Hormonální léčba karcinomu prsu

Souhrn

Hormonální léčba je nejstarší cílená terapie karcinomu prsu s expresí hormonálních receptorů užívaná ve všech stadiích onemocnění. Za posledních dvacet let se možnosti hormonální terapie značně rozšířily. Doporučení léčebných přístupů se stále proměňuje na základě výsledků probíhajících studií. Tento přehled shrnuje současný stav hormonální léčby i doporučené postupy v rámci její indikace.

Klíčová slova karcinom prsu
• hormonální receptory
• estrogen
• progesteron
• adjuvantní léčba
• neoadjuvantní léčba
• paliativní léčba
• hormonální rezistence
• hormonální dependence
• chemoprevence Summary

Tesarova, P. Hormonal treatment of breast cancer Hormonal treatment is the oldest form of targeted therapy for hormone receptor positive breast cancer. During the last 20 years, the possibilities in regards to hormone therapy greatly expanded. The recommended therapeutic approaches are being constantly reviewed on the basis of the results of running studies. This review summarises the current state of affairs in the field of hormonal treatment, as well as the recommended procedures in its indications.

Key words breast cancer
• hormone receptors
• oestrogen
• progesterone
• adjuvant treatment
• non-adjuvant treatment
• palliative treatment
• hormonal resistance
• hormonal dependence
• chemoprevention

Historie

Hormonální léčba je nejstarší a nejbezpečnější klinicky ověřená léčebná metoda používaná ve všech stadiích karcinomu prsu. Zároveň je příkladem vývoje léčby od necílené terapie k individualizované léčbě ušité na míru. Empirické zjištění, že hormonální terapie je účinná jen u části nemocných, později dokumentováno přítomností nebo nepřítomností estrogenních receptorů na povrchu nádorových buněk. Možnost ovlivnění nádorového růstu hormonální manipulací byla objevovaná postupně. V roce 1836 sir Astley Cooper jako první pozoroval klinické změny růstové aktivity pokročilého nádoru prsu v průběhu menstruačního cyklu.(1) Před více než 100 lety provedl skotský chirurg sir George Thomas Beatson chirurgickou ovarektomii u 33leté nemocné s pokročilým karcinomem prsu.(2) Léčebná odpověď ve smyslu zmenšení a zastavení růstu nádorového procesu trvala celých 42 měsíců. Dalším z průkopníků tohoto postupu byl německý chirurg Schinzinger.(3) Výsledkem pozorování bylo zjištění, že estrogeny mohou zprostředkovaně aktivací buněčné signální cesty prostřednictvím specifických jaderných hormonálních receptorů ovlivňovat nádorový růst jak u premenopauzálních, tak i postmenopauzálních žen. Úvahu zablokovat působení estrogenů s cílem zrušit jejich účinek vyslovil Lacassagne již v roce 1936, tedy v době, kdy nebyly známy léky s antiestrogenním účinkem ani jejich cílové struktury (hormonální receptory).(4) Zamezení působení estrogenů na nádorovou tkáň bylo později akceptováno jako základní mechanismus hormonální léčby karcinomu prsu.(5) Koncept cíleného terapeutického zásahu na podkladě identifikace cílové struktury na buněčné a molekulární úrovni první publikoval Jensen až v roce 1971.(6)

Hormonální receptory

Objev hormonálních receptorů (HR) se datuje do 60. let minulého století. Podle aktuální klasifikace receptorů jsou estrogenní receptory (ER) společně s glukokortikoidními, mineralokortikoidními, progesteronovými a androgenovými receptory řazeny do I. třídy tzv. nukleárních receptorů. Rozlišujeme dva základní typy estrogenových receptorů, a sice ER-? a ER-ß.
Nejsou-li ER aktivované, z větší části se nacházejí v buněčné cytoplazmě ve vazbě s HSP 90 (heatshock protein). Je-li však přítomný vhodný ligand, proběhne alosterická změna, v důsledku které receptor může vytvořit komplex ER-ligand. Takto vzniklé komplexy se k sobě navzájem přikládají a vytvářejí homodimery schopné translokace do buněčného jádra, kde se vážou na estrogenresponzitivní jednotku (ERE o palindromové sekvenci GGTCAnnnTGACC; též obecněji označovanou jako HRE, tj. hormon responzívní jednotka), tj. specifickou oblast DNA, jež ovlivňuje transkripci nejrůznějších genů. ovlivnění transkripce je však zapotřebí interakce s koregulátory, které ji mohou jednak stimulovat (koaktivátory) a jednak inhibovat (korepresory). Výsledná fyziologická odpověď je tak daná afinitou ligandu, afinitou komplexu ER/ligand k ERE a přítomností právě zmíněných koregulátorů.
Podobně jako velká část proteinů tvořených de novo podléhají i proteiny formující estrogenové receptory posttranslační modifikaci – fosforylace, acetylace, ubiquitinace apod., což ovlivňuje jejich výslednou aktivitu, resp. stabilitu. Situaci dále komplikuje existence různých izoforem těchto základních receptorových typů, přičemž k nejdůležitějším a nejlépe popsaným se řadí: ER A908G – izoforma ER? pozorovaná u premalignich lézí mamy, ER?46 – popsaná v osteoblastech či endoteliálních buňkách, a ERßcx – zvýšeně exprimovaná u karcinomu prostaty, prsu či ovaria.
Receptory ERß se nacházejí v duktálních, lobulárních i stromálních buňkách, zatímco ER? v buňkách stromatu nebyly zjištěny. Transkripty DNA vzniklé na podkladě stimulace ERß jsou u tumorů down-regulované a předpokládá se, že jejich stimulace by mohla dokonce nádorové bujení potlačovat, o čemž vypovídají i nálezy studií in vitro, ve kterých stimulace těchto receptorů významně inhibovala proliferaci a invazivitu nádorových buněk prsu. Je-li tomu skutečně tak, však zatím nelze jasně říci, neboť ERß jsou imunohistochemicky zjišťovány až u 2/3 nádorů prsu, tedy přibližně ve stejné míře, jako je tomu u ER?, jejichž zvýšená aktivita vede k proliferaci prsní tkáně.(7) Přibližně 60–70 % všech karcinomů prsu obsahuje hormonální receptory (HR+), avšak jen polovina z nich reaguje pozitivně na hormonální léčbu. U nádorů ER negativních (ER-) reaguje na hormonální léčbu 10 %.
Existují výrazné rozdíly v distribuci hormonálních receptorů uvnitř nádoru, a to i u jednoho pacienta. Stanovení HR v nádoru je tedy vždy zatíženo určitou metodologickou chybou a nemožností získání reprezentativního vzorku z celého nádoru. Pro heterogenitu exprese HR svědčí i ten fakt, že pravděpodobnost reakce nádoru na hormonální léčbu koreluje lépe s kvantitativním než pouze s kvalitativním stanovením HR. Nádory s pozitivitou HR mají lepší prognózu. V souboru 257 žen s nádorovým postižením lymfatických uzlin bylo pětileté přežití 73,9 % u HR+, proti 55,2 % HR- (p = 0,01). Pravděpodobnost recidivy u ER+ pozitivních případů byla významně nižší (32,8 %) proti ER negativním případům (56,5 %), p = 0,002. Významný vztah byl prokázán mezi histologickým grade nádoru a obsahem HR. Nádory grade 1 mívají pozitivitu ER okolo 90 % oproti nádorům grade III, které obsahují HR jen v 50 % všech buněk.(8)

