pokročilém stadiu HL. Po léčbě eskalovaným BEACOPP bylo potvrzeno významně lepší pětileté přežití bez selhání léčby (FFS – z angl. failure free survival) (87 % vs. 69 %) a OS (91 % vs. 83 %) oproti nemocným, kteří absolvovali chemoterapii alternujícím režimem COPP/ABVD.(33)

Eskalovavaný BEACOPP je však spojen s významnou hematologickou toxicitou, včetně infekčních komplikací. Vzhledem ke kumulativní dávce použitých cytostatik lze předpokládat i poškození gonadálních funkcí s infertilitou u významného počtu pacientů. Při relativně krátkém intervalu sledování je stále očekáván dopad této intenzívní léčby (u části nemocných doplněné RT) na výskyt dalších pozdních komplikací, včetně sekundárních nádorů. Již v průběhu prvních let sledování bylo možno pozorovat rozvoj sekundárních hematologických malignit. Ve skupině s eskalovaným BEACOPP došlo zatím k rozvoji 9 (2 %) akutních myeloidních leukémií (AML) nebo myelodysplastických syndromů (MDS), mezi nemocnými léčenými základním BEACOPP byly tyto případy 4 (0,9 %) a po léčbě COPP/ABVD 1 (0,4 %). O toxicitě režimu BEACOPP vypovídají i výsledky studie GHSG HD9elderly ve skupině seniorů. Základní BEACOPP byl porovnáván s COPP/ABVD a nebyly shledány žádné rozdíly v OS a FFS, avšak úmrtnost na komplikace léčby režimem BEACOPP dosáhla 21 %.(34)

Režim ABVD byl s BEACOPP porovnáván v recentní italské studii GISL HD2000. 307 nemocných bylo randomizováno do 3 chemoterapeutických ramen: 1. ABVD, 2. 4 cykly eskalovaného BEACOPP + 2 cykly základního BEACOPP, 3. režim CEC (cyklofosfamid, lomustin, vindesin, melfalan, prednison, epidoxirubicin, vinkristin, prokarbazin, vinblastin a neomycin). Tato studie nepotvrdila rozdíl v OS mezi jednotlivými rameny, avšak nemocní léčení podle protokolu BEACOPP měli ve srovnání s ABVD lepší pětiletý FFS (81 % vs. 68 %). Nezanedbatelná byla ve skupině s BEACOPP signifikantně vyšší hematologická toxicita a výskyt infekčních komplikací.(35) Vysoká toxicita eskalovaného BEACOPP je potenciálním problémem, proto se objevují studie, které redukují původní celkovou intenzitu, avšak zachovávají dávkovou denzitu a iniciální intenzitu.

Základní princip rychlé redukce masy chemosenzitivního nádoru tak zůstává zachován, ovšem při snížení celkové kumulativní dávky cytostatik, a tak i potenciálního rizika pozdní toxicity. Studie GHSG HD12 srovnává primární chemoterapii 8 cykly eskalovaného BEACOPP se 4 cykly této varianty následované 4 cykly základního BEACOPP. Zařazeno bylo 1571 nemocných, mezi oběma chemoterapeutickými rameny nebyl prokázán rozdíl v PFS a OS, avšak mortalita v souvislosti s léčbou dosáhla 5 % (2 % představovaly sekundární nádory).(36) Italská klinická studie s 321 zařazenými pacienty porovnávala výsledky léčby 4 cykly eskalovaného BEACOPP následovanými 4 cykly základní varianty této chemoterapie s 6 až 8 cykly ABVD. Tříletý FFP byl signifikantně lepší u nemocných léčených protokoly BEACOPP (87 % vs. 71 %, p = 0,01), rozdíl v OS zatím nebyl potvrzen.

Doposud byla zaznamenána 4 úmrtí na komplikace ve skupině s intenzifikovanou primární léčbou a 1 mezi pacienty léčenými ABVD.(37) Přes potvrzenou účinnější kontrolu HL intenzifikovaným chemoterapeutickým režimem BEACOPP, zůstává problémem této intenzívní primární léčby akutní a zřejmě i pozdní toxicita (sekundární malignity). Ta může významně nivelizovat i tendenci k lepšímu dlouhodobému OS takto léčených nemocných. Proto jsou očekávány dlouhodobé výsledky uvedených studií, které snižují celkový počet cyklů eskalovaného BEACOPP.

