Hormonální subtituční terapie a osteoporóza

Osteoporóza je dnes považována za jedno z metabolických onemocnění skeletu a její výskyt stále vzrůstá. Fraktury jako následek osteoporózy mívají závažné následky z medicínského, ale i společenského hlediska…

MUDr. Petr Kasalický

I. interní klinika IPVZ FTN, Praha

Klíčová slova

osteoporóza • bone mineral density • kostní denzitometrie • osteoporotická fraktura • kalcium • vitamín D • estrogeny • SERM • bisfosfonáty • kalcitonin • parathormon • fluoridy

Úvod

Osteoporóza je dnes považována za jedno z metabolických onemocnění skeletu a její výskyt stále vzrůstá. Fraktury jako následek osteoporózy mívají závažné následky z medicínského, ale i společenského hlediska. Jsou publikovány práce dokumentující zhoršené přežívání pacientů během 12 měsíců po prodělané fraktuře proximálního femoru a nově i po frakturách páteře. U těch jedinců, kteří přežijí, se může výrazným způsobem snížit soběstačnost a může to až vést ke stavu, kdy je pacient odkázán na péči ostatních.

Osteoporóza se zvyšujícím se věkem populace bývá stále častější a pacienti s touto problematikou bývají léčeni v ambulancích různých specialistů – internistů, revmatologů, endokrinologů, gynekologů, ortopedů a mnoha dalších oborů.

Pro popis problému osteoporózy bylo zapotřebí osteoporózu definovat. Od roku 1994 se začala používat definice SZO. Podle ní je osteoporóza definována jako metabolické onemocnění skeletu, charakterizované nízkou kostní hmotu a porušenou mikroarchitekturou a  zvýšenou kostní fragilitou s následně zvýšeným rizikem fraktur.

Kromě této obecné definice bylo ale zapotřebí tuto kostní hmotu nějak kvantifikovat.

Pro tuto kvantifikaci byla vybrána metoda rentgenové kostní denzitometrie a vztah denzity určitých úseků skeletu konkrétního pacienta k normativům. Pro tento vztah byla použita průměrná hodnota denzity kostního minerálu a směrodatná odchylka v rámci dané referenční populace. Při hodnocení se porovnává denzita kostního minerálu konkrétního pacienta s hodnotou předpokládané maximální kostní hmoty (peak bone mass) a s normativem vzhledem k věku. Bylo stanoveno, že pásmo normy je do 1 SD (směrodatné odchylky) pod průměrem mladých zdravých jedinců, pásmo osteopenie odpovídá 1 až 2,5 SD pod tímto průměrem. Pásmo osteoporózy je definováno jako hodnota kostního minerálu menší než 2,5 SD pod tímto průměrem. Jako závažná (či manifestovaná) osteoporóza je definována BMD (bone mineral density) – denzita kostního minerálu – odpovídající pásmu osteoporózy při přítomnosti fraktur skeletu, které lze charakterizovat jako osteoporotické (tedy po neadekvátním traumatu). V praxi se počet směrodatných odchylek začal nazývat T-skóre, a tak pro pásmo osteoporózy nabývá T-skóre hodnot menších než –2,5.

Původně byla tato definice osteoporózy použita pouze pro statistické účely, pro ženy a pro celotělové přístroje typu DXA (dual-X- -ray absorptiometry) při hodnocení krčku femoru a bederní páteře. Vzhledem ke své jednoduchosti ale začala být používána i pro muže a v řadě případů i pro terapeutické rozhodování a terapeutickou hranici. Navíc tato definice začala být automaticky používána i pro různé jiné lokality než původní (patní kost, předloktí) a pro jiné typy přístrojů (qCT, pDXA, ultrasonodenzitometrii). V poslední době se stále častěji ukazuje na možný rozpor mezi těmito různými metodikami a objevují se nové metodické problémy.