Detekce hormonálních receptorů

Stanovení ER (dosud bez rozlišení ? a ß složky) a PgR je prováděno jednak imunohistochemickými technikami, dále kvantitativní ELISA technikou nebo ligand-saturační analýzou. Mezi uvedenými metodami lze předpokládat určité rozdíly, poněvadž jsou založeny na principu imunochemické detekce proteinu nebo vazby ligandu.
Progesteronové receptory patří k doplňujícím parametrům pro vyšetření hormonálního stavu nemocné s karcinomem prsu. Účinkem ER jako transkripčního faktoru dochází k regulaci transkripce cílových genů, mezi nimi i genu pro receptorovou bílkovinu PgR. Proto je dosud sporný význam skupiny ER negativní a vykazující zároveň PgR pozitivitu.
Pro primární nádor je definována hranice ER, nad níž je považována tkáň za pozitivní. Pozitivita je odlišně určována při charakterizaci (a to semikvantitativně, jako procento pozitivních buněk) a při kvantitativním průkazu v cytosolu tkáně primárního nádoru (cut-off se obvykle pohybuje na hladině 15 pmol/g bílkoviny ve tkáňovém cytosolu). Stanovení hormonálních receptorů patří k základním vyšetřením pro určení způsobu léčby. Vedle velikosti primárního tumoru, postižení mízních uzlin a gradingu hraje výsledek tohoto vyšetření významnou roli v odhadu prognózy onemocnění. Ve vzdálených metastázách dochází spíše k poklesu ER a PgR, stejně jako jejich obsah v primárním nádoru klesá s věkem.(9)

Funkce hormonálních receptorů

Zjištění hormonálních receptorů na povrchu nádoru není ještě zárukou jejich funkčnosti. Ta souvisí, jak se zdá, s expresí Forkhead protein FOXA1 (také nazývaného HNF3?). Je to patrně klíčová struktura určující vztah mezi ER a chromatinem. Většinou právě interakce ER a chromatinu závisí na přítomnosti FOXA1. U hormonálně dependentních karcinomů prsu existuje přímá korelace mezi účinností tamoxifenu a přítomností FOA1. U nádorových buněk rezistentních k tamoxifenu je vazba na ER nezávislá na ligandu, ale závislá na FOXA1. FOXA1 je hlavní determinant účinku estrogenů nejen na nádorovou tkáň, ale i na zdravou prsní žlázu.(10) Hormonální manipulace u nádorového onemocnění bez imunohistochemicky prokázané exprese receptorů je neúčinná a zbytečná. Pro předpověď objektivní léčebné odpovědi byly definovány tři kategorie vyjadřující stupeň hormonální dependence.
1. Vysoce hormonálně dependentní (dříve hormonálně dependentní): nádory s vysokou expresí obou hormonálních receptorů ve většině nádorových buněk identifikovaných adekvátní imunohistochemickou metodikou.
2. Neúplně hormonálně dependentní (dříve označováno jako nejistá hormonální dependence): kvantitavně nižší exprese hormonálních receptorů nebo negativita ER nebo PgR.
3. Hormonální independence: nádory bez detekovatelné exprese hormonálních receptorů.

Změny prsní žlázy v průběhu menstruačního cyklu

V průběhu menstruačního cyklu dochází k morfologickým změnám v duktech i lobulech mléčné žlázy, jak to dokázala studie z roku 1980. V rámci pitvy 73 pacientek před menopauPro zou byla na základě morfologických kritérií stanovena fáze menstruačního cyklu. Ženy užívající antikoncepci nebo jinou hormonální léčbu byly ze studie vyloučeny. Morfologický nález v prsní žláze (počet buněčných vrstev v acinech, vakuolizace myoepiteliálních buněk, edém stromatu, infiltrát, buněčné mitózy, apoptóza) byl korelován s fází menstruačního cyklu a hladinami estradiolu a progesteronu. Korelace byla zastižena v 80 %, ženy s vysokým morfologickým skóre byly sedmkrát častěji v luteální fázi než ženy s nízkým molekulárním skóre. Toto pozorování by mohlo ovlivnit timing chirurgického zásahu do prsu ve vztahu k menstruaci a přispět k pochopení patofyziologických změn vedoucích k vývoji zhoubného nádoru

(Obr. 1).(11)

