Hormonální substituce v menopauze a kardiovaskulární choroby

Žijeme v době, kdy se prodlužuje očekávaná délka života tak, že ženy tráví téměř jednu třetinu života v menopauze. Vyspělé země začínají čelit narůstající populaci postmenopauzálních žen, stoupá incidence kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních chorob a osteoporózy, spjatých s deficitem estrogenů…

Doc. MUDr. Jana Málková, CSc.

Univerzita Karlova v Praze, 3. LF a FN KV, III. interní kardiologická klinika

Klíčová slova

kardiovaskulární choroby • hormonální substituce • primární a sekundární prevence • akceptované indikace • kardiologické indikace • kontraindikace

Žijeme v době, kdy se prodlužuje očekávaná délka života tak, že ženy tráví téměř jednu třetinu života v menopauze. Vyspělé země začínají čelit narůstající populaci postmenopauzálních žen, stoupá incidence kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních chorob a osteoporózy, spjatých s deficitem estrogenů.

Kardiovaskulární choroby (KVCH) jsou hlavní příčinou mortality ve vyspělých zemích. Umírá na ně více žen než mužů a tento rozdíl se stále prohlubuje(1).

Zdá se, že estrogeny hrají u žen klíčovou roli v kardiovaskulárním riziku. Ženy mají v průměru kardiovaskulární choroby o 10 let později než muži. Relativní riziko KVCH je dvakrát až čtyřikrát nižší u žen před menopauzou a zvyšuje se exponenciálně po menopauze. Navíc několik studií prokázalo zvýšené riziko KVCH u žen s předčasnou menopauzou, zvláště po chirurgické menopauze. V Nurse’s Health Study bylo signifikantně zvýšené riziko koronární nemoci pozorováno u mladých žen s chirurgickou menopauzou bez hormonální substituce (hormone replacement therapy = HRT)(2).

Role HRT v prevenci kardiovaskulárních chorob je předmětem stálých diskusí.

Primární prevence

Metaanalýza observačních studií provedená Stampferem a Colditzem hodnotila vztah mezi užíváním estrogenu a rizikem pro KVCH u postmenopauzálních žen(3, 4). Pro primární prevenci bylo zjištěno, že ženy, které užívaly estrogeny, měly relativní riziko 0,56 pro koronární nemoc (95 % CI, 0,50–0,61) ve srovnání s těmi ženami, které hormony neužívaly nikdy(5).

V angiografických studiích měly ženy užívající estrogeny signifikantně méně koronárních stenóz než neuživatelky(6, 7). V Nurse’s Health Study bylo pozorováno snížení mortality na srdeční choroby u uživatelek estrogenu (relativní riziko 0,47 95 % CI, 0,32–0,69)(8).

Většina těchto epidemiologických studií proběhla v USA. Používány byly konjugované ekvinní estrogeny, které jsou v USA registrovány již od roku 1942, a bez přidání progesteronu. Od roku 1975 byla zavedena kombinovaná léčba – estrogeny a progesteron – protože se prokázalo zvýšené riziko hyperplazie až karcinomu endometria u žen s intaktní dělohou při užívání samotného estrogenu.

Ve švédské studii (Falkeborn a spol.)(9) u žen užívajících estradiol a levonorgestrel bylo relativní riziko infarktu myokardu 0,50 (95 % CI, 0,28–0,80) ve srovnání s obecnou populací.

Celkově byla v observačních studiích průměrná redukce relativního rizika pro KVCH u postmenopauzálních žen užívajících HRT 50 %.

Epidemiologické studie mají svá metodologická zkreslení (anglicky bias), která limitují jejich význam.

Elisabeth Barret-Connor(10) poukázala na to, že ženy užívající estrogeny lépe spolupracují s lékařem, jsou vzdělanější, mají aktivní přístup ke svému zdravotnímu stavu, zdravější způsoby stravování a tělesné aktivity a méně kouří než ty, které je neužívají. Další zkreslení představují častější návštěvy u lékaře u žen, které HRT užívají. Ty mohou vést k časnější detekci rizikových faktorů u uživatelek hormonů. Ženy užívající hormony mohou žít déle, protože jejich choroba je diagnostikována časněji než u těch žen, které hormony neužívají a mají nižší úroveň zdravotní péče.