Výskyt osteoporózy – demografické ukazatele

Jedním z důvodů vzrůstajícího zájmu o osteoporózu je narůstající počet pacientů s hlavním následkem tohoto metabolického kostního onemocnění, osteoporotickou frakturou.

Tyto následky osteoporózy lze detekovat a zjistit tak přeneseně počty pacientů s osteoporózou.

Vzhledem k problémům přesně zjistit počty pacientů s frakturou páteře (ve vysokém procentu bývají tyto fraktury asymptomatické a bývají často zjišťovány až náhodně při rtg vyšetřeních) se pro hodnocení výskytu osteoporotických fraktur nejvíce hodí počet fraktur proximálního femoru. Výhodou této fraktury je, že je prakticky vždy detekována a skončí v nemocnici, kde bývá vykazována v rámci statistických údajů o příčinách nemocnosti. Při hodnocení počtu fraktur proximálního femoru lze zjistit, že nejvyšší výskyt těchto fraktur je v severní Evropě a nejnižší v jižní Evropě. U nás je v současné době výskyt fraktur proximálního femoru obdobný jako v Německu či Anglii.

Podle údajů vykazovaných pro potřeby zdravotnické statistiky se podařilo zjistit výskyt těchto fraktur u nás od roku 1973 do současnosti. Byl zjištěn výrazný nárůst fraktur proximálního femoru za sledované období u žen i u mužů (nárůst prakticky trojnásobný).

Toto jsou statistické ukazatele vypovídající o riziku fraktur v populaci, ale je problematické hodnotit stav kostní hmoty v populaci. U nás byla publikována ojedinělá práce Štěpána, ve které se pokusil z průřezového vzorku populace hodnotit výskyt osteoporózy v ČR pomocí metody kostní denzitometrie. Z výsledků tohoto vzorku a demografických ukazatelů odhadl počet žen v ČR, které jsou v pásmu osteoporózy, na 428 000 a v pásmu osteopenie na 680 000.

Hodnocení stavu skeletu

a metoda kostní denzitometrie

Kostní denzitometrie se ale vyjadřuje pouze k hodnotám kostního minerálu a neodráží pojem „kvalita kosti“. Ta je in vivo velmi problematicky hodnotitelná, a pokusy o její hodnocení se dějí experimentálně či v rámci specializovaných studií. Kostní denzitometrie má svá omezení, ale v současné době neexistuje pro praktické účely jiná metoda hodnocení míry fragility skeletu. Diskutuje se o použití jiných metodik hodnotících stav skeletu, především o ultrazvukové denzitometrii, a o jejich přínosu pro tuto problematiku. V praxi se za hlavní limitaci těchto metod považuje menší přesnost, která problematizuje možnost porovnání vývoje sledovaných parametrů při léčbě.

Objevují se i další metodiky na hodnocení kostní kvality, ale pro běžnou klinickou praxi nepoužitelné (např. high resolution MR).

Hodnocení BMD a její změny se užívá v praxi a užívalo se i v řadě studií zaměřených na popis úspěšnosti terapie. Toto je ale pouze jeden z aspektů hodnocení skeletu, a v řadě případů se ukázalo, že velikost změny BMD nemusí být v souladu s mírou redukce rizika fraktur. Tento rozpor se ukázal v případě vysokých dávek fluoridů, kdy výraznější nárůst BMD byl naopak provázen zvýšeným rizikem fraktur.

Rovněž porovnávání změny BMD u alendronátu a raloxifenu a redukce rizika fraktur ukázalo, že změna BMD nemusí být pro hodnocení míry účinnosti léčby rozhodující. Proto se do popředí v poslední době dostávají možnosti stanovení změn kostních markerů, které charakterizují kostní obrat a kdy pokles markerů osteoresorpce je spojen se snížením rizika fraktur. Protože změny markerů kostního obratu mohou být patrné již po 3 měsících od zahájení terapie, může tento postup odhadnout dříve efekt terapie než obvyklá kostní denzitometrie. Signifikantní změny BMD lze totiž většinou zjistit při opakovaném měření až po delší době (minimálně 1 rok, ale spíše déle, s ohledem na přesnost přístroje).