Vývoj léčebných možností

Od prvního pozorování sira George Beatsona zaznamenala hormonální léčba řadu vývojových kroků a změn. Některé, dnes již zcela obsoletní postupy (hypofyzektomie, adrenalektomie, vysoké nefyziologické dávky estrogenů) byly překonány a nahrazeny novými možnostmi s větší účinností a nižším výskytem nežádoucích účinků. Současná éra cílené onkologické léčby byla ve své podstatě započata po objevu hormonálních receptorů a cíleného klinického použití tamoxifenu.
Cílem hormonální léčby je zabránit stimulaci nádorových buněk endogenními estrogeny. Předpokladem senzitivity k hormonální léčbě je přítomnost exprese receptorů pro estrogeny a/nebo progesterony. Snížení produkce nebo signální funkce estrogenů je možné dosáhnout různými způsoby. Pro vyřazení funkce orgánu produkujícího estrogeny se užívá termín hormonální ablace. Tento postup se užívá u premenopauzálních žen, kde jsou estrogeny nejvíce produkované v ovariích. Jedná se o chirurgickou (radiační) nebo medikamentózní ovariální ablaci. Další postupy hormonální léčby jsou čistě medikamentózní. Kompetitivní inhibice hormonálních receptorů „antiestrogeny“ působí zastavení přenosu „maligního signálu“ zprostředkovaného estrogeny. Selektivní modulátory estrogenních receptorů (SERM – tamoxifen, toremifen) přednostní vazbou na estrogenní receptory antagonizují jejich signální funkci.(12,13) Kombinovaný účinek má steroidní „čistý“ antiestrogen (fulvestrant), který antagonizuje transkripční aktivaci estrogenních receptorů a způsobuje též degradaci receptorů; proto je označován jako selektivní deregulátor estrogenních receptorů (SERD).(14) Inhibiční metoda spočívá v blokádě enzymů zodpovědných za tvorbu estrogenů. Selektivní inhibitory aromatáz (anastrozol, letrozol, exemestan) snižují koncentraci estrogenů u postmenopauzálních žen inhibicí syntézy estrogenů nejen v periferních tkáních, ale i ve vlastním nádoru.(15) Aditivní metoda spočívá v blokádě vazby a redukci hormonálních receptorů vyššími dávkami hormonů (progestiny, estrogeny). Mechanismus tohoto přístupu je nejméně objasněn. V současnosti jsou používány progestiny až po selhání selektivních modulátorů estrogenových receptorů, čistých antiestrogenů a selektivních inhibitorů aromatáz.
Objasnění molekulárních principů hormonální terapie přispělo k racionální indikaci, která nahradila zpočátku používaný empirický postup (Obr. 2).
Tamoxifen představuje účinnou možnost pro léčbu premenopauzálních i pomenopauzálních nemocných. Jednotlivé studie posuzovaly účinek tamoxifenu po adjuvantní chemoterapii se zlepšením DFS ( disease free survival – období bez nemoci), ale ne s prospěchem v rámci celkového přežití OS (overall survival) Nicméně v rámci čerstvého update metaanalýzy Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group – EBCTCG – je adjuvantní tamoxifen schopný při pětiletém užívání snížit pravděpodobnost patnáctileté rekurence o 39 % a redukuje úmrtnost o 30 %. U pacientek s pozitivními receptory je příznivý přínos tamoxifenu zaznamenán jak u premenopauzálních, tak pomenopauzálních nemocných, s pozitivními i negativními uzlinami, ať jsou léčené chemoterapií nebo nikoliv. Dva velmi významné nežádoucí účinky, totiž tromboembolie a karcinom děložního těla, jsou zodpovědné za jedno úmrtí na 2962 nemocných do 55 let (10letá úmrtnost < 0,1 %) – na rozdíl od pomenopauzálních pacientek, kde je mnohem častější.(16) Některé studie ukazovaly, že užívání tamoxifenu déle než pět let by v adjuvanci mohlo být přínosné, jiné ale tento závěr nepotvrzují, dokonce dokazují nižší přežití (NSABP B-14, Skotská studie). Ve studii Atlas bylo prokázáno, že desetileté adjuvantní užívání tamoxifenu je signifikantně lepší než podávání pětileté jak v parametru snížení rizika rekurence, tak úmrtnosti na karcinom prsu. Rozdíl v úmrtnosti je skoro 3 % (12,2 % vs. 15 %) při 15letém sledování.(17) U premenopauzálních nemocných se častěji vyvine rezistence na tamoxifen. Těhotné pacientky s hormonálně dependentním karcinomem prsu nesmí tamoxifen užívat z důvodů možného poškození plodu. Tamoxifen samotný neruší fertilitu, i když často způsobuje nepravidelnou menstruaci a může vyvolat ovulaci. Jeho užívání ve fertilním věku by tedy mělo být vždy doplněno nehormonální antikoncepcí, kterou by nemocná měla užívat ještě nejméně dva měsíce po jeho vysazení, nebo kombinací s LH-RH inhibitorem. Ačkoliv pomenopauzálním ženám tamoxifen dobře udržuje kostní denzitu, premenopauzální nemocné ji ztrácejí. Jsou tedy nutné denzitometrické kontroly a případná substituční léčba kalciem a vitamínem D. Spektrum nežádoucích účinků tamoxifenu se tedy u premenopauzálních a pomenopauzálních žen liší.(18)

CYP2D6 polymorfismus a tamoxifen

Vrozený polymorfismus jednoho nukleotidu CYP2 D6 genu může ovlivnit aktivitu tamoxifenu. Vlastní antiestrogenní aktivita tamoxifenu je méně významná než jeho metabolitů, především dvou z nich, totiž 4hydroxytamoxifenu a 4-hydroxy-N-desmetyltamoxifenu, který se nazývá endoxifen. U žen s wild formou CYP2 D6 genu se vyskytuje asi desetkrát více endoxifenu než 4-hydroxytamoxifenu. U pacientek s homozygotními neaktivními alelami endoxifen chybí. Podobnou situaci lze navodit podáním léků inhibujících CYP2D6 i u pacientek s wild type formou. Pacientky s homozygotní mutací CYP2D6 neprofitují z léčby tamoxifenem a lépe jim pravděpodobně poslouží inhibitory aromatázy. Subanalýza nemocných léčených tamoxifenem ve studii ATAC a BIG 1-98 však neprokázala rozdílné léčebné výsledky u žen s různými formami CYP2D6. Zatím tedy není doporučeno rutinně vyšetřovat pacientky před zahájením léčby tamoxifenem genotypicky. Dosavadní praxi ale mohou změnit výsledky probíhajících studií.(19) Dalším milníkem ve vývoji hormonální léčby je možnost využití nové generace selektivních inhibitorů aromatáz, které přineslo další zlepšení léčebné účinnosti a kvality života postmenopauzálních žen s karcinomem prsu. Hormonální léčba má v současnosti nezastupitelné místo v komplexní léčbě hormonálně dependentních karcinomů prsu jak u menoaktivních, tak u postmenopauzálních žen. Kolem 75 % karcinomů prsu se zvýšenou expresí estrogenových (ER) a/nebo progesteronových receptorů (PgR) je diagnostikováno u postmenopauzálních žen. Všechny tyto nemocné jsou kandidátkami pro hormonální léčbu. Původně byla hormonální terapie využívána v léčbě metastazujícího onemocnění a postupně se stala nepostradasoučástí adjuvantní a neoadjuvantní terapie. Principem účinku je blokáda syntézy estrogenů inhibicí klíčového enzymu aromatázy.(20)