Výsledky observačních studií nemohou být zcela extrapolovány na evropské postmenopauzální ženy. Typ, dávka, způsob podání a ochota užívat HRT se v Evropě liší nejen od USA, ale i mezi jednotlivými evropskými zeměmi.

Randomizované prospektivní studie byly prováděny později. Byla to studie PEPI (Postmenopausal Estrogen/Progestin Intervention Trial)(11). Hodnotila účinek samotných konjugovaných ekvinních estrogenů (CEE) a tří kombinovaných režimů CEE-progestin na kardiovaskulární rizikové faktory. Ve srovnání s placebem došlo k poklesu LDL-cholesterolu a fibrinogenu, vzestupu HDL-cholesterolu, významný vliv na inzulín a krevní tlak nebyl prokázán.

Orální estradiol a kombinované CEE s progesteronem redukují hladinu homocysteinu o 12,6 %. Dále mají profibrinolytický efekt (snižují fibrinogen, aktivátor inhibitoru plazminogenu PAI-1 a tPA /tkáňový aktivátor plazminogenu/)(12).

Současný pokles hemokoagulačních parametrů – antitrombinu III a proteinu S – vlivem estrogenu je však rizikovým faktorem pro žilní trombózu.

Estrogen dilatuje koronární a brachiální tepny produkcí NO (oxidu dusíku)(13). Akutní podání estrogenu zlepšuje parametry zátěžového testu u postmenopauzálních žen s prokázanou koronární nemocí. Ve fyziologických koncentracích estrogen indukuje trans kripci endoteliální NO syntázy u hypertenzních krys a mění cévní reaktivitu na stres a vazoaktivní látky. Estrogen má antioxidační účinky a aktivitu jako blokátor Ca kanálu. Tyto účinky jsou pozorovány pouze u farmakologických koncentrací.

Existuje málo informací o účinku transdermálního estrogenu a různých typů progesteronu.

Doklady o příznivém účinku HRT v primární prevenci postmenopauzálních žen pocházejí pouze z observačních studií. Současně probíhá Women’s Health Initiative Study v USA a WISDOM v Evropě; jejich výsledky se dají očekávat kolem roku 2005.

Sekundární prevence

Angiografická studie Sullivanova(7) hodnotila po dobu 10 let ženy s koronarografickým nálezem. Ženy, které užívaly HRT, měly signifikantně lepší přežití než ty, které ji neužívaly (97 % versus 60 %) – dokonce podobné těm ženám, které měly normální koronarografii.

Další očekávaná studie sekundární prevence HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) byla publikována v roce 1998. Její výsledky vzbudily kontroverzní debaty. Hodnotila vliv CEE v dávce 0,625 mg a MPA (medroxyprogesteron acetát) 2,5 mg na fatální a nefatální koronární příhody u 2763 postmenopauzálních žen v Severní Americe, průměrného věku 66,7 roku, s dokumentovanou koronární nemocí po dobu 4,1 roku v průměru. Ve skupině léčené bylo 172 infarktů myokardu a koronárních úmrtí a v placebo skupině bylo 176 příhod. Incidence žilních tromboembolických příhod byla signifikantně vyšší ve skupině HRT, signifikantní rozdíl nebyl zaznamenán v cholecystopatii. Signifikantní vzestup koronárních příhod byl zaznamenán v prvním roce, zatímco trendy v poklesu výskytu koronárních příhod byly zaznamenány ve 4. a 5. roce v léčené skupině. Interpretace výsledků byla obtížná. Závěr autorů byl, že u postmenopauzálních žen s dokumentovanou koronární nemocí se nemá HRT zahajovat, ale má se v ní pokračovat u těch žen, které již HRT užívaly(14).

Objevilo se několik sporných bodů. Počet příhod v placebové skupině byl nižší, než bylo očekáváno (3,3 % místo 5 %). Odpad ze studie byl vyšší než očekávání (18 % za rok místo 5 %). Většina pacientek byla začleněna až na konci náborové periody a průměrná doba sledování byla 4,1 roku místo 4,75 roku.

