Horečka neznámého původu

Titulní obrázek

Horečka neznámého původu téměř vždy představuje diagnostický problém, i přes stále se zlepšující možnosti a dostupnost laboratorních a zobrazovacích vyšetření. S pacienty s déletrvající horečkou, jejíž příčina není zřejmá, se setkávají jak praktičtí, tak nemocniční lékaři…

Klíčová slova

horečka neznámého původu • etiologie horečky • febrilní infekce

Horečka neznámého původu téměř vždy představuje diagnostický problém, i přes stále se zlepšující možnosti a dostupnost laboratorních a zobrazovacích vyšetření. S pacienty s déletrvající horečkou, jejíž příčina není zřejmá, se setkávají jak praktičtí, tak nemocniční lékaři.

Definice horečky neznámého původu

Horečku neznámého původu (Fever of Unknown Origin – FUO) definovali před 40 lety Petersdorf a Beeson jako horečku vyšš než 38,3 °C, která přetrvává bez zjištění příčiny déle než 3 týdny a jejíž diagnóza není stanovena ani po týden trvající hospitalizaci. Vzhledem k tomu, že diagnostické možnosti se za posledních 40 let výrazně zlepšily, jsou nyní kritéria horečky neznámého původu upravena.

V současné době je patrný trend přesouvat část vyšetření do ambulantní péče, obtíže pacienta a projevy onemocnění bývají spíše chronické nebo subakutní, a zřídka vyžadují neodkladné přijetí pacienta k hospitalizaci. Diagnostická kritéria horečky neznámého původu jsou splněna za těchto podmínek: horečka trvá déle než tři týdny a příčina teplot není zřejmá ani po třídenním vyšetřování při hospitalizaci nebo po třech ambulantních návštěvách.

Pacienti s FUO jsou děleni do čtyř skupin, ve kterých se nejčastější příčiny a jejich vzájemné zastoupení liší. Základní čtyři skupiny jsou: 1. klasická FUO, 2. nozokomiální FUO, 3. FUO u pacientů imunodeficitních a 4. FUO spojená s již prokázanou HIV infekcí (Tab. 1).


Volně prodejné léky na horečku


Klasická horečka nejasného původu

Ve skupině klasické FUO bývá častější příčinou dobře známé onemocnění s netypickými projevy než vzácně se vyskytující nemoci. K hlavním příčinám patří infekce, malignity, autoimunitní onemocnění a ostatní příčiny řazené jako různé (Tab. 2).

Zastoupení je v různých věkových skupinách odlišné. U pacientů starších 65 let bývá příčinou febrilií maligní onemocnění a onemocnění pojiva častěji než u mladších pacientů. U dětí dominují zejména infekční příčiny.

K nejčastějším infekčním příčinám se řadí abscesy, zejména nitrobřišní. Na ty je potřeba pomyslet zejména u pacientů s divertikulitidou, po břišních operacích, častá lokalizace je v okolí apendixu. Abscesy mohou být lokalizovány i v malé pánvi, například u žen po proběhlých gynekologických zánětech.

Febrilie mohou způsobovat i dentální abscesy, komplikované infekce močového ústrojí, zejména s tvorbou pararenálních či intrarenálních abscesů, kdy kultivační vyšetření moče může být negativní a je spíše vhodný opakovaný odběr hemokultur.

Na endokarditidu je nutno myslet u pacientů s chronickými nespecifickými obtížemi, zejména mají-li srdeční vadu, nově vzniklý srdeční šelest, či udávají-li v anamnéze abúzus intravenózně aplikovaných návykových látek. U mužů je nutné urologické vyšetření k vyloučení zánětu prostaty. V neposlední řadě může být příčinou FUO rovněž tuberkulóza.