Při použití obou rizikových parametrů, nízkého BMD a vysokých markerů kostního obratu, je relativní riziko fraktury výrazně zvýšené.

Patofyziologie osteoporózy

Hodnota kostního minerálu u měřených pacientů závisí na vrcholové kostní hmotě a dále úbytku kostní hmoty během života.

Při jednorázovém změření BMD pacienta není obvykle jasné, zda u jedince byla v mládí dosažena nižší maximální kostní hmota, s obvyklým úbytkem kostní hmoty po menopauze, či zda při dosažení obvyklé maximální kostní hmoty dochází k zrychlenému úbytku této hmoty. Byl prokázán vztah řady genů k osteoporóze a samotný fakt výskytu osteoporotické fraktury u rodičů či sourozenců výrazně zvyšuje riziko fraktury u pacienta, bez ohledu na hodnotu BMD.

Kostní metabolismus je regulován aktivitou hlavních dvou typů buněk, které mají vliv na kostní remodelaci – osteoklasty odpovědnými za osteoresorpci a osteoblasty zodpovědnými za kostní novotvorbu. Oba typy těchto buněk jsou ovlivněné řadou humorálních faktorů (cytokiny – GM-CSF, TNF-a, Il-1, Il-6, Il-4 , TGF-b, prostaglandiny aj.). Osteoblasty odpovídají za tvorbu kolagenních a nekolagenních bílkovin (tato tvorba může být detekovatelná stanovením různých prekurzorů či štěpných produktů). Tato mezibuněčná hmota je následně mineralizována (primární a sekundární mineralizace).

V posledních 3 letech bylo zjištěno mnoho nových poznatků o systému cytokinů působících při patogenezi osteoporózy. Vzhledem k různým názvům těchto cytokinů byl v roce 2000 publikován konsensus ASBM k sjednocení terminologie. Hlavní části tohoto systému tak tvoří Receptor activator of nuclear factor (NF-kB) ligand (RANKL), (dříve známý jako ODF – osteoclast diferenciating factor), jeho celulární receptor RANK (receptor activator of NF-kB) a OPG (osteoprotegerin). RANKL, produkovaný prekurzory osteoblastů a aktivovanými T-lymfocyty, je základním faktorem pro tvorbu, splývání, aktivaci a přežití osteoklastů, vedoucí ke změnám kostní resorpce a kostním ztrátám. RANKL aktivuje svůj specifický receptor, RANK, lokalizovaný na osteoklastech a dendritických buňkách, a spouští signalizační kaskádu. Účinek RANKL inhibuje OPG, který účinkuje jako solubilní neutralizační receptor. RANKL a OPG jsou regulovány různými hormony (glukokortikoidy, vitamín D, estrogen), cytokiny (tumor necrosis faktor a, interleukiny 1, 4, 6, 11 a 17), a různými mezenchymálními transkripčními faktory (jako cbfa-1, peroxisome proli ferator-activated receptor gamma aj.). Transgenní a knockoutované myši s nadměrnou či defektní produkcí RANKL, RANK, a OPG se projevují extrémními skeletálními fenotypy – osteoporózou a osteopetrózou. Abnormality systému RANKL/OPG mají vliv na patogenezi post menopauzální osteoporózy, revmatoidní artritidy, Pagetovy nemoci, periodontitid, benigních a maligních kostních tumorů, kostních metastáz a hyperkalcémie při malignitách. OPG naproti tomu ve zvířecích modelech prokázal schopnost těmto poruchám zabránit nebo je zmírnit. RANKL a OPG jsou také významnými regulátory vaskulární biologie a kalcifikace a mají vliv na vývoj mléčné žlázy během těhotenství, a tak potvrzují významnou roli tohoto systému v hospodaření s extraskeletálním kalciem.