Adjuvantní hormonální léčba

Adjuvantní léčba je podávána s kurativním záměrem, jejím cílem je snížit pravděpodobnost návratu nemoci. Před indikací adjuvantní léčby je nutno zvážit histomorfologické vyšetření nádoru, dále stanovení gradingu, indexu proliferace (Ki67), angioinvaze, rozsahu perivaskulárního šíření, vyšetření exprese ER a PgR a HER-2 exprese, vyšetření přítomnosti nádorových buněk v podobě makro- či mikrometastáz v sentinelové uzlině či uzlinách z exenterátu axily. Bez těchto informací se nelze zodpovědně rozhodnout o léčebném postupu. Nesprávně podaná adjuvantní léčba může negativně ovlivnit možnost dlouhodobého léčebného výsledku. Pro volbu adjuvantní léčby existuje řada různých doporučení (NCCN, ESMO, ASCO guidelines, Modrá kniha atp.). Velkou odbornou váhu má vytvořený konsenzus na konferenci o adjuvantní léčbě, která se koná pravidelně v St. Gallen.
Volba systémové adjuvantní léčby vychází z identifikace základních terčových struktur (hormonální receptory, HER-2 onkoprotein). Na základě definovaných faktorů je možno časná stadia karcinomů zařadit do prognostických kategorií dle rizika a po identifikaci základních terčových struktur je možno zvolit optimální adjuvantní léčbu.
Do skupiny nízkého rizika mohou být řazeny i při absenci steroidních receptorů malé nádory medulárního a apokrinního typu. Současný koncept volby adjuvantní léčby vychází z vyhodnocení stupně rizika (prognostický odhad) a predikce účinnosti léčby (hormonální dependence, HER-2 dependence).
Při tomto konceptu nemocné s předpokládanou dobrou odpovědí na hormonální terapii podstoupí také chemoterapii, pokud je riziko jejich nádoru střední nebo vyšší, stejně jako pacientky s nádorem s nejistou hormonální odpovědí. Tento koncept vyžaduje brzkou změnu zejména u hormonálně dependentních karcinomů prsu. V adjuvantní léčbě u této skupiny nepřináší v řadě případů konvenční chemoterapie žádné zlepšení kontroly onemocnění, a tak je v klinických studiích hledána cesta, jak tyto nemocné nejlépe identifikovat a ušetřit je podávání chemoterapie. Jednou z možností by bylo vyšetření genetického profilu nádoru například pomocí souboru genů Oncotype, který je schopen rozlišit pacientky s příznivým a nepříznivým skóre.(21) Individualizace onkologické léčby je nejaktuálnější právě při volbě adjuvantní léčby. Molekulární klasifikace umožňuje rozlišit nádory stejného histologického obrazu, které mohou mít odlišné biologické chování a rozdílně odpovídat na léčbu. Charakteristika každého nádoru na molekulární úrovni se postupně stává základem diagnosticko-terapeutického procesu.

Adjuvantní hormonální léčba premenopauzálních žen s hormonálně dependentním karcinomem prsu

Optimální strategie adjuvantní systémové léčby pro premenopauzální ženy s hormonálně dependentními karcinomy prsu je zásadní. Základem hormonální ablativní léčby je blokáda ovariální funkce. V minulosti se mylně předpokládalo, že u mladších premenopauzálních žen je více než hormonální léčba účinná chemoterapie, a to i u hormonálně dependentních nádorů. Předpokládalo se, že u hormonálně dependentních nádorů souvisí sekundární hormonální efekt chemoterapie s indukovanou supresí ovariální funkce, což u postmenopauzálních žen není fyziologicky možné.
V současnosti je přínos hormonální léčby u premenopauzálních žen jednoznačný. V klinické praxi je hormonální manipulace nepostradatelnou součástí adjuvantní léčby. Ovariální ablace u premenopauzálních nemocných prokazatelně přináší prodloužení doby přežití nezávisle na přidané chemoterapii. Vyřazení funkce ovarií (OA) lze dosáhnout chirurgicky, ozařováním nebo medikamentózní cestou. Nejrychlejší a nejspolehlivější účinek přináší operační výkon, který je s výhodou prováděn endoskopicky. Radiační kastrace má obdobný efekt, ale k léčebné odpovědi dochází s dvouaž tříměsíčním zpožděním a v současnosti se tato metoda prakticky neužívá. U BRCA 1/2 nosiček je ovariální ablace v podobě salpingoooforektomie nejen součást hormonální léčby, ale i preventivním opatřením vzhledem k vysokému riziku vzniku karcinomu ovaria.(22) Pomocí analog gonadoliberinů (LHRH analoga) lze zablokovat ovariální funkce medikamentózní cestou. Jejich působení je reverzibilní, vliv na blokádu ovariálních funkcí není trvalý a po jejich vysazení dochází k obnovení ovariální funkce. Z hlediska kvality života a možné fertility má reverzibilita účinku největší význam u pacientek mladší věkové skupiny. Úplná hormonální suprese spočívající v medikamentózní hormonální ablaci (goserelin) v kombinaci s tamoxifenem je možnou alternativou k adjuvantní chemoterapii u nemocných nízkého a středního rizika. Další možností je podávání samotného tamoxifenu u nemocných nízkého rizika. Pokud žena po ukončení adjuvantní léčby plánuje těhotenství, je možné uvažovat samostatnou medikamentózní OA bez tamoxifenu.
Trvání medikamentózní blokády LHRH analogy (goserelin) již není striktně tříleté, ale u žen s vyšším rizikem (HER-2 dependence, N pozitivita) je vhodná až pětiletá doba podávání. Kombinace chemoterapie a hormonální léčby je vhodnější než samostatná hormonální léčba při postižení spádových lymfatických uzlin (N+) při jakékoliv velikosti primárního tumoru, dále u všech nádorů T > 2 cm (> 3 cm při tubulární nebo koloidní histologii) a u všech nádorů intermediálního a vysokého rizika při nejisté hormonální dependenci a u mladých žen pod 35 let věku. Pokud není nemocná zařazena do klinické studie, je vhodné zahájit OA až po ukončení chemoterapie.(23) Na rozdíl od chemoterapie probíhá u HER-2 dependentních karcinomů aplikace trastuzumabu současně s hormonální léčbou. Definitivní odpověď na význam a sled kombinace chemoterapie, ovariální blokády a tamoxifenu přinesou probíhající klinické studie. V dosud proběhlých studiích nebyla srovnávána účinnost chemoterapie s tamoxifenem samotným proti chemoterapii s tamoxifenem a ovariální supresí, odpověď na její místo v léčbě pacientek s hormonálně dependentním karcinomem prsu před menopauzou přinesou až výsledky studie SOFT. Významnou informaci pro adjuvantní léčbu premenopauzálních žen přinesly výsledky klinické studie rakouské kooperativní skupiny ABSCG (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group), ve které byl srovnáván přínos zařazení selektivního inhibitoru aromatázy (anastrozol) oproti tamoxifenu a současně i vliv přidání bisfosfonátů (kyselina zoledronová) jako součást adjuvantní léčby. Výsledek studie u 1803 nemocných nepotvrdil původní předpoklad, že anastrozol přidaný ke goserelinu zlepšuje léčebné výsledky oproti tamoxifenu s goserelinem.
Polovina nemocných v obou ramenech byla randomizována k podávání kyseliny zoledronové každých 6 měsíců po tři roky. kyseliny zoledronové významně prodloužilo období bez nemoci. Celkové přežití nebylo rozdílné.
Indikaci inhibitorů aromatázy se v léčbě premenopauzálních žen s hormonálně dependentním karcinomem prsu vyhýbáme, protože porušují zpětnou vazbu sekrece gonadotropinů, kterou fyziologicky způsobují estrogeny. Vysoká sekrece gonadotropinů potom vede ke stimulaci ovarií a zvýšené sekreci hormonálních prekurzorů i aktivity aromatázy.(24) Adjuvantní hormonální léčba premenopauzálních ER+ nemocných s karcinomem prsu snižuje riziko návratu nemoci se smrtí na ni (stupeň doporučení 1A).
Pro premenopauzální nemocné s karcinomem prsu do 1 cm, dobře diferencovaným, s vysokou pozitivitou ER, příznivou biologickou charakteristikou (grade 1, nízké Ki 67, bez angioinvaze), je i přes jejich dobrou prognózu hormonální léčba také doporučovaná (stupeň 2A).
Při volbě hormonální léčby pro premenopauzální pacientky můžeme vybírat z několika možností, samotné léčby tamoxifenem, ovariální suprese nebo ablace anebo jejich kombinace, především s přihlédnutím k rozsahu nádoru, jeho biologické povaze a preferenci pacienta.
V hormonální léčbě premenopauzálních žen je třeba se vyhýbat inhibitorům aromatázy (stupeň 2C).
Adjuvantní hormonální léčba by měla být zahájena neodkladně po ukončení chemoterapie, případně radioterapie.