Může se vyskytovat ve formě miliární a extrapulmonální, nezřídka jako TBC lymfadenopatie. Podobný obraz je u atypických mykobakterióz. Také některé virové infekce se mohou projevovat dlouhodobými febriliemi, zejména CMV a EBV infekce, primoinfekce HIV. U pediatrických pacientů v kojeneckém věku jsou častou příčinou nejasných teplot respirační infekce, později EBV infekce, osteomyelitida a infekce močového ústrojí. Pro věkovou skupinu do 5 let je specifická Kawasakiho nemoc.

Zvláštní pozornost zasluhují pacienti s cestovatelskou anamnézou, zejména po pobytu v tropických oblastech. U těchto pacientů může být příčinou febrilií malárie, horečka dengue, amébový jaterní absces, břišní tyfus, dále také leptospirózy, rickettsiózy, viscerální leishmanióza. Ovšem i cestovatelé častěji než exotickou tropickou infekcí onemocní běžnější, kosmopolitně se vyskytující chorobou. Pravděpodobnost infekční etiologie klesá s délkou trvání horečnatého stavu.

Druhou nejčastější příčinou FUO u dospělých pacientů jsou nádorová onemocnění. Díky dostupnosti CT vyšetření jsou většinou solidní tumory diagnostikovány časněji a pacienty pak neklasifikujeme jako FUO. Nejasné febrilie však mohou být způsobené hematologickými malignitami, jako jsou hodgkinský a non-hodgkinský lymfom, myelom, leukémie, myelodysplastický syndrom a další. Ze solidních tumorů bývá zmiňován Grawitzův tumor, hepatomy, nádory trávicího ústrojí a pankreatu.

Autoimunitní onemocnění jsou příčinou FUO ve všech věkových kategoriích. U starších dětí, adolescentů a mladších dospělých je nejčastěji diagnostikována Stillova nemoc, systémová forma juvenilní idiopatická artritidy. Až 15 % FUO u pacientů ve věku nad 65 let může mít souvislost s temporální arteriitidou a revmatickou polymyalgií. Tato onemocnění se mohou vyskytovat i souběžně. Na temporální arteriitidu je třeba pomyslet u starších pacientů s febriliemi a bolestmi hlavy, někdy záhlaví, bolestmi v krku a/nebo bolestmi při žvýkání.

Současně mohou být přítomny poruchy vizu. Pro revmatickou polymyalgii je typická bolestivost a ztuhlost svalstva v oblasti krku a ramenního a pánevního pletence, bývá omezena aktivní hybnost, svalová síla je normální. Je nutno vyloučit malignitu nebo jiné definované revmatické onemocnění: dermatomyozitidu, systémový lupus erythematodes, Wegenerovu granulomatózu a jiné vaskulitidy. K dalším příčinám FUO, které nespadají do žádné z předchozích kategorií, patří komplikace jaterní cirhózy a neinfekčních hepatitid, dále hluboká žilní trombóza.

U pacientů s chronickou či recentně nasazenou medikací může vzniknout léková horečka. Teploty se mohou objevit krátce po zahájení terapie, mohou ale uplynout i týdny až měsíce po podání první dávky.

Po vysazení podezřelého léku by měla teplota klesnout do 72 hodin. Nejčastější léčivé přípravky, které jsou spojovány s lékovou horečkou, jsou uvedeny v Tab. 3. Z endokrinologických poruch se projevuje horečkami zejména hypertyreóza nebo tyreoiditida.

Zvláštní kapitolou je simulovaná nebo uměle navozená horečka. Může být projevem sebepoškozování, které je nejčastěji pozorováno u mladých žen, často s určitými zdravotnickými zkušenostmi. Je třeba pátrat po známkách intravenózních vpichů nebo po podkožních abscesech. Při tomto podezření je na místě psychologické, eventuálně psychiatrické vyšetření.

Nozokomiální horečka neznámého původu

Za nozokomiální FUO je považována horečka, která se manifestovala nejdříve 3 dny po přijetí do nemocnice. Nejčastější příčinou bývá septická tromboflebitida, rekurentní plicní embolizace, pseudomembranózní kolitida, která ohrožuje pacienty léčené širokospektrými antibiotiky, a léková horečka. Zastoupení zde mají také pooperační febrilie, které byly například pozorovány až u 39 % žen po závažných gynekologických operacích. Hemokultury byly ve všech těchto případech negativní. U ventilovaných pacientů nebo pacientů s nazogastrickou sondou může vyvolat febrilie sinusitida.

