Hormonální antikoncepce a kardiovaskulární systém

Hormonální antikoncepce je široce používaná metoda prevence neplánovaného početí. Existují důkazy o možné souvislosti kardiovaskulárních rizik a aplikace steroidních hormonů. Literární přehled má sloužit k lepší praktické aplikaci poradenství v oblasti plánovaného rodičovství u osob s onemocněním kardiovaskulárního ústrojí. Přehledový článek shrnuje literární údaje o možném vlivu hormonální antikoncepce na venózní a arteriální trombózu a hypertenzi jako představitele onemocnění se zvyšujícím se výskytem.

Summary

Krepelka, P., Kolarik, D. Hormonal contraception and the cardiovascular system

Hormonal contraception is the most widely used method of preventing unplanned pregnancies. The literature has shown a possible link between risks to the cardiovascular system and the use of hormone therapy. Aiming to provide better guidelines for contraception methods in women with risk factors for cardiovascular disease, the literature on the subject has been reviewed in this article. It summarises the latest data from the scientific literature concerning the influence of hormonal contraceptives on arterial thrombosis, venous thrombosis and systemic high blood pressure, i.e. diseases that have become increasingly prevalent among young women.

Hormonální antikoncepce je v současnosti nejčastěji používanou metodou krátkodobé a reverzibilní ochrany před nežádoucí graviditou. V České republice ji využívá 46,5 % žen fertilního věku.(1) Nejčastěji užívaná kombinovaná hormonální antikoncepce obsahuje estrogenní a progestagenní komponentu, významné jsou ale též metody založené na aplikaci samotného progestinu. Hormonální kontraceptiva jsou k dispozici v široké nabídce aplikačních forem (perorální, transdermální, vaginální, nitroděložní a ve formě subkutánních implantátů). Kontracepční účinek je výsledkem kombinovaného receptorového působení steroidních hormonů. Většina hormonálních kontraceptiv působí supresi ovulace potlačením produkce hypofyzárních gonadotropinů, kromě toho navozují použité progestiny kondenzaci cervikálního hlenu a změny struktury endometria a motility vejcovodů. Kromě vysokého antikoncepčního efektu (Tab. 1) působí hormonální antikoncepce specifické metabolické změny svou vazbou na buněčné receptory. Jejich ovlivnění je podstatou tzv. nekontracepčních výhod hormonální kontracepce stejně jako nepříznivých vedlejších účinků kontraceptiv.

Tab. 1 Antikoncepční účinnost vybraných metod hormonální antikoncepce(2)

Cílem tohoto přehledu je prezentovat přehledně hypotetické i prokázané účinky hormonální antikoncepce na kardiovaskulární systém. Cévy obsahují ve všech anatomických vrstvách vysokou koncentraci receptorů pro steroidní pohlavní hormony, lze tedy předpokládat, že budou velmi citlivě reagovat na změny v jejich plazmatických hladinách. Epidemiologické studie sledující vliv hormonální antikoncepce na kardiovaskulární ústrojí prokázaly u uživatelek některých typů hormonální antikoncepce častější výskyt specifických onemocnění. Jedná se o projevy morbidity venózní a arteriální.(3, 4) O??? typy kardiovaskulární morbidity jsou však multifaktoriální a jejich hlavní příčinné faktory jsou odlišné. Pro hlubokou žilní trombózu je nejvýznamnějším etiologickým faktorem venostáza a hyperkoagulační stav, pro arteriální trombózu je vedoucím faktorem poškození endotelu. U žen fertilního věku se častěji manifestuje hluboká žilní trombóza a plicní embolie než trombóza intraarteriální.(5) Znalost metabolických účinků jednotlivých komponent hormonální antikoncepce a jejich praktická manifestace je základním předpokladem pro kvalifikované odborné poradenství v oblasti plánovaného rodičovství.

Receptory steroidních hormonů

Steroidní hormony působí na buněčný metabolismus prostřednictvím specifických nukleárních receptorů. Receptor pro progesteron (NR3C3 = nuclear receptor subfamily 3, group C, member 3) se vyskytuje ve dvou formách s rozdílnou molekulovou hmotností (A, B). Podobně jako receptory pro glukokortikoidy, mineralokortikoidy a androgeny jsou receptory pro progesteron umístěny jak v cytoplazmě, tak i v buněčném Progestiny se proto mohou vázat i na strukturálně podobné receptory a působit specifické metabolické změny. Receptory pro estrogeny se vyskytují ve dvou odlišných formách: nukleární receptory primárně umístěné v buněčném jádře (ER ?, ER ß) a receptor vázaný na protein G (GPR30 = estrogen D protein-coupled receptor) primárně umístěný na buněčné membráně. Steroidní hormony po vazbě na specifický receptor aktivují genovou expresi (genomový účinek). Kromě toho působí i negenomovým mechanismem prostřednictvím tzv. druhých poslů (Ca2+, NO).(6, 7)