Dále ve skupině s placebem užívalo více pacientek statiny (hypolipidemika) než ve skupině aktivně léčené (22 % versus 18 %), což mohlo významně ovlivnit výsledky podávání HRT. Zvláště mechanismus časného zvýšení příhod v prvním roce podávání, které zahrnuje koronární trombózu, zůstává nejasný. Tyto kontroverzní výsledky mohou odrážet časný proischemický a protrombotický efekt HRT, který je vyvážen příznivým dlouhodobým vlivem HRT na aterosklerózu přes účinek na krevní lipidy a funkce endotelu.

Zahájení HRT má prozánětlivý účinek – bylo pozorováno zvýšení koncentrace C-reaktivního proteinu (CRP) u postmenopauzálních žen užívajících HRT(15). Estrogen má ale naopak příznivý efekt na jiné markery zánětu, jako jsou adhezívní molekuly (ICAM-1 a E-selektin)(16). Popsáno bylo u orálního, nikoliv transdermálního podání.

Ženy, které byly ve studii HERS, měly již četné aterosklerotické pláty. Další úvaha je, že estrogeny by měly být podávány dříve, než jsou aterosklerotické pláty vytvořeny a stabilizovány.

Současně probíhá studie RUTH (Raloxifene Use for The Heart), která bude hodnotit vliv selektivních modulátorů estrogenových receptorů.

Závěrem lze shrnout, že důkazy o vlivu HRT na primární a sekundární prevenci koronární nemoci u postmenopauzálních žen v Evropě budou vyžadovat ještě další studie.

Možná se prokáží ještě další, dosud neobjasněné příznivé účinky HRT, např. na CNS (hypotalamus, hypofýza, neurotransmitery, aktivita sympatiku).

European Heart Journal(17) publikoval doporučení pro evropské kardiology týkající se HRT u postmenopauzálních žen:

Akceptované indikace pro HRT

nebo ERT v současné době

1. Substituční terapie deficitu estrogenů u symptomů, jako jsou návaly a pocení.

2. Postmenopauzální profylaxe osteoporózy u žen se zvýšeným rizikem osteoporózy.

Uvažované kardiologické indikace

1. Hyperlipidémie špatně kontrolovaná hypolipidemiky. HRT může být zvažována jako aditivní terapie a má aditivní efekt. Optimální účinky na lipidy má podávání perorálních preparátů.

Navíc i snížená dávka estrogenu působí na snížení lipidů, zvláště u starších žen. Kombinace estrogenu s gestagenem nemění účinek v hodnotitelném rozsahu.

2. Syndrom X (typická anginózní bolest, ischemické změny na zátěžovém EKG, thaliové scintigrafii nebo stresové echokardiografii s normálním koronarografickým nálezem).

Estrogen může zmírnit bolest na hrudi, ale nemá efekt na ischémii.

Není důvod k přerušení HRT u žen s ICHS (infarkt myokardu). HRT může zlepšit kvalitu života.

Postmenopauzální hormony mají neutrální nebo mírně snižující účinek na krevní tlak a krevní glukózu. Postmenopauzální hormony také nejsou kontraindikací u hypertenze nebo diabetes mellitus. Diabetes mellitus oslabuje protektivní potenciální efekt estrogenů a ženy s diabetes mellitus mají ICHS v nižším věku než nediabetičky.

Primární a sekundární prevence

Ačkoliv observační studie podporují benefit HRT, v současné době žádná randomizovaná studie nepotvrdila užití ERT nebo HRT v primární nebo sekundární prevenci kardiovaskulárních chorob.

Byla publikována jedna studie s negativním výsledkem a několik preventivních studií se v Evropě chystá. Probíhá studie Wo men’s Health Initiative ve Spojených státech, WISDOM v Evropě, jejich výsledky dosud nejsou k dispozici.

Kontraindikace

1. Současný karcinom prsu nebo jeho výskyt v osobní nebo rodinné anamnéze.

2. Žilní tromboembolická choroba nebo zvýšené riziko žilní tromboembolie.