V kostní hmotě dochází k neustálému odbourávání a následné novotvorbě. Pokud je tento obvyklý proces nevyvážený, dochází k poruše mineralizace – ať už ke zvýšené mineralizaci,která se projevuje jako osteopetróza, či zvýšené demineralizaci, která může být v podobě osteoporózy nebo osteomalacie. Proces osteoresorpce v jedné lokalitě trvá cca 2 týdny, poté ve stejném místě kosti následuje během dalšího časového období (2–3 měsíce) kostní novotvorba. Čím více je osteoresorpce utlumena, tím může dojít k výraznější sekundární mineralizaci – tj. usazování anorganických látek jako krystalků hydroxyapatitu v osteoidu.Kvalita kosti nemusí ale záviset pouze na stupni této mineralizace, ale i na dalších faktorech (vhodném poměru kolagenní matrix a kostní hmoty, na mikroarchitektuře trabekul, konektivitě trabekul), a proto u osteopetrózy přes vyšší kostní hmotu je naopak schopnost vzdorovat mechanickým inzultům menší.

Postavení estrogenů

v rámci terapie osteoporózy

Skutečnost, že u žen je významně vyšší výskyt osteoporózy než u mužů, pokud použijeme klasická kritéria, tj. T-skóre, bez ohledu na velikost kostí, a že obvykle po menopauze dochází k rychlému poklesu denzity kostního minerálu, svědčí pro významnou úlohu sexagenů nejen v patofyziologii osteoporózy, ale i určuje možné směry terapie. Kromě určité fyzické aktivity, která je nezbytná pro stimulaci osteo blastů a tvorbu kostní hmoty (obvykle rychlá demineralizace skeletu v modelových případech kosmonautů ve stavu beztíže a u pacientů imobilizovaných např. po CMP), se diskutuje o mnoha různých terapeutických možnostech.

Za standardní součást terapie osteoporózy se dnes považuje suplementace kalcia (Ca) a vitamínu D, a to především u starší populace, kde bývá často hypovitaminóza D a snížený přísun Ca.

I konsenzus americké NOF (National Osteoporosis Foundation) ohledně denní dávky kalcia zohledňuje podávání HRT (cca 1,5 g  denního přívodu Ca u žen bez HRT a 1 g u žen s HRT).

Další léky užívané pro terapii osteoporózy se obvykle dělí na skupinu inhibitorů osteoresorpce a skupinu léků nazývaných stimulátory novotvorby. Toto dělení není ale čisté a díky různým vazbám mezi osteoresorpcí a novotvorbou mohou mít i estrogeny, klasicky zařazované mezi inhibitory osteoresorpce, vliv na novotvorbu (i v závislosti na dávce), a naopak například bisfosfonáty útlumem osteoresorpce postupně tlumí v rámci zpětné vazby novotvorbu.

Estrogeny jsou užívány již několik desetiletí. V USA nejznámější a nejrozšířenější forma estrogenní substituční terapie (ERT) Premarin (konjugované estrogeny) již oslavila 50 let na americkém trhu, počty hormonálních přípravků se především v poslední době neustále významně rozšiřují. Od dříve obvyklých cyklických režimů se stále více přechází ke kontinuálním režimům, které zlepšují compliance. Dlouhodobá compliance je u HRT zásadní a bývá negativně ovlivňována řadou faktorů (např. menstruací, dále strachem z rakoviny, obavou z přírůstku na hmotnosti). To vše bývá umocňováno nekonzistentními názory lékařů různých odborností. Na druhou stranu sdělení diagnózy osteoporózy může být silnou motivací k užívání ERT (v protikladu k mlhavému kardiovaskulárnímu riziku, které pacientkám připadá v rámci primární prevence málo konkrétní). O tomto svědčí i podíl užívání HRT ve Velké Británii: 73 % užívá ERT k symptomatické terapii, 61 % k prevenci osteoporózy, 33 % k prevenci ICHS.

