HPV infekce, cervikální karcinom a vakcinace

Cervikální karcinom patří k nejčastějším malignitám žen. V České republice je každý rok diagnostikováno kolem 1000 nových případů a kolem 400 žen z důvodu tohoto onemocnění umírá. V etiologii cervikálního karcinomu hraje klíčovou roli lidský papilomavirus (HPV). HPV infekce genitálního traktu je dnes označována za nejčastější sexuálně přenosné onemocnění. Účinným nástrojem prevence infekce je očkování. Na trhu jsou v současnosti registrovány dvě HPV vakcíny – bivalentní Cervarix a kvadrivalentní Silgard. Kombinace očkování a pravidelného cervikálního screeningu představuje možnost významného snížení výskytu cervikálního karcinomu.

Summary

Smetana, J., Boštíková, V., Boštík, P., Chlíbek, R. HPV infection, cervical cancer and vaccination

Cervical cancer belongs among most common malignancies in women. In the Czech Republic around 1,000 new cases are diagnosed each year and about 400 women die due to this disease. Human papillomavirus (HPV) plays a key role in the etiology of cervical cancer. HPV infection of the genital tract is currently referred to as the most common sexually transmitted disease. An effective tool for the prevention of infection is vaccination. Two HPV vaccines – bivalent Cervarix and quadrivalent Silgard – are currently registered on the market. The combination of vaccination and regular cervical screening represents an opportunity to reduce significantly the incidence of cervical cancer.

Epidemiologie

Cervikální karcinom (karcinom děložního hrdla) je u žen celosvětově druhou nejčastější malignitou hned po karcinomu prsu. Globálně se udává vznik asi 500 000 nových případů karcinomu za rok a 270 000 úmrtí žen za rok. Asi 80 % případů se objeví v rozvojových zemích. Většina případů cervikálního karcinomu bývá diagnostikována u žen nad 40 let věku.(1) V Evropě bývá ročně hlášeno kolem 34 000 nových případů a asi 16 000 úmrtí. I v rámci Evropské unie však existují velké rozdíly mezi jednotlivými státy. Nejvyšší mortalita je hlášena v zemích, jako jsou například Rumunsko a Litva, nejméně například ve Finsku. V České republice je každý rok diagnostikováno kolem 1000 nových případů cervikálního karcinomu a kolem 400 žen z důvodu tohoto onemocnění umírá.(2) Ve srovnání s ostatními zeměmi Evropské unie patří Česká republika mezi země s nejvyšší incidencí.
Z histologického pohledu se rozlišují dlaždicobuněčný karcinom a adenokarcinom. Dlaždicobuněčný karcinom je původem z dlaždicového epitelu, typicky se vyskytuje na vnější části cervixu a představuje asi 80–85 % ze všech cervikálních karcinomů. Adenokarcinom je původem ze žlázového epitelu, typicky se nachází hlouběji uvnitř endocervikálního kanálu a představuje 15–20 %.

Proto právě adenokarcinom často uniká časné diagnostice při screeningových vyšetřeních. Výskyt adenokarcinomů děložního hrdla stoupá.(3) V etiologii cervikálního karcinomu hraje klíčovou roli lidský papilomavirus (HPV). Informace o významu HPV infekce u jiných malignit než cervikální karcinom v anogenitální oblasti jsou limitované. Zvyšuje se však množství dat potvrzujících vztah s karcinomem konečníku, vulvy, vaginy a penisu. Tyto malignity jsou však relativně vzácné a objevují se především u dospělých starších 50 let. Je odhadováno, že HPV zapříčiňuje přibližně 80 % karcinomů konečníku a 40–60 % karcinomů vulvy, vaginy a penisu.(1) HPV typ 16 je u nich detekován nejčastěji. Asociace těchto malignit s HPV je pak staví do pozice potenciálně preventabilních HPV vakcinací.(4) Lidské papilomaviry jsou neobalené DNA viry. HPV genom je uzavřen v kapsidě tvořené L1 a L2 strukturálními proteiny. Dosud bylo popsáno více než 100 humánních HPV typů, ze asi jen 30 má vztah ke genitální oblasti. Asi 18 typů je označováno za tzv. vysoce rizikové (high risk, onkogenní). Nejvýznamnějšími z nich jsou typy 16 a 18, které jsou celosvětově odpovědné za přibližně 71 % případů karcinomů děložního hrdla. Dalšími šesti významnějšími onkogenními HPV typy jsou 31, 33, 35, 45, 52 a 58. Tyto jsou příčinou dalších asi 20 % cervikálních karcinomů.(5, 6) Zbylých 12 HPV typů je označováno za tzv. málo rizikové (low risk, neonkogenní). U těchto se nepopisuje vztah ke vzniku maligního onemocnění, jsou však dávány do souvislosti se vznikem venerických bradavic (condylomata accuminata). Nejvýznamnějšími z nich jsou HPV typy 6 a 11.