Horečka neznámého původu u imunodeficitních pacientů

Pro pacienty s oslabenou imunitní odpovědí je typické, že kromě teploty chybí nebo jsou velmi málo vyjádřeny jiné známky zánětu. Příčinou febrilií mohou být bakteriální nebo virové infekce, často akutní exacerbace latentních herpetických infekcí, které však nemusí být provázeny zcela typickými kožními nálezy. Dále je to léková horečka nebo adrenální insuficience.

Febrilní epizody jsou časté u pacientů s neutropenií, zvláště při poklesu neutrofilních segmentů pod 500/mm3. Těchto pacientů přibývá, ovšem délka trvání neutropenie se díky možnosti aplikace hemopoetických růstových faktorů zkracuje. U těchto pacientů je na místě časné zahájení širokospektré antibiotické terapie, při nedostatečném efektu eventuálně v kombinaci s antimykotiky.

Častou příčinou bývají kandidové nebo aspergilové infekce, patogenní i podmíněně patogenní baktérie, viry, zejména herpetické, parazité, například Toxoplasma gondii. U hematoonkologických pacientů je nutno zvážit i možnost recidivy primární malignity. Péče o tyto pacienty spadá do kompetence odborných ambulancí.

Horečka neznámého původu u HIV pozitivních pacientů

Pacienti HIV pozitivní bývají febrilní na počátku onemocnění ve stadiu primoinfekce, která se může projevit jako mononukleózalike syndrom, flu-like syndrom nebo i aseptická meningitida, a dále v pokročilém stadiu onemocnění, kdy se mohou manifestovat oportunní infekce a malignity. K nejčastějším příčinám febrilií patří pneumocystová pneumonie, atypické mykobakteriózy, CMV infekce, kandidózy, kryptokokové infekce, toxoplazmóza, lymfomy a Kaposiho sarkom. I tito pacienti jsou v ČR sledováni ve specializovaných AIDS centrech.

Diagnostický přístup k pacientům s horečkou neznámého původu

K základním postupům při vyšetření febrilního pacienta patří podrobná anamnéza, důkladné a pokud možno opakované fyzikální vyšetření a následně odpovídající laboratorní a zobrazovací vyšetření.

Anamnéza

V anamnéze nynějšího onemocnění jsou podstatné údaje o trvání a charakteru teploty. Určení typu teplotní křivky může být užitečné, i když k přímému stanovení diagnózy pomůže jen výjimečně. Teplotní křivka s horečkou recidivující ve tříaž čtyřdenních intervalech je typická pro malárii. V osobní anamnéze je třeba pátrat po prodělaných či současných chorobách, které by mohly mít za následek snížení obranyschopnosti organismu – cukrovka, chronické kardiovaskulární choroby, plicní nebo ledvinové choroby, nádorová onemocnění a případná onkologická léčba, imunosupresivní léčba nebo splenektomie.

Důležitým údajem je cestovní anamnéza, i v případě, že od cesty již uplynulo dlouhé časové období. Neměla by zahrnovat pouze dobu a místo pobytu, ale i charakter ubytování a stravování, způsob dopravy. Rovněž je třeba zhodnotit eventuální prevenci infekčních nemocí, jako je očkování a užívání antimalarik. K nákaze malárií může dojít již při vynechání jediné dávky antimalarika, plazmodia mohou být na antimalarikum rezistentní. I cestovatel vracející se z nemalarické oblasti se může nakazit během mezipřistání letadla v zemi s výskytem malárie.