ERT(HRT) a BMD

Po dlouhá léta se za hlavní kritérium účinnosti terapie osteoporózy považovala změna (nárůst) BMD. V řadě studií byl tento nárůst po estrogenech potvrzen. Všechny oblasti skeletu ale neodpovídají stejně: dva roky ERT zvyšuje BMD páteře o cca 5–10 %, femoru o 2 až 4 %, celotělovou BMD o 1 % a předloktí méně než 1 %. ERT má podobně jako bisfosfonáty největší účinek během prvního roku terapie, a největší efekt na BMD je u těch, kteří mají iniciálně BMD nízké. Při hodnocení vztahu počátečního BMD a po 24 měsících ERT bylo zjištěno, že zatímco u žen se vstupní nízkou BMD (SD pod –2,5) se zvýšilo BMD o 6 %, u žen s normální BMD vzrostlo jen o 1 %.

Nově se začaly podávat nízké dávky estrogenů s předpokladem zlepšení compliance, především u starších žen. Bylo prokázáno, že HRT v nízkých dávkách může mít dostatečný vliv na vzestup BMD páteře, zatímco v oblasti proximálního femoru se tento účinek nemusí projevit. Ve finské studii bylo prokázáno, že přes podávání HRT 26 % žen ztrácí kostní hmotu v krčku femoru. Ra dius je také místo, které často neodpovídá dobře na terapii. Neúspěch v udržení BMD femoru může být podnětem k nasazení vyšších dávek ERT nebo přidání jiných léků. Účinek ERT zřejmě závisí na vstupní hodnotě BMD a na vstupní rychlosti kostního obratu. Ženy neodpovídající na léčbu měly spíše nízkou hmotnost a byly kuřačkami, největší nárůst byl obvykle prokázán v oblasti páteře a trochanteru femoru.

Kdy a jak dlouho?

Při otázce, kdy estrogeny podat, bývalo preferováno v rámci prevence či terapie osteoporózy podání hned po menopauze, a tak byla konstruována i některá terapeutická schémata. V poslední době se ale ukázala některá fakta, která tuto zdánlivě jasnou věc zpochybňují. Je fakt, že ženy užívající HRT jsou chráněny proti osteoporotickým frakturám, týká se to ale hlavně „current users“, tj.současných uživatelek. Od vysazení estrogenní terapie se efekt zeslabuje, takže v osmém deceniu, kdy je riziko fraktur vyšší, jsou již chráněny méně. Dřívější studie Felsona ukázala, že pokud byly estrogeny podávány během 10 let po menopauze, neměly příznivý vliv na BMD ve věku 75 let, kdy vzrůstá počet fraktur. Tak ženy, které začínají užívat estrogeny v menopauze, by je musely užívat minimálně 20–30 let, aby podle této koncepce snížily počty fraktur femoru v 8. deceniu. Estrogeny mají velký efekt na BMD u starších žen, což rovněž hovoří pro nasazení estrogenů až v pozdním věku. Z hlediska nákladů a léčby osteoporózy může být nejúčelnější začít podávat estrogeny ve věku 65 let nebo v případě, když BMD proximálního femoru klesne minimálně o 2,5 SD (25 –30 %) pod hodnoty mladých zdravých žen.

Účinek estrogenů na kostní obrat je u starších žen stejný jako u mladších žen. V praxi je podle Nurses Health Study zatím udávána hranice užívání HRT 10 let, po kterých vzrůstá riziko neoběhových komplikací. Proto se v poslední době opakovaně diskutuje, zdali by estrogeny neměly být nasazeny podle výsledků BMD spíše v pozdějším věku. Osteoporóza a fraktury jsou přítomny i u žen, které užívají ERT kontinuálně od menopauzy. V SOF (Study Of Fracture) byla podskupina 2586 žen, které užívaly ERT průměrně 8 let, ale bez efektu na kostní ztrátu či počty fraktur. Některé z těchto pacientek mohou být pacientky se špatnou compliance, ale tyto výsledky mohou zpochybňovat rutinní preskripci HRT pro terapii osteoporózy. Tyto výsledky neznamenají, že ERT je neúčinné v předcházení fraktur, ale spíše že mohou být významné podskupiny žen, u kterých je obtížné prokázat účinnost.