Adjuvantní hormonální léčba postmenopauzálních žen s hormonálně dependentním karcinomem prsu

Modulace aktivity estrogenových receptorů nebo snížení koncentrace estrogenů jsou nejvíce využívanými mechanismy hormonální léčby postmenopauzálních žen. Po mnoho desetiletí byl tamoxifen základním lékem pro adjuvantní hormonální léčbu. První adjuvantní studie byly zahájeny v sedmdesátých letech minulého století s pouze jednoročním podáváním tamoxifenu. Později při příznivém profilu nežádoucích účinků byla doba podání prodloužena. Na základě recentních výsledků studie ATLAS (The Adjuvant Tamoxifen Longer Against Shorter) je zřejmé, že u desetiletého podávání tamoxifenu převažuje benefit nemocné nad riziky spojenými s jeho užíváním. Úmrtnost na karcinom prsu byla snížena při 15letém sledování téměř o 3 % (12,2 % vs. 15 %). Tamoxifen je v léčbě stále indikován, ale definitivně již ztratil své jednoznačné nenahraditelné postavení. Novou kvalitu v léčbě hormonálně dependentních karcinomů prsu přinesly selektivní inhibitory aromatáz (IA) třetí generace (anastrozol, letrozol, exemestan).
Účinnost a bezpečnost IA v adjuvantní léčbě časného hormonálně dependentního karcinomu prsu u postmenopauzálních žen byla hodnocena v celé řadě klinických studií. IA byly použity jako iniciální adjuvantní terapie (up front), jako přesmyknutá (switch) nebo plánovitě zaměněná (sekvenční) adjuvantní léčba po 2–3 letech podávání tamoxifenu nebo jako prodloužená adjuvantní léčba následně po 4,5–6 letech podávání tamoxifenu. Rozdílné uspořádání studií nedovoluje přímé srovnávání jejich výsledků. Nelze tak odhalit, pro kterou skupinu nemocných je zvolená strategie optimální. Nicméně léčebné účinky všech zvolených postupů jsou podobné, switch terapie je podobně efektivní jako léčba up front, snižuje náklady na terapii inhibitorem aromatázy, ale zase vyčerpává dvě léčebné modality již v adjuvantní terapii (Obr. 3).(25) Klinické studie dokazují, že IA ve srovnání s tamoxifenem u postmenopauzálních žen s hormonálně dependentním karcinomem prsu konzistentně snižují riziko lokálních recidiv, riziko kontralaterálního onemocnění a metastatického rozsevu, ať jsou podávány jako iniciální, sekvenční, přesmyknutá nebo prodloužená léčba. V metaanalýzách výsledků adjuvantních klinických studií u hormonálně dependentních karcinomů u postmenopauzálních žen byl potvrzen pozitivní efekt zařazení selektivních inhibitorů aromatáz jak v inciálním, tak v přesmyknutém adjuvantním režimu.
Pomenopauzální pacientky s pozitivitou hormonálních receptorů jsou indikovány k adjuvantní hormonální léčbě, kterou volíme na základě poměru přínosu a rizika. Tamoxifen je možné nemocným podávat déle než pět let na základě výsledků studie ATLAS. Inhibitory aromatázy je možné indikovat up front, v podobě switch terapie v sekvenci tamoxifen dva roky, následně s inhibitorem aromatázy tři roky nebo opačně či v podobě prodloužené adjuvance u rizikových nemocných.(26)

Neoadjuvantní léčba

Neoadjuvantní (předoperační) systémová léčba je zahájena po bioptické verifikaci karcinomu prsu před plánovanou léčbou lokoregionální. Výhody spočívají v časném zahájení systémové léčby, lepší dostupnosti chemoterapie při intaktním cévním zásobení a možnosti in vivo sledovat a hodnotit léčebnou odpověď. Zmenšení nádoru umožňuje operabilitu u lokálně pokročilých nádorů a prs šetřící výkon u nádorů primárně indikovaných k mastektomii.
Neoadjuvantní chemoterapie (biochemoterapie) má největší efekt u hormonálně independentních karcinomů prsu. U hormonálně dependentních karcinomů je účinnost chemoterapie nižší. Při primární hormonální léčbě je počet objektivních léčebných odpovědí (zejména pCR) ve srovnání s chemoterapií nižší a nástup léčebné odpovědi je pozdější. Významnou výhodou je příznivý profil nežádoucích účinků. Pro příznivý profil nežádoucích účinků je proto pro nemocné starší věkové skupiny a nemocné s intolerancí vhodná chemoterapie. Zlepšení výsledků primární hormonální léčby přinesly IA u nádorů s koexpresí HR a HER-2/neu. Při koexpresi HR a HER-2 je budoucnost v kombinované hormonální a anti-HER2 terapii. Tento postup je nutné ověřit v klinických studiích.(27)