Na místě je dotaz na poštípání jakýmkoliv hmyzem, který může ohrožovat pacienta kromě malárie také přenosem dalších onemocnění, jako je horečka dengue, rickettsiózy, leishmanióza, filarióza, trypanozomóza, žlutá zimnice. V epidemiologické anamnéze by měl být zahrnut eventuální kontakt s nemocným člověkem s podobnými obtížemi, kontakt se zvířaty domácími i divokými. K důležitým údajům patří informace o chronické medikaci, včetně užívání potravinových doplňků, možný abúzus alkoholu či drog, sexuální aktivity. Podstatný je údaj o nedávných operačních zákrocích, zejména byl-li aplikován cizorodý materiál.

Fyzikální vyšetření

Fyzikální vyšetření u pacienta s dlouhotrvajícími horečkami musí být důkladné a opakované, neboť některé klinické příznaky bývají velmi diskrétní nebo se objevují až po určité době trvání nemoci. Pečlivé a opakované vyšetření kůže může odhalit Oslerovy uzly či Janeweyovy léze u pacienta s infekční endokarditidou, pro toto onemocnění svědčí také konjunktivální petechie a třískovité petechie pod nehty.

Exantém může provázet některá autoimunitní onemocnění – Stillovu chorobu, systémový lupus erythematodes, vaskulitidu, dermatomyozitidu, někdy rovněž lékovou horečku, z infekčních příčin se nachází například u rickettsiových nákaz.

Bolestivá palpace, ztluštění a hůře hmatná pulsace temporální artérie spolu s bolestmi hlavy by měla vést k provedení biopsie cévní stěny pro podezření na temporální arteriitidu. Důležitou součástí vyšetření je palpace všech dostupných lymfatických uzlin a vyšetření štítné žlázy.

Při vyšetření břicha je podstatný nález splenomegalie, která může být známkou hematologické malignity, endokarditidy, EBV infekce, autoimunitních onemocnění. Vyšetření per rectum může odhalit rezistenci nebo krvácení z rekta u kolorektálního karcinomu, periproktální absces, u mužů zbytnění nebo palpační citlivost prostaty. U žen je vždy nutné gynekologické vyšetření. Nemělo by být opomenuto palpační vyšetření lýtek a plosek, zejména u pacientů s otoky dolních končetin, s ohledem na možnost flebotrombózy. Je třeba zhodnotit pohyblivost, bolestivost a eventuální otoky nebo zarudnutí velkých i drobných kloubů.

Úvodní laboratorní a zobrazovací vyšetření

Ve většině souborů pacientů s FUO vedly neinvazívní laboratorní testy k objasnění příčiny onemocnění asi ve čtvrtině případů. K základním vyšetřením, která mohou objasnit příčinu febrilií nebo alespoň určit směr, jímž by se další vyšetřovací postup měl ubírat, patří krevní obraz s diferenciálním rozpočtem zhodnoceným mikroskopicky, sedimentace a biochemické vyšetření séra včetně CRP, kompletních hepatálních a renálních testů, LDH, CK, minerálů, glykémie.

Dále kompletní vyšetření moči včetně kultivace, v době horečky jsou vhodné opakované odběry hemokultur, zásadně vobdobí, kdy je pacient bez antibiotické terapie. Součástí úvodního vyšetření bývá rovněž screeningový test na okultní krvácení. Jedním z prvních zobrazovacích vyšetření by měl být rtg snímek srdce a plic. U mimoplicních forem tuberkulózy, kde rtg snímek bývá negativní, může pomoci tuberkulinový test.

U pacientů s defektem vbuněčné imunitě, například u HIV pozitivních, mohou být i u rozvinutého onemocnění kožní testy i rtg snímek negativní, je možno využít PCR vyšetření moči či sputa. Sérologické vyšetření EBV, CMV a HIV rovněž patří do počáteční fáze pátrání po příčině febrilií. K základnímu imunologickému vyšetření se řadí vyšetření autoprotilátek ANA, ANCA, antids DNA, revmatoidní faktor, cirkulující imunokomplexy. Ultrasonografické vyšetření břicha je indikováno zejména u pacientů s bolestí břicha, splenomegalií, hepatomegalií nebo citlivostí v pravém podžebří či k vyloučení mezenteriální lymfadenopatie.