Hormonální antikoncepce a její komponenty

Hormonální antikoncepce je tvořena buď estro-progestagenní kombinací, nebo samotným progestinem. Oba typy hormonů svým receptorovým účinkem hemokoagulaci i endoteliální funkci. Estrogeny mají protizánětlivý a vazoprotektivní efekt u mladých jedinců, který je zprostředkován reparací endoteliálního poškození a stimulací endoteliálního růstu současně s inhibicí proliferace cévní muskularis. Estrogeny modulují vazodilatační účinek NO. Ve vyšším věku může být tento efekt konvertován na prozánětlivý a vazotoxický.(8) Estrogenní komponenta COC (kombinovaná orální kontracepce) je tvořena buď etynilestradiolem (dále EE), nebo estradiol-valerátem (dále E2V).
Etynilestradiol (C20H24O2), (19-Nor-17?-pregna-1,3,5(10)-trien-20-yne-3,17-diol)

Substituce nestabilního estradiolu etynilovou skupinou na C17 vede k rezistenci vůči metabolickému rozkladu a činí výsledný EE velmi stabilním. Po perorálním užití je EE absorbován v tenkém střevě a dosahuje maximální plazmatické koncentrace za 2 hodiny po podání. Je metabolizován v játrech prostřednictvím cytochromu P450. Metabolity jsou vylučovány žlučí. EE cirkuluje v enterohepatálním oběhu. V plazmě je vázán na albumin. Metabolity vznikající hydroxylací jsou vylučovány stolicí ve formě glukuronidů a sulfátů.(9)

Estradiol-valerát (C18H24O2 ), ((17ß)estra-1,3,5(10)-triene-3, 17-diol) E2V je esterifikovaná forma 17ß-estradiolu. Je rychle absorbován v tenkém střevě a v játrech hydrolyzován na přírodní estradiol a kyselinu valerovou. Vzniklý estradiol (dále E2) se v 36 % váže na plazmatický sexuální hormony vázající globulin (SHBG), v 60 % na albumin a 2–3 % zůstávají ve volné, biologicky aktivní formě. 95 % E2V je metabolizováno ještě před proniknutím do systémového oběhu. Hlavními metabolity jsou estron, estronsulfát a estronglukuronid. E2 cirkuluje v enterohepatálním oběhu a jeho biologický poločas je 13–20 hodin. Metabolity E2V jsou eliminovány z organismu především močí, pouze 10 % stolicí.(10) Progestiny Progestiny jsou syntetické hormony s metabolickým efektem podobným progesteronu. Kromě toho mají i další metabolické účinky, které jsou dány jejich vazebnou receptorovou aktivitou. Všechny progestiny působí antagonisticky vůči estrogenům, jejich účinek na hemokoagulaci i funkci endotelu však závisí na specifické receptorové aktivitě.

Progestiny lze rozdělit do tří skupin: progestiny odvozené od 19-nortestosteronu (gonany, estrany), 17-?-progesteronu a 17-?-spironolaktonu. Do skupiny estranů řadíme deriváty 19-nortestosteronu lynesterol, noretynodrel a norethisteron. Gonany jsou reprezentovány levonorgestrelem a norgestimátem, který se na levonorgestrel metabolizuje, dále desogestjádře. relem a gestodenem. Skupina odvozená od 17-?-progesteronu obsahuje medroxyprogesteronacetát, chlormadinonacetát a cyproteronacetát. Od 17-?-spironolaktonu je odvozen drospirenon. Ač působí progestiny antagonisticky vůči estrogenům, jejich metabolický účinek na hemokoagulaci i funkci endotelu závisí na specifické receptorové aktivitě daného progestinu a nelze jej zcela zobecnit (Tab. 2).

Tab. 2 Klasifikace progestinů(11)

Hormonální antikoncepce a žilní trombóza

Venózní morbidita je reprezentována hlubokou žilní trombózou a plicní embolií. Jak bylo uvedeno výše, zasahují obě komponenty hormonální antikoncepce do procesu hemokoagulace. Zvýšení prokoagulační aktivity působením exogenních steroidních hormonů má klinický význam zejména u žen s jinými hyperkoagulačními stavy vrozenými či získanými. Podávání exogenních steroidních hormonů představuje jeden z nezávislých rizikových faktorů pro manifestaci hluboké žilní trombózy. Ve škále rizikových faktorů představuje kombinovaná hormonální antikoncepce rizikový faktor menšího významu s relativním rizikem 2–4 (Tab. 3).