Hormonální léčba metastazujícího hormonálně dependentního onemocnění

U premenopauzálních žen s pomalu progredujícím metastazujícím onemocněním je léčbou první volby suprese ovariální funkce doplněná tamoxifenem. Současné podávání hormonální léčby a chemoterapie nelze doporučit jak u premenopauzálních, tak u postmenopauzálních žen. Do současné doby nebyl u postmenopauzálních žen prokázán přínos kombinované hormonální léčby. V současné době se používá sekvenční podání s nasazením nejúčinnějšího agens v první linii léčby, následovaného nezkříženě rezistentním agens po jeho selhání. V metaanalýze randomizovaných studií porovnávajících IA s tamoxifenem v první linii metastatického karcinomu prsu bylo prokázáno statisticky lepší celkové přežití (RR 0.89, 95% CI 0,80–0,99), především v rámci léčby třetí generací inhibitorů. Také ale ve druhé a dalších liniích ve srovnání s progestiny prokázaly AI třetí generace lepší celkové přežití (RR 0,86, 95% CI 0,79–0,94). Jiné metaanalýzy ale přínos pro celkové přežití nepotvrdily.
Není zcela jasno ani v případě zkřížené rezistence mezi nesteroidními a steroidními AI. Praxe vypadá tak, že se většinou v první linii indikují nesteroidní inhibitory aromatázy a teprve po jejich selhání inhibitor steroidní. Do hormonální sekvence používané u pomenopauzálních nemocných zařazujeme i fulvestrant.(28) Fulvestrant je steroidní „čistý“ antiestrogen antagonizující transkripční aktivaci estrogenních receptorů a zároveň působící jejich degradaci. Fulvestrant je prvním antagonistou estrogenních receptorů bez agonistických účinků, když tyto receptory účinně blokuje a degraduje. Nemá zkříženou rezistenci s jinou hormonální terapií. Léčebná účinnost byla prokázána v první, druhé i třetí linii hormonální léčby. Prokázaná je účinnost u tamoxifen rezistentních nádorů a stejná účinnost jako u tamoxifenu v první linii léčby. Při selhání tamoxifenu je stejně účinný jako anastrozol s delším trváním léčebné odpovědi. Je to lék bez agonistické aktivity na endometrium se sníženým rizikem tromboembolické choroby, bez agonistického efektu na kostní metabolismus.(29) Léčebný efekt byl prokázán i u progredující choroby po léčbě inhibitory aromatáz. V klinické studii srovnávající fulvestrant se steroidním inhibitorem aromatázy (exemestan) po selhání nesteroidního IA (anastrozol) nebyly zaznamenány rozdíly v parametrech účinnosti. V současné době v léčebné praxi zohledňujeme výsledky studie CONFIRM, která potvrdila vyšší účinnost dávky 500 mg fulvestrantu v rozmezí 28 dní proti původně používané poloviční dávce. Další léčebnou možností u skupiny HER-2 dependentních nádorů je kombinace hormonální léčby a anti-HER-2 terapie. Účinnost kombinace IA s trastuzumabem nebo lapatinibem byla ověřena v klinických studiích fáze III.
Kaskáda hormonální léčby závisí na způsobu adjuvantní hormonální léčby nebo léčby první linie. Pro metastazující onemocnění jsou nejčastější dvě klinické situace. Při první dochází k progresi při nebo po léčbě tamoxifenem (jako adjuvantní léčby nebo léčby první linie). Při druhé dochází k progresi při nebo po léčbě IA (jako adjuvantní léčby nebo léčby první linie). Po selhání tamoxifenu lze očekávat efekt léčby IA nebo fulvestrantem. Při delším časovém odstupu od ukončení adjuvantní léčby (> 1 rok) je též možné opakovat léčbu tamoxifenem. S přibývající indikací IA v první linii je otázkou, jaká je optimální sekvence hormonální léčby v dalších liniích.(30)

Rezistence na hormonální léčbu

Nejčastějším důvodem selhání hormonální terapie u hormonálně dependentního karcinomu prsu je rezistence k hormonální léčbě, primární nebo získaná. Ta znemožňuje použití dosavadní hormonální léčby. Překonání této rezistence je možné změnou hormonální léčby s jiným mechanismem účinku nebo kombinací hormonální terapie s mTOR (mammalian target of rapamycin), inhibitorem, který může obnovit citlivost nádoru k hormonální terapii, jak to prokázaly výsledky studie fáze III BOLERO 2.
Exemestan je v současné době indikován k adjuvantní léčbě hormonálně dependentního časného karcinomu prsu pomenopauzálních žen pět let, nebo po dvou letech tamoxifenu (switch). Je určen též k léčbě generalizovaného karcinomu prsu s pozitivitou hormonálních receptorů. Ve studii fáze III u rizikových menopauzálních žen s vysokým rizikem vzniku karcinomu prsu redukoval exemastan v dávce 25 mg denně po 35 měsících užívání riziko karcinomu prsu o 65 % proti placebu s roční mírou výskytu 0,19 % vs. 0,55 % (HR: 0,35; 95% CI [0,18–0,70]; p = 0,002).
Everolimus je inhibitor mTOR (mammalian target of rapamycin), který je v současné době používán v léčbě pokročilého karcinomu ledviny a progredujících nebo metastatických neuroendokrinních nádorů pankreatu. Everolimus je esterový analog rapamycinu a je podobně jako rapamycin inhibitorem proteinkinázy mTOR, multifunkční kinázy zprostředkující signální transdukci, jež se podílí na přenosu proliferačních stimulů a urychlení buněčného přechodu z fáze G1 do fáze S. V buňce se váže na imunoglobulin Fk vážící protein 12 (FKBP-12), a tak vzniká imunosupresivní komplex, který inhibuje aktivaci mTOR a klíčovou regulační kinázu. Dochází k inhibici T-lymfocytů a proliferace způsobené stimulací cytokiny (IL-2, IL-4, and IL-15), dochází také ke snížení produkce protilátek. V preklinických modelech prokázal everolimus v kombinaci s inhibitorem aromatázy synergickou inhibici proliferace a indukci apoptózy.(31) Téměř 50 % nemocných s hormonálními receptory je primárně rezistentní k hormonální léčbě, v průběhu terapie pokročilého karcinomu prsu se téměř všechny nemocné dopracují k rezistenci získané. Mechanismem této rezistence je pravděpodobně aberantní metabolická signalizace přes fosfatidylinozitol 3-kinázu (PI3K)-Akt cestou mTOR aktivace. Přibývá informací o úzké interakci mezi Er signální cestou a mTOR aktivací. Substrát mTOR komplexu 1 (mTORC1), nazývaný S6 kináza1, fosforyluje, a tím aktivuje funkční doménu 1 ER, která je zodpovědná za aktivaci receptoru nezávislého na ligandu. Studie fáze III The Breast Cancer Trials of Oral Everolimus-2 (BOLERO-2) měla posoudit účinnost a bezpečnost kombinace everolimu a exemestanu u pacientů s ER pozitivním karcinomem prsu, který nebyl již citlivý k léčbě nesteroidními inhibitory aromatázy. Everolimus a exemestan versus placebo a exemestan v poměru 2 : 1 byly podávány 724 pacientkám s hormonálně dependentním pokročilým karcinomem prsu, které progredovaly nebo recidivovaly při léčbě nesteroidními inhibitory aromatázy v adjuvanci či pro pokročilý karcinom prsu. Populace byla stratifikovaná podle přítomnosti nebo nepřítomnosti viscerálních metastáz a podle senzitivity na předchozí hormonální léčbu.
Primárním cílem studie byla doba do progrese (PFS – progression free survival). Sekundárním cílem bylo celkové přežití (OS), procento odpovědí a bezpečnost. V rámci interim analýzy byl PFS hodnocen lokálními investigátory jako 7,8 měsíce ve skupině léčené everolimem a exemestanem a 3,2 měsíce ve skupině léčené exemestanem a placebem, HR = 0,45 (95% CI: 0,38–0,54), p < 0,0001. Medián PFS byl 11 měsíců a 4,1 měsíce, podle centrálního hodnocení,HR = 0,38 (95% CI: 0,31–0,48), p < 0,0001. Kombinovaná léčba tedy snižovala riziko progrese o 55 %. Nejčastější toxicitou stupně 3 a 4 byla stomatitida (8 % v kombinovaném rameni vs. 1 % v rameni s exemestanem a placebem), anémie (6 % vs. < 1 %), dušnost (4% vs. 1 %), hyperglykémie (4 % vs. 1 %), únava (4 % vs. 1 %) a pneumonitida (3 % vs. 0 %) Tyto závěry dokazují, že everolimus bude pravděpodobně nová a zajímavá terapeutická možnost pro pacienty s metastatickým karcinomem prsu.(32) Ve studii fáze II, jejíž výsledky byly demonstrovány na konferenci SABCS 2012, u pacientek s pokročilým hormonálně dependentním karcinomem prsu s HER2 negativitou, byl prokázán dramaticky prodloužený PFS (progression free survival), pokud užívaly kombinaci inhibitoru buněčného cyklu PD 0332991 s letrozolem (26,1 měsíce vs. 7,5 měsíce).
Překonání hormonální rezistence bude tedy nejspíše další velmi slibnou cestou vedoucí k prodloužení možnosti léčit hormonálně dependentní nádor.(33)