HPV infekce genitálního traktu žen i mužů je častá a je dnes označována za nejčastější sexuálně přenosné onemocnění. Vstupní branou nákazy jsou mikrotraumata sliznic či kůže. Přenos je možný nejenom při pohlavním styku, ale rovněž při nekoitálních sexuálních aktivitách. S HPV infekcí se během života setká až 80 % žen. Procento infikovaných žen rychle stoupá po zahájení sexuálního života až na 30 %. Tohoto vrcholu se dosahuje u adolescentů a v časné dospělosti (do 25 let věku). Po 30. roce života prevalence postupně klesá na přibližně 5 %. U většiny infikovaných dochází ke spontánní clearence, kdy se organismus infekce zbaví. Avšak u části žen dochází k perzistenci infekce, která je nezbytná pro maligní transformaci buněk. Kdy dojde ke spontánní clearence a kdy k rozvoji prekanceróz, event. karcinomu, nelze předem odhadnout. HPV infekce je nezbytnou příčinou rozvoje cervikálního karcinomu, ale existuje řada kofaktorů, které rozvoj dysplastických změn podporují. Řadí se k nim například kouření, časné zahájení sexuálního života, promiskuita, užívání hormonální antikoncepce nebo onemocnění spojená s imunosupresí.(7)

Životní cyklus HPV je omezen pouze na sliznici a nedochází k virémii. HPV infikuje bazální buňky cervikálního epitelu, avšak nedochází ke smrti buněk a rozvoji zánětlivých změn. To vede k nedostatečné aktivaci antigen prezentujících buněk a pouze ke slabé imunitní reakci.(8) Po proběhlé infekci asi 50 % žen nerozvine protilátkovou odpověď a u ostatních 50 % dojde vytvoření pouze nízkých hladin protilátek, které však nepředstavují dostatečnou ochranu proti opakované infekci. Reinfekce stejným virem je tedy možná. Dosud nebyl stanoven nejnižší séroprotektivní titr protilátek, který by zajistil ochranu před infekcí. Z pohledu ochrany proti HPV infekci je významná hladina neutralizačních protilátek v cervikovaginálním sekretu. Protilátky se váží na virus a zabraňují tak infekci bazálních buněk. Nezbytná je tedy dostatečná hladina neutralizujících protilátek již připravených v oblasti epitelu. Očkování navozuje vysoké a trvalé hladiny protilátek v séru. Tyto následně pronikají ze séra do cervikovaginálního sekretu. Byla zjištěna významná korelace vysokých hladin protilátek v séru s hladinou protilátek v cervikovaginálním sekretu.(9)

Vakcíny

Na trhu jsou v současnosti registrovány dvě očkovací látky – Cervarix a Silgard. Jedná se o vakcíny určené k profylaktickému využití. Nejde o vakcíny léčebné, neovlivní ani aktivní HPV infekci ani již existující cervikální prekancerózy nebo dokonce karcinom. Složení vakcín Cervarix je bivalentní vakcína (rekombinantní, adjuvovaná, adsorbovaná) proti lidským papilomavirům typu 16 a 18. Jedna vakcíny (0,5 ml) obsahuje Papillomaviri humani typus 16 proteinum L1 20 mg, Papillomaviri humani typus 18 proteinum L1 20 mg. L1 proteiny jsou adjuvované na AS04 obsahující monofosforyllipid A a hydroxid hlinitý. Silgard je kvadrivalentní vakcína (rekombinantní, adsorbovaná) proti lidským papilomavirům typu 6, 11, 16, 18. Jedna dávka vakcíny (0,5 ml) obsahuje přibližně Papillomaviri humani typus 6 proteinum L1 20 mg, Papillomaviri humani typus 11 proteinum L1 40 mg, Papillomaviri humani typus 16 proteinum L1 40 mg, Papillomaviri humani typus 18 proteinum L1 20 mg adsorbované na amorfní aluminium hydroxyfosfát-sulfát. L1 protein je kapsidový protein, který u obou vakcín vytváří neinfekční viru podobné částice (VLP = virus like particles) s podobným tvarem, jako má přirozený virus. Tyto částice jsou jakousi prázdnou schránkou bez virové DNA, a proto po aplikaci nemohou vyvolat infekci buněk, množit se v nich a způsobit onemocnění. L1 proteiny jsou vyrobeny rekombinantní DNA technologií s využitím bakulovirového expresního systému u Cervarixu a s využitím kvasinek u Silgardu.