Nonskeletální účinky HRT

na redukci fraktur

Objevila se i diskuse, jestli v dřívějších retrospektivních studiích neměly na redukci fraktur vliv i jiné faktory než jen zvýšená kostní hmota, eventuálně kostní kvalita. Pokles ve výskytu fraktur při podávání estrogenů nelze podle některých studií připsat pouze pozitivnímu účinku na svalovou sílu, neuromuskulární koordinaci či snížení rizika pádů, ale také rovněž ne pouze na vrub udržení BMD.

Další otázkou je vliv hmotnosti a BMI (body mass index). Michaelsson ve velké populační studii ve Švédsku zjistil, že ERT měla protektivní účinek na fraktury proximálního femoru u štíhlých žen (do 60 kg), ale nikoliv u žen s vyšší hmotností (nad 70 kg). Ty, které byly fyzicky neaktivní, byly překvapivě chráněny více než aktivní. Nečekaná byla rovněž neprůkaznost účinku ERT na vznik fraktur v HERS studii, jen s 5% redukcí fraktur v každé skupině, i zde lze předpokládat výrazný vliv výše popsaného efektu u  pacientek s vyšší hmotností.

Evidence Based Medicine (EBM)

a estrogeny

Všechny tyto problémy s interpretací efektu terapie jsou tedy založeny na faktu, že doposud chybí studie požadované pro EBM (Evidence Based Medicine), které jsou již dostupné pro jiné léky – tedy velké, prospektivní, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie, hodnotící efekt terapie na fraktury proximálního femoru. Dosavadní studie, které byly hodnoceny, jsou v naprosté většině studie observační. Studie s požadovanými parametry byly v poslední době iniciovány (Women Health Iniciative a WISDOM), jejich výsledky lze očekávat ale až za několik let. Do ukončení těchto studií je třeba použít údaje, které jsou k zatím dispozici.

Shrnutí údajů z doposud publikovaných studií týkajících se randomizovaných studií s HRT a jejich účinku na nonvertebrální fraktury bylo publikováno v poslední době (Torgerson, Bel-Seyer, JAMA, 2001).

Podle této metaanalýzy byl v poolovaném souboru 22 studií pokles nonvertebrálních fraktur o 27%. Tento efekt byl větší mezi ženami mladšími 60 let (RR 0,73) a menší u žen nad 60 let (RR 0,88). Výraznější byla tato redukce u fraktur proximálního femoru a u fraktur zápěstí (ženy pod 60 let RR 0,45, žena nad 60 let 0,60).

Další možnosti léčby osteoporózy

Postavení estrogenů pro terapii postmenopauzální osteoporózy je dáno jejich postavením mezi dalšími terapeutickými skupinami. Dalšími možnostmi pro léčbu osteoporózy jsou léky s antiresorpčním účinkem: skupina SERM, bisfosfonáty, kalcitonin, ze skupiny léků podporujících novotvorbu to jsou zejména PTH a fluoridy.

SERM (selective estrogen-receptor modulator)

Cílem této lékové skupiny bylo maximalizovat kladný vliv estrogenů na kost (a lipidy) a minimalizovat či antagonizovat nepříznivý vliv na tkáň prsu a endometrium. Svůj název získaly selektivní modulátory estrogenních receptorů na základě zjištění, že jejich efekt je do značné míry tkáňově specifický, tj. v některých tkáních SERMs vykazují účinky agonistické, tj. estrogenní, zatímco v jiných tkáních působí jako antagonisté. Léky této lékové skupiny netlumí některé příznaky klimakterického syndromu a mohou přechodně po zahájení terapie mírně zvýšit riziko tromboembolické nemoci, obecně je ale jejich compliance velmi dobrá. Ve velké klinické studii MORE (Ettinger) bylo po 3 letech léčby prokázáno statisticky významné snížení rizika fraktur. U této terapie může k dobré compliance přispět i snížení rizika vzniku karcinomu prsu, zjištěné jako vedlejší efekt při léčbě, a příznivý vliv na sérové lipidy.

