Hop nebo trop: od novorozeneckých hypoglykémií k hyperglykémiím při nemoci u Martina s mutací HNF1A genu

Kazuistika: Martin se narodil ve 38. týdnu fyziologického těhotenství, porodní hmotnost byla 4100 g (+ 2,1 SD), porodní délka 53 cm (+ 2,0 SD). Při narození byl tedy makrosomický (large for gestational age, LGA). V prvním dni života prodělal opakované neketotické hypoglykémie s minimem 1,1 mmol/l (pro novorozence první den života je dolní hranice normy glykémie do 2,2 mmol/l). V době hypoglykémie (2,0 mmol/l) byla hladina inzulínu nesuprimovaná (4,2 mIU/l) a betahydroxybutyrát nízký (0,2 mmol/l). Tyto nálezy jsou v souladu s diagnózou novorozeneckého hyperinzulinismu. V prvních dnech života vyžadoval Martin dodávku glukózy parenterálně vysokou metabolizační rychlostí (13 mg/kg/min) k udržení normální hladin glykémie. Po 14. dni života hypoglykémie spontánně vymizely, specifickou léčbu hyperinzulinismu (diazoxid) nebylo třeba nasazovat. Ve věku 10, 19 a 21 měsíců se vždy při akutní infekci rozvinula hyperglykémie s ketonémií a Kussmaulovým dýcháním. Při první atace byla v akutním stavu hodnota betahydroxybutyrátu 3,1 mmol/l (norma do 0,5 mmol/l), metabolická acidóza (pH 7,2, HCO3 19 mmol/l), hyperglykémie 20 mmol/l (norma do 11 mmol/l). Prodělal tedy ketoacidózu s hyperglykémií. První i druhá ataka vyžadovaly hospitalizaci s podáním inzulínu, kontinuálně v dávce 0,05–0,1 IU/kg/hodinu, při první atace byl inzulín podáván sedm dní, při druhé pouze 12 hodin. Protilátky proti složkám beta-buněk (a-GAD,a-IA2,a-IAA) byly opakovaně negativní, HbA1c v normě (34 mmol/mol, norma 20–40 mmol/mol), což vylučuje opakovaný výskyt hyperglykémií. Vždy po několika dnech došlo ke spontánní úpravě klinického stavu i glykémie, inzulín byl vysazen, glykémie se normalizovala. Ve věku 21 měsíců opět při akutní infekci s febriliemi se projevila tachypnoe charakteru Kussmaulova dýchání, maminka doma změřila ketonémií až s maximem 3,0 mmol/l. Po telefonické konzultaci jsme tuto ataku řešili doma perorálním podáním glukózy. Vždy po podání 12 g glukopuru (čisté glukózy) perorálně došlo k přechodné hyperglykémii, vystimulovaný endogenní inzulín suprimoval tvorbu ketolátek a klinický stav se zlepšil. Po 12 hodinách po odeznění infekce zůstaly nadále hodnoty glykémie i ketonémie v normě. V mezidobí byly Martinovy glykémie monitorované pomocí kontinuálního monitoru glykémie (CGM) v normě, stejně jako HbA1c (29 mmol/mol).
V Martinově rodině je nápadný výskyt novorozenecké makrosomie anebo diabetu. Martinově mamince je 34 let, je astenického habitu a v obou těhotenstvích trpěla gestačním diabetem léčeným malou dávkou dlouhodobého analoga (glargin). V období mimo těhotenství má normální glukózovou toleranci (při oGTT v 0. minutě byla glykémie 4,7 mmol/l, v 60. minutě 4,4 mmol/l), stejně jako HbA1c (39 mmol/mol). Její otec je od 20 let léčen pro diabetes mellitus deriváty sulfonylurey, je dobře kompenzovaný (HbA1c 53 mmol/mol). Martinova starší sestra se narodila v termínu a její porodní hmotnost byla 4100 g (LGA), v novorozeneckém věku také měla přechodné hyperinzulinemické hypoglykémie. Nyní jsou jí čtyři roky a má normální glykémie (HbA1c 35 mmol/mol). Bratr matky byl při narození rovněž makrosomický (4700 g) a ve věku 30 let má normální glukózovou toleranci (HbA1c 36 mmol/mol).
Genetické vyšetření: u Martina a ostatních členů rodiny s makrosomií a/nebo diabetem (Martinova sestra, matka, strýc a dědeček) jsme přímou sekvenací prokázali dosud nepopsanou mutaci v HNF1A genu: L254Q (záměna jedné aminokyseliny na pozici 254). Byla provedena in vitro funkční charakteristika mutací na buněčných liniích (transaktivační luciferézová studie), která prokázala sníženou aktivitu mutovaného proteinu v porovnání s wild-type HNF1A o 78 %, což potvrzuje patogenní podstatu mutace. Závěr: fenotyp pacientů s heterozygotní mutací v HNF1A genu kromě monogenního diabetu (HNF1A-MODY) zahrnuje často i novorozenecké hyperinzulinemické hypoglykémie (HH) spojené s fetální a novorozeneckou makrosomií.
U Martina opakované přechodné hyperglykémie s ketonémií svědčí o snížené funkční kapacitě beta buněk při stresové zátěži. Toto pozorování je unikátní, dosud nebyl popsán takový klinický průběh u pacienta s HNF1A mutací.

Studie byla podpořena grantem IGA NT 11402 a GAUK248213

O autorovi| MUDr. Barbora Obermannová, Ph. D., MUDr. Jana Malíková, Ph. D., MUDr. Klára Roženková, doc. MUDr. Štěpánka Průhová, Ph. D., doc. MUDr. Zdeněk Šumník, Ph. D., prof. MUDr. Jan Lebl, CSc. Univerzita Karlova v Praze, 2. lékařská fakulta a Fakultní nemocnice v Motole, Pediatrická klinika

Ohodnoťte tento článek!