Transtorakální echokardiografie je dobře dostupné vyšetření k vyloučení infekční endokarditidy, avšak toto vyšetření může být až ve 30 % případů falešně negativní. V případě přetrvávající suspekce na infekční endokarditidu je nutno provést vyšetření srdce transezofageálním přístupem, při kterém jsou zobrazované struktury více přehledné. U každého febrilního pacienta po návratu z malarické oblasti, i vpřípadě, že jsou febrilie provázeny jinými příznaky, jako průjem nebo kašel, je indikováno vyšetření krevního nátěru a tzv. tlusté kapky k vyloučení malárie.

Rozšířené diagnostické postupy

Zatímco vyšetření uváděná v předchozím odstavci jsou poměrně dobře realizovatelná v ambulantní praxi, další, podrobnější vyšetření jsou obvykle prováděna v době hospitalizace pacienta na lůžkovém oddělení, ovšem toto rozhodnutí je zcela v rukou praktického lékaře. Odběry hemokultur je jistě jednodušší realizovat během hospitalizace, vzhledem k možnosti odběru v době vzestupu teploty či při třesavce, kdy je vyšetření nejvýtěžnější. Ke kultivaci může být odeslán i další materiál – sputum, stěry z kožních lézí, konce žilních katétrů a podobně.

V případě patologického nálezu v močovém sedimentu je indikován sběr moči v určitém časovém období s kvantitativním stanovením erytrocytů, leukocytů a hyalinních válců. Rozšířené sérologické testy mohou zahrnovat vyšetření protilátek proti toxoplazmóze, legionelóze, bartonelóze, leptospiróze. Hodnocení výsledků sérologických vyšetření však vyžaduje určitou zkušenost, pozitivní nález nemusí vždy znamenat, že jde o příčinu febrilií pacienta, může se jednat o nespecifickou pozitivitu, která je odrazem polyklonální aktivace lymfocytů.

U cestovatelů je třeba doplnit Widalovu reakci na břišní tyfus a paratyfus, sérologii Q-horečky, brucelózy a horečky dengue. Pro diagnostiku tkáňových parazitóz se stanovují protilátky proti trichinelóze, cysticerkóze, schistosomóze a dalším. Rovněž diagnostika mimostřevní amébózy nebo viscerální leishmaniózy může být prováděna sérologicky, u leishmaniózy je však nutno potvrdit diagnózu nálezem parazita v makrofázích kostní dřeně nebo ve slezině.

CT vyšetření břicha a malé pánve může spolehlivěji odhalit patologické nitrobřišní a pánevní procesy – abscesy, retroperitoneální hematomy, solidní útvary nebo lymfadenopatii. Vyšetření magnetickou rezonancí (MRI) se využívá zejména pro zobrazení centrálního nervového systému a přilehlých struktur, je vhodné například pro diagnostiku spondylitidy, spondylodiscitidy nebo paravertebrálních abscesů. Při vyšetření zvětšených lymfatických uzlin je vhodnější provést exstirpaci celé lymfatické uzliny spíše než punkční biopsii, která bývá ve velké většině případů málo diagnosticky výtěžná.

U febrilních pacientů s odchylkami v krevním obraze je indikováno vyšetření kostní dřeně, eventuálně trepanobiopsie. Z dalších invazívních vyšetření je možná biopsie jater, sleziny, plicní biopsie, při suspekci na temporální arteriitidu biopsie stěny temporální artérie. U nejasných exantémů je namístě kožní biopsie k vyloučení vaskulitidy či dalších změn svědčících pro choroby pojiva. Střevní biopsie je podstatná pro diagnostiku Whippleovy choroby.