Vzhledem k vyšší pravděpodobnosti relapsu HL u pacientů diagnostikovaných v pokročilém stadiu onemocnění je stále diskutována konsolidace remise dosažené primární chemoterapií. Zatím neexistuje jednoznačný, univerzální a obecně platný prognostický index pro nemocné s pokročilým stadiem HL. Tím nejznámějším je Mezinárodní prognostický systém (IPS – z angl. International Prognostic System) pro pokročilá stadia HL (Tab. 2), který však byl sestaven na základě metanalýzy nemocných léčených standardními, ne intenzifikovanými chemoterapeutickými režimy. Nemocní s hodnotou IPS větší, rovno 3 měli v hodnocení statisticky významně kratší FFP.(38) Intenzifikace BEACOPP však dokázala rozdíly mezi pacienty s různou hodnotou tohoto skóre do značné míry nivelizovat.

Tab.
2 – Mezinárodní prognostický systém (IPS) pro pokročilá stadia HL

RT je jedním z hlavních používaných konsolidačních přístupů. IFRT se uplatňuje po primární chemoterapii u nemocných s reziduální chorobou. Ve studii EORTC bylo zařazeno 739 nemocných, primárně léčených hybridním režimem MOPP/ABV. 512 dosáhlo KR a bylo randomizováno na konsolidační IFRT a observaci po chemoterapii. 227 pacientů, kteří dosáhli parciální remise choroby (PR), absolvovalo RT. PFS a OS se ve skupinách s KR a PR po chemoterapii významně nelišily.(39) Zbytková lymfadenopatie však nemusí u nemocných s HL vždy představovat aktivní nádorovou tkáň. Proto se v současnosti uplatňuje vyšetření PET-CT, které kromě lymfadenomegalie může detekovat i aktivní nádorovou tkáň. 311 nemocných v prospektivní studii GHSG HD15-PET, u kterých byla po primární chemoterapii BEACOPP detekována reziduální lymfadenomegalie minimálně 2,5 cm, podstoupilo vyšetření PET.

Pacienti s PET-pozitivitou podstoupili konsolidační RT. I přes tento přístup však byl roční PFS u těchto nemocných horší (86 % vs. 96 %, p = 0,011).(40) Dostupná data zatím nepotvrdila význam RT jako konsolidační léčby u nemocných v pokročilých stadiích HL u nemocných, kteří primární chemoterapií dosáhli KR choroby.

Relabující a refrakterní CHL

Přístup k tzv. záchranné (salvážové) léčbě do značné míry vyplývá z časového odstupu relapsu od primární terapie, aktuálního rozsahu nádoru a jeho chemosenzitivity. Velmi důležitý je i celkový stav nemocného, který zásadním způsobem ovlivňuje následný výskyt komplikací a mortalitu.
Pokud byla primární léčbou pouze RT (nemocní v časných stadiích HL), lze s úspěchem v druhé linii aplikovat kombinovanou chemoterapii. Analýza GHSG prokázala na souboru pacientů, primárně léčených EFRT a podstoupivších v relapsu chemoterapii COPP/ABVD nebo BEACOPP, FFP 81 % a OS 89 %.(41) U pozdních relapsů HL (více než 1 rok) po primární kombinované chemoterapii s antracyklinovými cytostatiky je možno zvážit zopakování této léčby. Milánská skupina prezentovala soubor nemocných opětovně léčených MOPP/ABVD pro pozdní relaps choroby.

Osmiletý FFP a OS byl 53 %, resp. 62 %.(42) Léčba druhé linie s následnou vysokodávkovanou chemoterapií (HDCT – z angl. high dose chemotherapy) a autologní transplantací krvetvorných kmenových buněk (SCT – z angl. stem cell transplantation) se stala standardním postupem v případech relabujícího či primárně refrakterního HL. Britská (BNLI – z angl. British National Lymphoma Investigation) a německá GHSG studie přinesly srovnání výsledků nemocných léčených pouze druholiniovou chemoterapií a pacientů, u nichž byla tato léčba zakončena autologní SCT.

Chemoterapie doplněná autologní SCT znamenala signifikantní zlepšení PFS (v GHSG studii 55 % vs. 34 %, p = 0,02), i když ne OS.(43, 44) Samotná chemoterapie druhé linie je většinou využita jako mobilizační režim pro sběr periferních kmenových buněk, které jsou posléze nemocnému po HDCT transplantovány. Těchto chemoterapeutických režimů je celá řada, ale ani jeden nelze, na základě dosavadních studií, jednoznačně upřednostnit.(45, 46, 47, 48) Proto aktuálně volba chemoterapie druhé linie vychází z individuálního zhodnocení nemocného, jeho stavu, rozsahu a vývoje onemocnění. Z HDCT je zřejmě nejznámější a nejvíce využíván režim BEAM kombinující vysoké dávky carmustinu (BCNU), etoposidu, cytosinarabinosidu (Ara-C) a melfalanu. Přínos tandemových autologních SCT (provedení dvou transplantací relativně krátce po sobě) u vysoce rizikových pacientů nebyl rovněž prokázán.