Tab. 3 Rizikové faktory pro hlubokou žilní trombózu a plicní embolii(12)

Pro manifestaci hluboké žilní trombózy mají nejvyšší význam počet a závažnost rizikových faktorů. Z údajů v Tab. 3 vyplývá rostoucí pravděpodobnost manifestace hluboké žilní trombózy, která narůstá se závažností a počtem rizikových faktorů u jedné osoby. Je-li přítomen pouze jeden rizikový faktor, je skutečnost aplikace COC nejméně významná, naopak nejvyšší význam má onemocnění maligním nádorem. Riziko manifestace se dále zvyšuje s počtem rizikových faktorů a nejvyšší míry dosahuje u obézní uživatelky COC ve věku nad 40 let s pozitivní anamnézou (Tab. 4).
Míra protrombogenního rizika je shodná u kombinované hormonální kontracepce perorální, transdermální a vaginální.(14, 15)

Tab. 4 Význam rizikových faktorů hluboké žilní trombózy
a plicní embolie u uživatelek COC(13)

Význam estrogenů

Protrombogenní účinek COC je spjat zejména s obsahem EE, který zvyšuje plazmatickou koncentraci fibrinogenu a dalších koagulačních faktorů VIII, IX, X, XII, XIII a zejména faktoru VII. Současně velmi mírně snižuje aktivitu inhibitorů koagulace (antitrombinu a proteinu S). Výsledným efektem je zvýšení tvorby trombinu a navození mírného prokoagulačního stavu.(16, 17, 18) Riziko manifestace hluboké žilní trombózy souvisí zejména s denní dávkou etynilestradiolu (EE). Denní dávka 50 µg EE je spojena s dvojnásobným nárůstem rizika hluboké žilní trombózy ve srovnání s přípravky, u kterých je denní dávka EE nižší než 50 µg.(19) Naproti tomu rozdíl míry rizika hluboké žilní trombózy mezi přípravky s denní dávkou 20 µg a 30 µg EE není statisticky významný.(20) Souvislost mezi denní dávkou EE a manifestací hluboké žilní trombózy vedl ke změně COC a postupnému snižování obsahu estrogenní komponenty od přípravků s vysokou denní dávkou estrogenů (150 µg mestranolu v roce 1960) k dávce 50 µg EE (rok 1966), 30 µg EE (rok 1975), 20 µg EE (rok 1996), 15 µg EE (rok 1998) a 10 µg EE (2010).(21)

Význam progestinů

V roce 1995 byly publikovány práce upozorňující na dvojnásobně vyšší incidenci hluboké žilní trombózy u přípravků obsahujících gestoden a desogestrel ve srovnání s přípravky obsahujícími levonorgestrel.(22, 23) Pozornost byla v dalším období zaměřena na možný vliv různých typů progestinů na proces hemokoagulace. Různá schopnost jednotlivých progestinů vytvářet vazby s různými receptory steroidních hormonů může být vyjádřena různou mírou ovlivnění hemokoagulace, a tím i manifestace žilní trombózy. COC obsahující desogestrel a gestoden je spjata s navozením vyšší míry rezistence vůči aktivovanému proteinu C (dále aPC ) a vyšším stupněm nerovnováhy mezi prokoagulačním a fibrinolytickým systémem ve srovnání s přípravky obsahujícími levonorgestrel. Efekt může souviset s nejnižší mírou aPC rezistence u progestinu s reziduální androgenní aktivitou. Progestiny bez androgenního účinku nebo progestiny antiandrogenní mohou působit zvyšování aPC rezistence.(24) Rozdílný vliv na manifestaci hluboké žilní trombózy uvnitř skupiny progestinů bez reziduální antiandrogenní aktivity a progestinů antiandrogenních nebyl jednoznačně a přesvědčivě prokázán.