Bisfosfonáty

Z této skupiny jsou pro léčbu osteoporózy nyní užívány kyselina eti dronová, alendronát a risedronát. Podle velkých mezinárodních studií, především FIT(alendronát), mají tyto léky vliv na zvýšení denzity kostního minerálupáteře i proximálního femoru, se vztahem k dávce. Byla popsána redukce nových nonvertebrálních i vertebrálních fraktur u žen s osteoporózou a u postmenopauzálních žen s kortikoidní osteoporózou. V klinické praxi se občas objevuje problém horší compliance pro dyspeptické obtíže, nově používané dávkování alendronátu 1krát 70 mg/týden by toto mohlo zlepšit.

Kalcitonin

Lososí kalcitonin je užíván v indikaci osteoporózy již řadu let, především díky analgetickému účinku, vliv na rozšíření má i způsob podávání ve formě nazálního spreje. Přes dlouhá léta užívání tohoto preparátu na tuto indikaci byla nastolena otázka na nejvhodnější dávkování až v nedávno publikované studii PROOF. Do ní bylo zařazeno a dokončilo ji podstatně méně pacientů v porovnání se studiemi s tisíci pacientů u raloxifenu, alendronátu a risedronátu. Z dnes standardní aplikační formy (nosní spray) byl při dávkování 200 IU/denně patrný efekt na redukci počtu fraktur páteře, statisticky významný nebyl prokázán u fraktur proximálního femoru. Dalším ne zcela vysvětleným otazníkem zůstává fakt, že zkoušená dávkování 100 IU a 400 IU/den kontinuálně měla horší výsledky na redukci počtu fraktur než dávka 200 IU/den.

Parathormon, fluoridy

Z léků zařazených do skupiny stimulátorů novotvorby je hlavní pozornost věnována fluoridům a parathormonu. Jedna z prvních klinických studií potvrzující efekt lidského rekombinantního PTH – rhPTH(1–34) byla recentně publikována a potvrzuje efekt subkutánního denního podávání v dávce 20 mg/den, s efektem na BMD páteře, proximálního femoru i redukci rizika fraktur. Vzhledem k nákladům na terapii tohoto rekombinantního přípravku zůstává otázkou jeho rutinní klinické použití u nás. Fluoridy zůstávají kontraverzní skupinou léků. Byl prokázán jejich efekt na zvýšení BMD páteře (nikoliv proximálního femoru), ale problematický je jejich účinek na snížení počtu fraktur.

Shrnutí

V rámci terapie i prevence osteoporózy mají estrogeny své významné postavení. Toto jejich postavení je dáno nepochybným vlivem estrogenů na etiopatogenezi osteoporózy (vyšší výskyt u žen, rychlejší pokles BMD po menopauze), jejich prokázaným efektem na kostní hmotu v řadě studií (zejména na páteř, ale i v menší míře na BMD periferního skeletu), jejich účinkem na řadu systémů a v neposlední řadě díky jejich ceně. Pro jejich jasný efekt na BMD (který se v 80. letech považoval za zásadní) a velkou řadu různých preparátů nebyly prováděny velké studie, nezbytné nyní v době evidence based medicine (velké, prospektivní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované). Proto může být jejich efekt na hlavní kritérium úspěšnosti léčby osteoporózy, pokles výskytu fraktur, zpochybňován (i vlivem studie HERS, kde tento efekt nebyl prokázán). Provedené metaanalýzy, publikované v poslední době, nasvědčují ale účinnosti terapie i pro periferní skelet. Rozhodující pro osud HRT při konfrontaci s jinými léky cílenými na terapii osteoporózy (především bisfosfonáty a SERM) bude ale dokončení velkých prospektivních studií, které jsou v běhu. I do té doby ale zůstávají v řadě národních i mezinárodních doporučení jako léky první volby pro léčbu postmenopauzální osteoporózy.