Indikace

Cervarix je vakcína určená k prevenci premaligních cervikálních lézí a cervikálního karcinomu, které jsou způsobeny určitými onkogenními typy HPV. Indikace je založena na prokázané účinnosti Cervarixu u žen ve věku 15 až 25 let a na imunogenicitě této vakcíny u dívek a žen ve věku 10 až 25 let.
Silgard je vakcína určená k prevenci premaligních genitálních lézí (cervikálních, vulválních a vaginálních) a cervikálního karcinomu v příčinné souvislosti s jistými onkogenními typy HPV, bradavic zevního genitálu (condylomata accuminata) v příčinné souvislosti se specifickými typy HPV. Vakcína je určena k použití od 9 let věku.

Vakcinační schéma

U obou vakcín je očkovací schéma tvořeno 3 dávkami. U Cervarixu se jednotlivé dávky aplikují v intervalech 0, 1 a 6 měsíců, u Silgardu v intervalech 0, 2 a 6 měsíců. U obou vakcín Souhrn o přípravku (SPC) umožňuje mírné časové úpravy základního schématu. U obou vakcín platí, že všechny tři dávky by měly být podány během jednoho roku. Vakcíny se aplikují intramuskulárně, primárním aplikačním místem je deltový sval. Potřeba posilovací dávky (přeočkování, booster) nebyla u žádné z vakcín dosud stanovena. Existence přirozeného boosteru při HPV infekci není prokázána.
Kombinace HPV vakcín Neexistují žádné údaje o imunogenitě, účinnosti a bezpečnosti HPV vakcín při jejich kombinaci. Jejich kombinace se nedoporučuje rovněž pro výrazné odlišnosti ve složení obou vakcín. Celé třídávkové schéma by mělo být provedeno stejnou očkovací látkou.
Kontraindikace Aplikace vakcín nesmí být provedena při hypersenzitivitě na kteroukoli složku vakcíny, při akutním horečnatém onemocnění a při výskytu závažných reakcí po předchozím podání vakcíny (kolapsové stavy, křeče, hyperpyretické reakce apod.).

Nežádoucí účinky

Mezi nejčastější nežádoucí reakce patří zarudnutí, otok a bolestivost v místě aplikace vakcíny, z celkových účinků horečka (? 38 °C), bolest hlavy a myalgie. Studie přímého porovnání obou vakcín uvádí vyšší výskyt očekávaných nežádoucích rekterých akcí v místě aplikace u Cervarixu.(10) Toto lze přičíst použitému adjuvantnímu systému.

Těhotenství a kojení

Data o použití vakcíny během těhotenství jsou omezená, a proto se aplikace vakcíny těhotným nedoporučuje. Očkování by mělo být zahájeno až v době po ukončení těhotenství. V případě otěhotnění po aplikaci jedné dávky vakcíny se očkování ukončí a po porodu se očkovací schéma začne znova. Pokud byly podány již dvě dávky očkovací látky, vakcinace se přeruší a po porodu se doočkuje poslední třetí dávkou. Tím je očkovací schéma považováno za dokončené. V případě aplikace vakcíny v průběhu těhotenství není důvod k přerušení těhotenství. Aplikace neživých vakcín kojícím ženám neovlivňuje bezpečnost kojení, není rizikem pro kojící matku ani pro kojence. Ani kojení neovlivňuje nepříznivě imunogenitu vakcín a není kontraindikací očkování. Aplikace HPV vakcín u kojících žen je možná. U vakcíny Silgard byla bezpečnost u kojících žen prokázána, u Cervarixu nebyla bezpečnost u kojících žen sledována, její bezpečnost se však dá rovněž předpokládat.

Podmínky skladování

Vakcíny se skladují v chladničce při teplotě 2 °C až 8 °C, je nutné je chránit před zmrznutím. Vakcína se ponechává v krabičce z důvodu ochrany před světlem. Po vyjmutí z chladničky se vakcíny aplikují co nejdříve. SPC Cervarixu udává, že vakcína v jednodávkových baleních zůstává stabilní a může být podána i v případě, že byla uchována mimo chladničku po dobu až 3 dnů při teplotě 8 °C až 25 °C nebo až jeden den při teplotě 25 °C až 37 °C. Tato termostabilita by však měla být využita spíše výjimečně v případě náhodného ponechání vakcíny mimo chladničku, kdy vakcína byla mimo doporučený teplotní interval 2 °C až 8 °C.