Zjednodušeně lze hovořit o nižší míře rizika hluboké žilní trombózy u levonorgestrelu a vyšší, avšak srovnatelné míře rizika u ostatních jmenovaných progestinů.(25, 26) Z praktického hlediska však výběr přípravku s různými typy progestinů ve vztahu k prevenci tromboembolických komplikací není doposud uchopitelný, neboť – jak bylo zmíněno – ovlivňuje relativní riziko velmi omezeně. Skutečnost potenciálně protrombogenního účinku progestinů není konzistentní s výsledky studií zkoumajících vliv užití samotného progestinu na manifestaci žilní trombózy a plicní embolie. Podávání čistě progestagenní kontracepce není spjata s vyšším výskytem manifestace tromboembolických komplikací a dokonce ani s laboratorními projevy zvýšení krevní koagulace.(27, 28) Randomizovaná dvojitě zaslepená studie porovnávající účinky na hemokoagulaci u desogestrelu a levonorgestrelu neprokázala zvýšené riziko trombembolických komplikací ani prokazatelné rozdíly u obou progestinů.(29) Podobných výsledků bylo dosaženo i při aplikaci podkožních implantátů s obsahem etonogestrelu.(30)

Význam COC pro zvýšení míry rizika hluboké žilní trombózy a plicní embolie souvisí tedy zejména s užitým typem estrogenu, tedy EE. Jeho protromCOC/bogenní účinek je pouze modifikován molekulou progestinu. Je-li protrombogenní efekt COC vázán zejména na molekulu EE, lze očekávat změnu míry rizika hluboké žilní trombózy a plicní embolie změnou jeho estrogenní komponenty. Pro potvrzení předpokladu vyšší bezpečnosti přípravku s obsahem E2V je třeba výsledků dalších studií. V současné době platí pro všechny typy kombinované hormonální antikoncepce kontraindikace akutní nebo anamnestické hluboké žilní trombózy a plicní embolie, stejně tak i definované vrozené a získané trombofilní stavy. Naproti tomu jsou všechny typy čistě progestagenní kontracepce považovány za bezpečné alternativy u žen se zmíněnými kontraindikacemi. U pacientek s rizikovými faktory pro hlubokou žilní trombózu a plicní embolii je též vhodné volit z hormonálních metod čistě progestagenní formy. Trvá-li preference kombinované antikoncepce, je třeba doporučit přípravek s velmi nízkou dávkou EE a vyloučit užití progestinů s vyšším protrombogenním rizikem.

Hormonální antikoncepce a arteriální trombóza

Podobně jako morbidita žilní je i arteriální morbidita multifaktoriální onemocnění. Výskyt arteriální trombózy s projevy ischemické choroby srdce a mozku se u žen ve fertilním věku vyskytuje sporadicky a je méně častý než projevy venózní morbidity.(31) Rizikové faktory souvisí s riziky poškození endotelu. Ženám, u kterých identifikujeme rizikové faktory (kouření, hypertenze, hypercholesterolémie, diabetes mellitus), by měla být kombinovaná hormonální antikoncepce doporučována s opatrností. Nejvýznamnějším rizikovým faktorem je kouření cigaret. Ženy ve věku nad 35 let, které kouří více než 20 cigaret denně a zároveň užívají COC, vykazují desetinásobně vyšší riziko manifestace akutního infarktu myokardu ve srovnání se stejně starými uživatelkami – nekuřačkami.(32) Podobně jako u venózní morbidity je i arteriální morbidita spjata zejména s estrogenní složkou antikoncepce, tedy EE. Riziko EE je též závislé na jeho denní dávce, význam progestinu je pravděpodobně nižší, než tomu bylo u morbidity venózní.(33)

Arteriální trombóza s projevy ischemické náhlé mozkové příhody je častější u uživatelek COC ve srovnání s neuživatelkami. Přípravky s denní dávkou < EE 50 µg toto riziko zvyšují 2,3krát ve srovnání s rizikem neuživatelek.(34) Opět platí závislost vyššího rizika při denních dávkách EE > 50 µg proti přípravkům s dávkou nižší (OR 5,3; 95% Cl: 2,6–11).(35) Riziko nebylo ovlivněno skutečností, zda byl použit levonorgestrel, gestoden, nebo desogestrel.(36) Prediktorem mozkové ischemické náhlé mozkové příhody je migréna s aurou, jejíž manifestace znamená dvojnásobné riziko ve srovnání s migrénou bez aury.(37) Migréna s aurou je kontraindikací kombinované hormonální antikoncepce v kterémkoliv věku života ženy. Naproti tomu je čistě progestagenní antikoncepce považována za bezpečnou a je možno ji ženám, které trpí migrénou s aurou, doporučit. Objeví-li se však obtíže v souvislosti s podáváním antikoncepce, je další aplikace kontraindikována. Čistě progestagenní kontraceptiva riziko mozkové příhody nezvyšují.(38) Intraarteriální trombóza periferních tepen je 3krát častější u uživatelek COC ve srovnání s neuživatelkami. Jako nejrizikovější byly potvrzeny historické přípravky obsahující norethisteron a lynesterol ve srovnání se současnými kontrac
eptivy s obsahem moderních progestinů.(39)