Hormonální chemoprevence

Na základě proběhlých klinických studií (NSABP P-1, IBIS-1, NSABP P-2, STAR, CORE, MORE) vydala American Society of Clinical Oncology doporučení pro užití chemoprevence karcinomu prsu u pacientek premenopauzálních nebo pomenopauzálních s rizikem karcinom prsu dle Gailova modelu (National Cancer Institute Breast Cancer Risk Assessment Tool) ? 1,66 % nebo LCIS. Nemocné by měly absolvovat pravidelné gynekologické kontroly s vaginálním ultrazvukem vzhledem k riziku endometriálního karcinomu. Vliv na úmrtnost není zcela jasný. Jako alternativa je doporučen raloxifen 60 mg denně po dobu pěti let, ale pouze u postmenopauzálních žen (na základě studie STAR). Používá se také v rámci léčby osteoporózy i po delší dobu, v tom případě je prevence karcinomu prsu dalším přínosem. Pro příznivější profil nežádoucích účinků se doporučuje u žen s hluboko žilní trombózou, pulmonální embolií či tranzitorní ischemickou příhodou v anamnéze. Přestože není v doporučeních zatím zařazen exemestan a nemá přímé srovnání preventivního účinku SERM a IA, měl by patřit do preventivního armametária také, a to na základě výsledků studie NCIC CTG MAP.3. Po 35 měsících došlo ve skupině pacientek léčených exemestanem k významnému snížení incidence invazívního karcinomu prsu (HR: 0,35; 95% CI: 0,18–10,70), (0,19 % vs. 0,55 %).(34)

Hormonální léčba mužů s hormonálně dependentním karcinomem prsu

Karcinom prsu mužů je vzácné onemocnění, muži představují zhruba 1 % všech nemocných s karcinomem prsu. Léčebné postupy jsou obdobné jako u žen. Prognóza onemocnění ve stejném stadiu a při stejné biologické charakteristice je horší než u žen. U karcinomu prsu mužů byla zaznamenaná častější exprese hormonálních receptorů. Využíváme také stejné léčebné možnosti, i když informace čerpáme ze studií léčby žen s karcinomem prsu HR+. Tamoxifen je široce užíván v adjuvanci i paliaci s velmi dobrým efektem. Menší účinnost inhibitorů aromatázy je způsobená faktem, že 20 % estrogenů u mužů vzniká v testes, proto je léčba daleko účinnější v kombinaci s kastrací či blokádou LH-RH inhibitory. Fulvestrant je zatím indikován pro léčbu ženského metastatického hormonálně dependentního karcinomu prsu, ale existují i kazuistické informace o jeho dobré účinnosti u mužů.(35)

Závěr

Hormonální terapie karcinomu prsu je nejstarší cílená léčebná modalita používaná v onkologii. Její využití ve všech léčebných přístupech je široké. Nicméně se stále mění a posouvá léčebná praxe tak, jak se objevují nové výsledky klinických studií. Padla dlouholetá premisa pětileté léčby tamoxifenem, na základě výsledků studie ATLAS se objevuje možnost pokračovat v hormonální léčbě i za hranicí rezistence k ní (BOLERO 2, nový preparát PD 0332991). Doufám, že se dožijeme doby, kdy budeme moci využít hormonální léčbu, spojenou většinou s dobrou kvalitou života nemocných, i u hormonálně negativních pacientek, na základě možnosti obnovení původní hormonální dependence nádorově změněných buněk prsní žlázy.

Prohlášení o střetu zájmů: autorka není stálým zaměstnancem žádného subjektu, který by byl ve střetu zájmů s obsahem tohoto sdělení. V roce 2012 obdržela jednorázový honorář za konzultační činnost týkající se zpracovaného tématu od firmy Novartis a firmy AstraZeneca.