Imunogenita a účinnost

Po aplikaci 3 dávek vakcíny vykazují obě očkovací látky dobrou imunogenitu a u všech očkovaných dochází k sérokonverzi. Hladiny sérových protilátek dosahují maxima asi 1 měsíc po aplikaci třetí dávky vakcíny, pak v průběhu asi 1 roku dochází k jejich relativně prudkému poklesu. Následně se hladiny protilátek stabilizují a vytváří tzv. plató, kdy klesají již jen pomalu a zůstávají dlouhodobě na přibližně stejné úrovni. Tato úroveň však několikanásobně převyšuje hladinu protilátek po přirozené infekci. U Cervarixu bylo prokázáno dlouhodobé přetrvávání vysokých hladin sérových protilátek proti HPV 16 a 18 po dobu 7,3 roku po aplikaci první dávky vakcíny, které byly 13krát, resp. 11krát vyšší než po přirozené infekci.(11) Na základě matematických modelů se u vakcíny Cervarix po aplikaci tří dávek vakcíny dá předpokládat dlouhodobé přetrvání hladin protilátek proti HPV 16 a 18 po dobu minimálně 20 let.(12) U vakcíny Silgard dochází k vytvoření vysokých trvalých hladin sérových protilátek proti HPV 16 trvajících až 5 let po očkování. Hladina sérových protilátek proti HPV 18 klesá během 18 měsíců po očkování k úrovni hladin po přirozené infekci.(13) Vzhledem k tomu, že se protilátky označují za klíčový faktor ochrany proti HPV, není zcela jasné, jak se bude vyvíjet ochrana při jejich poklesu k úrovni po přirozené infekci. Je však nutné konstatovat, že u žádné vakcíny nebylo dosud prokázáno prolomení protekce. Data obou vakcín byla dosažena v oddělených studiích a je tedy obtížné přímé porovnání.

To vedlo k provedení srovnávací studie, kdy polovina žen byla očkována bivalentní a druhá polovina kvadrivalentní vakcínou. Výsledky porovnání imunogenity vakcín uvádí 1 měsíc po ukončení vakcinačního schématu geometrické titry sérových protilátek 2,3–4,8krát (HPV 16), resp. 6,8–9,1krát (HPV 18) vyšší u Cervarixu ve srovnání se Silgardem. Dosažené množství paměťových B-buněk bylo rovněž vyšší u obou antigenů u Cervarixu.(10) Obě HPV vakcíny jsou vysoce účinné v prevenci cervikálních intraepiteliálních neoplazií (CIN) vyvolaných HPV 16 a 18 u žen ve věku od 15–16 let do 25–26 let.(14) U vakcíny Cervarix data ukazují na vysokou úroveň protekce proti infekci a lézím spojeným s HPV 16 a 18 až po dobu 6,4 roku po očkování.(15) Ve studii PATRICIA byla prokázána účinnost bivalentní vakcíny proti CIN2+ bez ohledu na HPV DNA v lézi ve skupině HPV naivních žen (na počátku studie bez známek kontaktu s HPV = dívky před zahájením sexuálního života) 70,2 %, v celé kohortě očkovaných (ženy bez ohledu na HPV pozitivitu či negativitu při vstupu do studie) 30,4 %. Účinnost proti CIN3+ byla u HPV naivních dokonce až 87 %, v celé kohortě očkovaných 33,4 %.

Vakcína rovněž poskytuje významnou zkříženou protekci proti CIN2+ lézím spojeným s nevakcinálními onkogenními HPV typy u žen s HPV negativitou na počátku studie. Pro jednotlivé HPV typy 31, 33 a 45 byla prokázána účinnost 92 %, 52 % a 100 %, celkově pro 5 nejvýznamnějších nevakcinálních HPV typů 31, 33, 45, 52 a 58 se jednalo o 53 %.(16) Tím tedy vakcína působí protektivně proti HPV typům způsobujícím přes 80 % cervikálních karcinomů. Vakcína Silgard vykazuje vysokou účinnost prevence onemocnění spojených s HPV typy 6, 11, 16 a 18 až po dobu 5 let po očkování.(17) SPC vakcíny Silgard uvádí u HPV naivních žen účinnost proti CIN2+ nebo AIS (adenokarcinom in situ) bez ohledu na HPV typ 42,7 %. Vakcína rovněž vykazuje zkříženou protekci proti CIN2+ lézím spojeným s nevakcinálními onkogenními HPV typy u žen s HPV negativitou na počátku studie. Dle SPC vakcíny byla pro jednotlivé HPV typy 31, 33, 45 prokázána účinnost 56 %, 19 % a 0 %, celkově pro pět nevakcinálních HPV typů 31, 33, 45, 52 a 58 je uvedeno 26 %.(18)