Hormonální antikoncepce a systémová hypertenze

Komponenty kombinované hormonální antikoncepce byly konstruovány se snahou přiblížit se endogenním steroidům. Ačkoliv endogenní E2 i nízké dávky exogenního E2 mají vazodilatační účinek, EE ve vysokých dávkách stimuluje tvorbu jaterního angiotenzinogenu. Jeho vysoká plazmatická hladina působí pouze malé zvýšení hladiny angiotenzinu II i reninové aktivity vzhledem k supresi reninu angiotenzinem II. Mírné zvýšení angiotenzinogenu II však je schopné mírně snížit průtok krve ledvinami, exkreci Na iontů, a tím zvýšit krevní tlak. Progestagenní komponenta, která nedisponuje antimineralokortikoidním účinkem přirozeného progesteronu, může účinek EE potencovat.(40) Ze všech používaných progestinů si zachovává antimineralokortikoidní účinek pouze derivát spironolaktonu drospirenon.(41) Ačkoliv kombinace E2 a drospirenonu v léčbě klimakterických obtíží byla spojena se snížením hodnot krevního tlaku u žen s hypertenzí, nebyly doposud podobné výsledky prokázány u COC.(42) Kombinace EE + drospirenon vede k mírnému snížení krevního tlaku normotenzních žen, doposud nebyly doloženy dostatečně validní informace o bezpečnosti COC u žen s hypertenzí.(43, 44) Ženy s léčenou hypertenzí po aplikaci COC vykazují mírné zvýšení hodnot diastolického tlaku.(45) Po vysazení aplikace COC bylo pozorováno snížení hodnot středního i diastolického tlaku.(46) Cesta podání exogenních hormonů je pro ovlivnění hodnot krevního tlaku irelevantní. Čistě progestagenní antikoncepce ke zvýšení hodnot krevního tlaku u žen s hypertenzí nevede(47) (Tab. 5).

Tab. 5 Kontraindikace u vybraných metod hormonální antikoncepce(2)

Závěr

Vysoká kontracepční spolehlivost i široký komplex nekontracepčních zdravotních výhod vysoce převyšují u všech metod hormonální antikoncepce její reálná rizika. Důležitou zásadou bezpečného užívání je odborná a systematická informovanost uživatelky, individuální přístup a identifikace všech anamnestických i aktuálních stavů, které by mohly znamenat zvýšení rizika zvažované metody. COC sice zvyšuje riziko venózní morbidity ve formě hluboké žilní trombózy a plicní embolie i arteriální morbidity s projevy ischémie myokardu a mozku, manifestace těchto závažných komplikací je však výslednicí dalších rizikových stavů a definovaných komorbidit, které se u uživatelky vyskytnou. Negativní ovlivnění krevního tlaku EE nemá u zdravých žen žádné negativní zdravotní důsledky.

U zdravé ženy ve fertilním věku je reálné riziko manifestace kardiovaskulárních komplikací velmi nízké. Současně používané přípravky obsahující méně než 50 µg EE denně jsou zatíženy též malým rizikem kardiovaskulárních komplikací. Výběr progestinu má pro snížení rizika kardiovaskulární morbidity velmi malý význam. Důkazy o různé míře rizika při užití různých progestinů nejsou zcela konzistentní a jejich relevance při výběru určitého přípravku je omezená. Naopak čistě progestagenní typy hormonální antikoncepce je možné doporučit i ženám, u nichž jsou kombinovaná kontraceptiva kontraindikována. Další omezení kardiovaskulárního rizika u metod kombinované hormonální antikoncepce lze očekávat se zavedením přípravků s alternativními estrogenními komponentami. Verifikaci předpokladu jejich vyšší bezpečnosti přinesou výsledky dalších studií.


O autorovi: 1, 2, 3MUDr. Petr Křepelka, Ph. D., 1MUDr. Dušan Kolařík
1Ústav pro péči o matku a dítě, Praha

2Univerzita Karlova v Praze, 3. lékařská fakulta, Katedra gynekologie a porodnictví

3IPVZ, Praha, Katedra gynekologie a porodnictví

e-mail: petr.krepelka@upmd.cz

Ohodnoťte tento článek!