3. Aktivní jaterní choroby včetně porfyrie.

Závěr

Lze říci, že k přerušení HRT u žen s ICHS není důvod. Také není indikace k primární a sekundární prevenci. Možné indikace mohou být přidání postmenopauzálních hormonů v léčení hyperlipidémie. Jinou možností je snížení potíží u pacientek s kardiologickým syndromem X. Postmenopauzální hormony jsou bezpečné u starších žen s ICHS, ale neměly by být podávány u pacientek se zvýšeným rizikem žilní tromboembolie nebo u zvýšeného rizika karcinomu prsu.

1. AMERICAN HEART ASSOCIATION. 2000 Heart and Stroke statistical update. Dallas, Texas, AHA, 1999.

2. COLDITZ, GA.,WILLETTT, WC., STAMPFER, MJ., et al. Menopause and the risk of coronary heart disease in women. N Engl J Med, 1987, 30, 316, p. 1105–1110.

3. STAMPFER, MJ., COLDITZ, GA. Estrogen replacement therapy and coronary heart disease:a quantitative assessment of the epidemiologic evidence. Prev Med, 1991, 20, p. 47–63.

4. GRODSTEIN, F., STAMPFER, MJ. The epidemiology of coronary heart disease and estrogen replacement in postmenopausal women. Prog Cardiovasc Dis, 1995, 38, p. 199–210.

5. GRODSTEIN, F., STAMPFER, M. Estrogen for women at varying risk of coronary disease. Maturitas, 1998, 30, p. 19–26.

6. GRUCHOW, HW., ANDERSON, AJ., BARBORIAK, JJ., SOBOCINSKI, KA. Postmenopausal use of estrogen and occlusion of coronary arteries. Am Heart J, 1988, 115, p. 954–963.

7. SULLIVAN, JM.,VANDER ZWAAG, R., LEMP, GF., et al. Postmenopausal estrogen use and coronary atherosclerosis. Ann Intern Med, 1988,108, p. 358–363.

8. GRODSTEIN, F., STAMPFER, MJ., COLDITZ, GA., et al. Postmenopausal hormone therapy and mortality. N Engl J Med, 1997, 336, p.1769–1775.

9. FALKEBORN, M., PERSSON I., ADAMI, HO., et al. Teh risk of acute myocardial infarction after estrogen and oestrogen-progestogen replacement. Br J Obst Gynaecol,1992, 99, p. 821–828.

10. BARRET-CONNOR, E. Postmenopausal estrogen and prevention bias. Ann Int Med, 1991,115, p. 455–456.

11. THE WRITTING GROUP FOR THE PEPI TRIAL. Effects of Estrogen or Estrogen/Progestin regimens on Heart Disease risk factors in postmenopausal women. J Am Med Ass, 1995, 273, p. 199–208.

12. SCARABIN, PY., ALHENC-GELAS, M., PLU-BUREAAU, G., et al. Effects of oral and transdermal estrogen/progesterone regimens on blood coagulation and fibrinolysis in postmenopausal women. A randomized controlled trial. Arterioscl. Thromb Vasc Biol, 1997, 17, p. 3071–3078.

13. ROSANO, GM., SARREL, PM., POOLE-WILSON, PA., et al. Beneficial effect of oestrogen on exercise-induced myocardial ischaemia in women with coronary artery disease. Lancet, 1993, 342, p. 133–136.

14. HULLEY, S. GRADY, D., BUSH, T., et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS). Research Group. J Am Med Ass, 1998, 280, p. 605–613.

15. RIDKER, PM., HENNEKENS, CH., RIFAI, N., et al. Hormone replacement therapy and increased plasma concentration of C-reactive protein. Circulation 1999,100, p. 713–716.

16. SCARABIN, PY., ALHENC-GELASM., OFER, E., et al. Hormone replacement therapy and circulating ICAM-1 in postmenopausal women-a randomized controlled trial. Thromb Haemost, 1999, 81, p. 673–675.

17. SCHENCK-GUSTAFSSON, K., SWAHN, E. Guidelines for the European cardiologist concernign hormone replacement therapy in postmenopausal women.

Eur Heart J,  2000, Suppl. 2, p. G15–G16.

e-mail: malkova@fnkv.cz

Literatura

Ohodnoťte tento článek!