Literatura

1. KEYNES, G. The life and works of Sir Astley Cooper. St. Bartholomew´s Hosp Rep, 1921.
2. BEATSON, GT. On the treatment of inoperable carcinoma of the mamma: suggestions for a new method of treatment, with illustrative cases. Lancet, 1896, 2, p. 104–107.
3. SCHINZINGER, A. Ueber carcinoma mammae [abstract]. 18th Congress of the German Society for Surgery. Beilage zum Centralblatt fur Chirurgie, 1889, 16, S. 55–56.
4. LACASSAGNE, A. Hormonal pathogenesis of adenocarcinoma of the breast. Am J Cancer, 1936, 27, p. 217–225.
5. PINK, JJ., JORDAN, VC. Models of estrogen receptor regulation by estrogens and antiestrogens in breast cancer cell lines. Cancer Research, 1996, 56, p. 2321–2330.
6. JENSEN, EV., et al. Estrogen receptors and breast cancer response to adrenalectomy. Natl Cancer Inst. Monogr, 1971, 34, p. 55–70.
7. ZHAO, C., DAHLMAN-WRIGHT, K., GUSTAFSSON, JA. Estrogen receptor beta: an overview and update. Nucl Recept Signal, 2008, 6, p. e003.
8. OSBORNE SK. Steroid hormone receptors in breast cancer management. Breast Cancer Res Treat, 1998, 51, p. 227–238.
9. HARVEY, JM. Estrogen receptor status by immunohistochemistry is superior to the ligand-binding assay for predicting response to adjuvant endocrine therapy in breast cancer. J Clin Oncol, 1000, 17, p. 1474–1481.
10. HURTADO, A., et al. FOXA1 is a key determinant of estrogen receptor function and endocrine response. Nature Genetics, 2011, 43, p. 27–33.
11. RAMAKRISHNAN, R., et al. Morphological changes in breast tissue with menstrual cycle. Mod Pathol, 2002, 15, p. 1348–1356.
12. HORTOBAGYI, GN. Future directions in the endocrine therapy of breast cancer. Breast Cancer Res Treat, 2003, 80(Suppl. 1), p. 37–39 .
13. MacGREGOR, JL, JORDAN, VC. Basic guide to the mechanisms of antiestrogen action. Pharmacol Rev, 1998, 50, p. 151–196.
14. MORRIS, C., WAKELING, A. Fulvestrant (Faslodex) – a new treatment option for patients progressing on prior endocrine therapy. Endocr Relat Cancer, 2002, 9, p. 267–276.
15. CAMPOS, SH. Aromatase inhibitors for breast cancer in postmenopausal women. Oncologist, 2004, 9, p. 126–136.
16. Early Breast Cancer Trialists‘ Collaborative Group (EBCTCG), DAVIES, C., GODWIN, J., et al. Relevance of breast cancer hormone receptors and other factors to the efficacy of adjuvant tamoxifen: patient-level meta-analysis of randomised trials. Lancet, 2011, 378, p. 771.
17. DAVIES, CH., et al. Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial. Lancet, 2012, Early Online Publication, 5 December.
18. BUZDAR, A., et al. Comprehensive side-effect profile of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer: long-term safety analysis of the ATAC trial. Lancet Oncol, 2006, 7, p. 633–643.
19. BINKHORST, L., van GELDER, T., MATHIJSSEN, RH. Individualization of tamoxifen treatment for breast carcinoma. Clin Pharmacol Ther, 2012, 92, p. 431–413.
20. GOLDHIRSH, A., INGLE, JN., GELBER, RD., COATES, AS., THÜRLIMANN, B., SENN, HJ.; Panel members. Thresholds for therapies: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the primary therapy of early breast cancer 2009. Ann Oncol, 2009, 20, p. 1319–1329.
21. GNANT, M.., HARBECK, N., THOMSSEN, CH. St. Gallen 2011: summary of the Consensus Discussion. Breast Care (Basel), 2011, 6, p. 136–141.
22. International Breast Cancer Study Group, COLLEONI, M., GELBER, S., et al. Tamoxifen after adjuvant ch emotherapy for premenopausal women with lymph node-positive breast cancer: International Breast Cancer Study Group Trial 13-93. J Clin Oncol, 2006, 24, p. 1332.
23. LHRH-agonists in Early Breast Cancer Overview group, CUZIK, J., AMBROISINE, L., et al. Use of luteinising-hormone-releasing hormone agonists as adjuvant treatment in premenopausal patients with hormone-receptor-positive breast cancer: a meta-analysis of individual patient data from randomised adjuvant trials. Lancet, 2007, 369, p. 1711.
24. ELJERTSEN, B., MOURIDSEN, HT., JENSEN, MB., et al. Similar efficacy for ovarian ablation compared with cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil: from a randomized comparison of premenopausal patients with node-positive, hormone receptor-positive breast cancer. J Clin Oncol, 2006, 24, p. 4956.
25. DOWWSET, M., CUZICK, J., INGLE, J., et al. Meta-analysis of breast cancer outcomes in adjuvant trials of aromatase inhibitors versus tamoxifen. J Clin Oncol, 2010, 28, p. 509–518.
26. BIG 1-98 Collaborative Group, MOURISDEN, H., Giobbie-Hurder, A., Goldhirsch, A., et al. Letrozole therapy alone or in sequence with tamoxifen in women with breast cancer. N Engl J Med, 2009, 361, p. 766–776.
27. GONKALVES, R., MA, C., LUO, J., SUMAN, V., ELLIS, MJ. Use of neoadjuvant data to design adjuvant endocrine therapy trials for breast cancer. Nat Rev Clin Oncol, 2012, 28, 9, p. 223–229.
28. PUHALLA, S., BHATTACHARYA, S., DAVIDSON, NE. Hormonal therapy in breast cancer: a model disease for the personalization of cancer care. Mol Oncol, 2012, 6, p. 222–236.
29. KRELL, J., JANUSZEWSKI, A., YAN, K., PALMIERI, C. Role of fulvestrant in the management of postmenopausal breast cancer. Expert Rev Anticancer Ther, 2011, 1, p. 1641–1652 .
30. BARRIOS, C., FORBES, JF., JONAT, W., et al. The sequential use of endocrine treatment for advanced breast cancer: where are we? Ann Oncol, 2012, 23, p. 1378 –1386.
31. BARNETT, CM. Everolimus: targeted therapy on the horizon for the treatment of breast cancer. Pharmacotherapy, 2012, 32, p. 383–396.
32. ROOP, RP., MA, CX. Endocrine resistance in breast cancer: molecular pathways and rational development of targeted therapies. Future Oncol, 2012, 8, p. 273–279.
33. FINN, RS. 35th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS): Abstract S1–6, 2012.
34. GABRIEL, EM., JATOI, I. Breast cancer chemoprevention. Expert Rev Anticancer Ther, 2012, 12, p. 223–228.
35. WHITE J., KEARINS, O., DODWELL, D., et al. Male breast carcinoma: increased awareness needed. Breast Cancer Res, 2011, 13, p. 219.

O autorovi| Doc. MUDr. Petra Tesařová, CSc. Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, Onkologická klinika ; e-mail: petra.tesarova@vfn.cz

Obr. 1 Změny hormonálních hladin v průběhu menstruačního cyklu a jejich vliv na mléčnou žlázu. Podle LONGACRE, TA., BARTOW, SA. Am J Surg Pathol, 1986, 10, p. 382–393.
Obr. 2 Řízení syntézy a produkce pohlavních hormonů a možnosti jejich ovlivnění Podle SIMAK, A., COOMBES, CR. Endocrine-responsive breast cancer and strategies for combating resistance. Nature Reviews, Cancer, 2012, 2, p. 101–112
Obr. 3 Přehled studií s inhibitory aromatázy v adjuvanci

Ohodnoťte tento článek!