Rektoskopie a kolonoskopie jsou vhodné pro vyloučení kolorektálního karcinomu nebo nespecifického střevního zánětu. Lumbální punkce je indikována u pacientů s bolestmi hlavy, neurologickými obtížemi či s meningeálním drážděním, u nejasných případů by mělo lumbální punkci předcházet CT vyšetření hlavy. Je-li příčina FUO i nadále nejasná, existují další neinvazívní zobrazovací metody, které mohou pomoci při detekci zánětlivého nebo nádorového ložiska.

Jednou z nich je pozitronová emisní tomografie (PET). Principem metody je detekce biodistribuce intravenózně podané glukózy k tomuto účelu značené záměnou hydroxylové skupiny pozitronovým zářičem F18. Metoda využívá patologicky zvýšenou spotřebu glukózy rychle proliferujícími nádorovými buňkami ve srovnání se zdravou tkání. Zvýšená konzumpce glukózy však není specifická jen pro nádory, je pozorována také u zánětů. K rozlišení slouží kvantitativní analýza aktivity kumulované ve vyšetřované lézi. Vyšetření nelze provést u pacientů s aktuální glykémií nad 11 mmol/l.

K lokalizaci zánětlivých stavů nejasné etiologie zejména v kostech, kloubech a voblasti břicha je možno využít scintigrafii leukocyty značenými in vitro (99mTc) – LeukoScint. Lze rovněž využít gallium scintigrafie zánětu či nádoru, která je schopna zobrazit chronické zánětlivé změny zejména kostí a centrálních a periferních kloubů. U neléčeného maligního lymfogranulomu – M. Hodgkin – je uváděna citlivost metody až 80-90 %, u non-hodgkinského lymfomu 60-90 %.

Terapie

Je pochopitelné, že otázka terapie horečky, která nemá jasnou příčinu, je svízelná. Ve fázi pátrání po etiologii onemocnění je velmi důležitá spolupráce a informovanost pacienta, který samozřejmě očekává spíše léčbu a následně ústup obtíží než opakovaná, někdy zdlouhavá a občas i nepříjemná vyšetření. Je však třeba konstatovat, že neindikované podání například antibiotik nebo kortikoidů může vést k dočasnému zlepšení, ale stanovení správné diagnózy a zahájení skutečně účinné terapie se tímto spíše oddálí.

Závěr

Hledání příčiny horečky nejasné etiologie je náročné pro lékaře i pacienta. Při vyšetřování není možno postupovat podle jednotného, přesně stanoveného algoritmu, je třeba ve vzájemném kontextu zhodnotit údaje získané pečlivou anamnézou, opakovaným fyzikálním vyšetřením a laboratorními testy, a na podkladě těchto informací indikovat další postup.

MUDr. Dita Smíškováe-mail: dita.smiskova@fnb.czUniverzita Karlova v Praze, 2. LF a FN Na Bulovce, 1. infekční klinika

*

Literatura

AMIN, K., KAUFMANN, CA. Fever of unknown origin. Postgrad Med, 2003, vol. 114, no. 3, online.

DOSTÁL, C. Systémová revmatická onemocnění I. díl. Interní Med, 2001, 3, s. 110117.

DURACK, DT., et al. FUO – reexamined and redefinied. Curr Clin Top Inf Dis, 1991, 11, p. 35-51.

HAVRÁNEK, P. Teploty nejasného původu. Interní Med, 2001, 7, s. 325-329.

KNOCKAERT, DC., et al. Fever of unknown origin in adults. 40 years on. Intern Med, 2003, 253, p. 263-275.

MACKOWIAK, PA., DURACK, DT. Fever of Unknown Origin. In MANDEL, GL. Principles and Practice of Infectious diseases. 6th ed., 2005, p. 718-728.

VANIŠTA, J. Diferenciální diagnostika horečky po návratu z tropů. In AMBROŽOVÁ, H., et al. Diferenciálně diagnostické kapitoly z infekčního lékařství. 1. vydání, 2003, s. 107-117.

**

Horečka neznámého původu
Ohodnoťte tento článek!
5 (100%) 2 hlas/ů