ARMSTRONG, AL., OBORNE, J., COUPLAND, CAC., et al. Effects of hormone replacement therapy on muscle performance and balance in post-menopausal women. Clin Sci, 1996, 91, p. 685–690.

CAULEY, JA., BALCK, DM., BARRET-CONNOR, E., et al. Effects of hormone replacement therapy on clinical fractures and height loss: the Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS). Am J Med, 2001,110, p. 442–450.

FELSON, DT., ZHANG, Y., HANNAN, MT., et al. The effects of postmenopausal estrogen therapy on bone density in elderly women. N Engl J Med, 1993, 329, p. 1141–1146.

HASSANGER, C., JENSEN, SB., CHRISTIANSEN,C. Non-responders to hormone- -replacement therapy for the prevention of postmenopausal bone loss:do they exist? Osteoporosis Int, 1994, 4, p. 34–41.

HAVELKA, S., KAMBERSKÁ, Z.,BERNATOVÁ, M. K výskytu osteoporózy v České republice. Osteologický bulletin,1999, 1, s. 2–6.

HOFBAUER, LC., HEUFELDER, AE. Role of receptor activator of nuclear factor-kappaB ligand and osteoprotegerin in bone cell biology. J Mol Med, 2001 Jun, 79, (5/6), p. 243 –253.

HOIDRUP, et al. Hormone replacement therapy and hip fracture risk:effect modification by tobacco smoking, alcohol intake, physical activity and body mass index. Am J Epidemiol, 1999, 150, p. 108–1093.

KANIS, JA., GLÜER, CC. An Update on the Diagnosis and Assessment of Osteoporosis with Densitometry. Osteoporosis Int, 2000, 11, p. 192–202.

KOHRT, WM., BIRGE, SJ. Differential effects of estrogen treatment on bone mineral density of the spine, hip, wrist, and total body in late postmenopausal women. Osteoporosis Int, 1995, 5, p. 150–155.

KUMULAINEN, M., et al. Identification of early postmenopausal women with no bone response to HRT: results of a five-year clinical trial. Osteoporosis Int., 2000,11, p. 211–218.

LEES, B., PUGH, M., SIDDLE, N., STEVENSON, JC. Changes in bone density in women starting hormone replacement therapy compared with those in women already established on hormone replacement therapy. Osteoporosis Int, 1995, 5, p. 344–348.

MICHAELSSON, K., BARON, JA., JOHNELL, O., et al. Variation in the efficacy of hormone replacement therapy in the prevention of hip fracture. Osteoporosis Int,1998, 8: p. 540–546.

MICHAELSSON, K., BARON, JA., FARAHMAND, BY., et al. Hormonal replacement therapy and the risk of first hip fracture:population-based case-congtrol. BMJ, 1998, 316, p. 1858–1863.

NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis, Prevention, Diagnosis and Therapy. Osteoporosis Prevention, Diagnosis and Therapy. JAMA, Feb 14, 2001, vol. 285, no. 6, p. 785–795.

ROSENBERG, S., GEVERS, R., PERETZ, A., et al. Decrease of bone mineral density during estrogen substitution therapy. Maturitas, 1993, 17, p. 205–210.

ŠTĚPÁN, J., ZÁHORA, R., POLÁKOVÁ, L., et al.: Prevalence osteoporózy v České republice. Čas Lék Česk, 1998, Apr 20,137, č.8, s. 237–239.

TOGERSON, D., BELL-SYER, S. Hormone Replacement Therapy and Prevention of nonvertebral Fractures. JAMA, 2001, vol. 285, no. 22, June, p. 2891–2897.

e-mail: petr.kasalicky@ftn.cz

Literatura

Ohodnoťte tento článek!