Vakcinační strategie

HPV vakcinace je nástrojem primární prevence, jejímž cílem je zamezení rozvoje perzistentní HPV infekce s následným rozvojem prekanceróz a cervikálního karcinomu. Jde tedy o první protinádorové očkování. Ve srovnání s tím je cervikální screeningový program zaměřen na vyhledávání a léčbu prekanceróz, které již vznikly následkem HPV infekce. Tyto dva postupy prevence však nejdou proti sobě, naopak se doplňují a je výhodné je kombinovat. Očkování pravidelný cervikální screening nenahrazuje. I po vakcinaci je nutné v pravidelných kontrolách pokračovat, neboť očkování není 100 % účinné vůči všem onkogenním HPV typům a rovněž neposkytuje ochranu vůči již existující infekci a rozvíjejícím se prekancerózám. Z opačného pohledu cervikální screening nebrání vzniku HPV infekce a rozvoji prekanceróz. I kvalitní screening nemusí rychle progredující léze vždy včas zachytit a jeho spolehlivost není zvláště u adenokarcinomů 100%.

HPV vakcinace dnes v České republice patří do kategorie doporučovaných očkování hrazených očkovaným. Do pokrytí finančních nákladů vakcinace se v rámci preventivních programů částečně zapojily i některé zdravotní pojišťovny, čímž přispívají ke zvýšení proočkovanosti. Řada zemí již HPV vakcinaci zařadila do plošného očkování v rámci národních imunizačních programů. Problémem jsou však vysoké finanční náklady. Na svém zasedání 31. 3. 2011 Národní imunizační komise (NIKO) České republiky schválila stanovisko, v němž vzhledem k významu a účinnosti očkování považuje zařazení HPV vakcinace do národního imunizačního programu a zahájení plošného očkování za jednu z priorit. Toto doporučení podporuje i pět odborných společností České lékařské společnosti JEP. Postupné zvyšování proočkovanosti by mělo vést ke snížení výskytu cervikálního karcinomu, který by měl být patrný i v zemích s nedostatečnou kvalitou screeningových programů. Dopady HPV vakcinace lze však očekávat až s výhledem alespoň 20 let od zahájení vakcinace.

Za optimální věk pro vakcinaci je považována věková kategorie 13–14letých dívek. Důvodem je provedení očkování nejlépe před zahájením sexuálního života, tedy u dívek, které se ještě nesetkaly s HPV infekcí. Očkovat je však možné i ženy, které jsou již sexuálně aktivní. Zde však již hrozí, že je HPV infekce přítomna nebo jsou již rozvinuty prekancerózní změny, které nebudou vakcinací ovlivněny. Vzhledem k doporučovanému věku očkování je častý dotaz na délku ochrany a nutnost přeočkování v budoucnosti. Délka protekce není dnes jednoznačně stanovena, je dlouhodobá. Bude nezbytné vést dlouhodobé studie, které budou délku protekce u jednotlivých vakcín upřesňovat. Přeočkování dnes rovněž není doporučováno.

Závěr

Téma HPV vakcinace je dnes poměrně živé. Diskutována je celá řada otázek týkající se mechanismů protekce proti HPV, významu vysokých hladin neutralizačních protilátek a úrovně nejnižší protektivní hladiny protilátek, významu paměťových B-buněk, možného booster efektu přirozené infekce, délky trvání protekce a nutnosti přeočkování atd. Díky HPV vakcinaci máme dnes nástroj prevence, který umožňuje významné ovlivnění výskytu cervikálního karcinomu. K dispozici na privátním trhu jsou dvě účinné a bezpečné vakcíny. Zařazení HPV vakcinace do národního imunizačního programu a zahájení plošného očkování je dnes považováno za jedno z prioritních.


O autorovi: 1MUDr. Jan Smetana, Ph. D., *1RNDr. Vanda Boštíková, Ph. D., 2doc. MUDr. Pavel Boštík, Ph. D., 1doc. MUDr. Roman Chlíbek, Ph. D.
1Univerzita obrany, Fakulta vojenského zdravotnictví, Katedra epidemiologie, Hradec Králové

2Univerzita obrany, Fakulta vojenského zdravotnictví, Centrum pokročilých studií, Hradec Králové

*korespondující autor

e-mail: smetana@pmfhk.cz

1)
roky) x AST (U/l
2)
PLT (109/l
Ohodnoťte tento článek!