Alogenní SCT bývá indikována u nemocných s opakovaně relabujícím a většinou refrakterním onemocněním jako jedna z posledních terapeutických možností, od které je očekáván kurabilní efekt. Předpokládá se, že hlavním mechanismem kontroly a eliminace maligních buněk je tzv. reakce štěpu proti nádoru (GvT – z angl. graft versus tumor), která je zprostředkována dárcovskými imunokompetentními buňkami. Transplantace po standardní myeloablativní přípravě jsou u těchto pacientů, většinou těžce předléčených, zatíženy vysokou mortalitou (TRM – z angl. transplant related mortality), přičemž riziko relapsu či progrese je nezanedbatelné.(49) SCT po režimech s redukovanou intenzitou (RIC – z angl. reduced intensity conditioning) a nemyelodávkovou ablativních jsou zatíženy nižší bezprostřední toxicitou a TRM, avšak procento relapsů a progresí HL je stále vysoké a pravděpodobný dlouhodobý PFS cca 20 %.(50)

I přes některé reference o kontrole HL po aplikaci dárcovských lymfocytů(51) zatím stále nelze, na rozdíl od některých jiných hematologických malignit, jednoznačně hovořit o typické GvT reakci. Jednou z možných příčin snížené imunologické kontroly je zřejmě i snížená exprese HLA I. třídy na povrchu H/RS buněk, což vede k omezené antigenní prezentaci cytotoxickým CD8+ lymfocytům,(52) které hrají zásadní roli v imunologické eliminaci nádoru. Na základě těchto fakt zatím nelze považovat alogenní SCT za standardní léčebný přístup u nemocných s relabujícím a refrakterním HL.
Cílená léčba, ať již se jedná o monoklonální protilátky (aniCD20, anti-CD30, anti-CD25), inhibitory histonových deacetyláz (HDAC) či aplikaci autologních LMP2-specifických cytotoxických T-lymfocytů nemocným s EBV-pozitivním HL, je zatím součástí klinických experimentů.

Závěr

HL patří v současnosti k nádorovým onemocněním s vysokou kurabilitou. Intenzívní primární léčba, které je umožněna i neustálým vývojem a zlepšováním podpůrné péče, snižuje riziko rekurence choroby, a to zejména u nemocných v pokročilém stadiu onemocnění. Nezanedbatelným problémem těchto přístupů je riziko vývoje pozdních komplikací, včetně sekundárních malignit, které pak mohou významně snížit přežívání pacientů úspěšně vyléčených v mladém věku z HL. Proto je jednou z priorit současného klinického výzkumu a praxe identifikovat nemocné s nepříznivou prognózou, u nichž intenzifikace léčby zajistí kontrolu nádoru, a oddělit je, i s pomocí moderních radiodiagnostických metod (PET), od případů s rychlou kompletní odpovědí, kde následná deeskalace léčby umožní eliminovat riziko nežádoucí pozdní toxicity. Výsledky některých klinických studií však potřebují delší čas, aby byl zhodnocen přínos takových přístupů a jejich dopad na dlouhodobou kontrolu HL a přežívání pacientů.

U významné části nemocných s rekurentním a/nebo refrakterním onemocněním má současná léčba svá omezení, ať již z hlediska účinnosti nebo vysoké toxicity. To platí i pro autologní a alogenní SCT. Biologie a imunologie HL jsou do značné míry specifické a to zřejmě ovlivňuje i efektivitu alogenních SCT, kterými je stabilní kontroly nádoru dosaženo u významně nižšího počtu pacientů,
než je pozorováno u jiných refrakterních lymfomů. Právě intenzívní výzkum biologie, imunologie a patogeneze HL souvisí s hledáním nových prostředků cílené léčby, která by umožnila ovlivnit velmi nepříznivou prognózu těchto nemocných.


O autorovi: MUDr. Luděk Raida, Ph. D.
Univerzita Palackého v Olomouci, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Olomouc, Hematoonkologická klinika

e-mail: raida@fnol.cz

Ohodnoťte tento článek!