HPV vakcinace – revoluce v prevenci nejen karcinomu děložního čípku?

HPV vakcíny představují celosvětově velkou příležitost pro prevenci karcinomů s ohledem na to, jak velká část zhoubných nádorů je způsobována onkogenními HPV typy. Současně představují tyto vakcíny výzvu pro zdravotnické systémy a zdravotníky. Vakcíny obecně mají obrovský dopad na zdravotní stav obyvatelstva. Morbidita způsobená řadou infekčních onemocnění byla snížena a mnoho přenosných onemocnění bylo v důsledku vakcinace eradikováno. Nyní se nabízí výjimečná možnost rozšířit vakcinaci a prevenci i na nádorová onemocnění.

Summary

Pilka, R. HPV vaccination – a revolution not only in the prevention of cervical cancer?

HPV vaccines are a great opportunity in cancer prevention globally because of the large cancer burden caused by oncogenic HPV types. At the same time, these vaccines represent a challenge to health care policy makers and health care professionals. Vaccines in general have had a major impact on Public Health. Indeed, the morbidity caused by many contagious infectious diseases has been prevented and many such diseases have essentially been eradicated as a result of vaccination. We now have a unique possibility to expand this prevention to cancer-related morbidity as well.

Klinické projevy HPV infekce u žen

HPV (lidský papilomavirus) infekce patří mezi nejčastější sexuálně přenosné nemoci. Během svého života má sexuálně aktivní muž a žena až 50% pravděpodobnost onemocnění touto infekcí. HPV infekce může způsobit přednádorové a nádorové změny zejména na hrdle děložním, ale i vznik benigních a maligních nádorů na genitáliích, v perianální oblasti a v hrtanu (Obr. 1). Inkubační doba od infekce k manifestnímu onemocnění je velmi variabilní a pohybuje se od několika týdnů až k desetiletím, i když u řady infikovaných osob k rozvoji lézí spojených s HPV infekcí nikdy nedojde. Infekce trvá u vysoce rizikových HPV typů (HPV-16 a HPV-18) déle než u nízce rizikových HPV typů (HPV-6 a HPV-11). Perzistentní infekce vysoce rizikovými HPV typy je nezbytnou podmínkou rozvoje těžkých cervikálních dysplazií a karcinomu děložního hrdla (Tab.).(1–4) Z výsledků doposud publikovaných epidemiologických šetření vyplývá, že maximální výskyt onemocnění, jehož příčinou je HPV, je přibližně 5–10 let po prvním pohlavním styku (věk 15–25 let). Avšak i ženy starší 25 let mají stále velmi vysoké riziko nákazy HPV, a tedy i riziko s ní spojených onemocnění – především karcinomu děložního čípku.

Obr. 1 Celosvětová incidence a distribuce nádorů spojených s onkogenními HPV typy(5)

Tab. HPV: jasně definované rizikové genotypy a příslušná onemocnění

Zatímco dosud byl akcentován ponejvíce výskyt infekce u žen krátce po koitarche, nově se rovněž uvádí druhý vrchol prevalence HPV u žen ve čtvrté až páté dekádě života. Otázkou však zůstává, zda se jedná o pouhou reaktivaci již přítomné, latentní infekce, nebo o primoinfekci, čemuž nasvědčují mimo jiné i výsledky (Obr. 2) epidemiologického screeningu v populaci jihoamerických žen. Nutné je zohlednit i nastalé změny ve společnosti v uplynulých 30 letech, během kterých se ve vyspělých zemích zvýšil věk vstupu do manželství a stejně tak se zvýšila i rozvodovost, čemuž do určité míry odpovídá též vyšší pravděpodobnost pohlavního styku s novým sexuálním partnerem, a tedy i vyšší riziko primoinfekce HPV.

Obr. 2 Prevalence HPV infekce a incidence karcinomu hrdla děložního u žen závisí na věku

Při absenci screeningových programů (nebo jejich dysfunkci – případ České republiky) je karcinom hrdla děložního diagnostikován v pozdějších stadiích a ve většině takových případů je jeho léčba velmi obtížná. Dalším důsledkem HPV infekce jsou méně závažné cervikální dysplazie, které ve většině případů spontánně regredují. Závažnější léze děložního hrdla jsou léčeny chirurgicky. I když je excize ve většině případů úspěšná, může ohrožovat fertilitu. U žen po radikální chirurgické léčbě je stále přítomno riziko recidivy dysplazií a karcinomu hrdla děložního, vulvy a pochvy. Dalším důsledkem HPV infekce jsou genitální bradavice, které jsou v 90 % případů spojeny s HPV typy 6 a 11.(5) Jejich léčba spočívá v ablaci a vyžaduje většinou až tři léčebné cykly.

Klinické projevy HPV infekce u mužů

Z literárních údajů vyplývá, že prevalence HPV infekce u mužů se pohybuje mezi 1,3 až 72,9 %.(6) Tato velká variabilita je zřejmě způsobena rozdíly ve studovaných populacích, odběrech z odlišných anatomických míst a různými metodami detekce HPV DNA. Z posledních údajů probíhající mezinárodní prospektivní studie vyplývá, že 50,5 % mužů zařazovaných do studie bylo pozitivních pro alespoň jeden známý HPV typ a dalších 14,4 % bylo nespecificky HPV pozitivních.(7) Nejčastěji detekovaným (6,5 %) typem byl HPV-16. Podobné výsledky byly získány v další nedávno publikované studii.(8) Průběh získávání HPV infekce je u mužů podobný jako u mladých žen. Ve studii provedené ve Spojených státech bylo 12měsíční kumulativní riziko nové HPV nákazy u mladých mužů 29,2 %, což je číslo velmi podobné tomu, které bylo zjištěno u mladých žen.(9) Nicméně u mužů je rozdílná imunitní reakce na HPV infekci. Výrazně větší část ženské populace je HPV-séropozitivní (17,9 % vs. 7,9 % u mužů) a ženy mají vyšší titry protilátek.(6) Nižší imunitní odpověď u mužů na HPV infekci může částečně vysvětlit vyšší prevalenci HPV infekce u mužů než u žen a konstantní prevalenci a incidenci HPV infekce v průběhu života u mužů.(6, 7) Ze všech HPV typů odolává imunitnímu systému mužů nejdéle HPV-16, u něhož je průměrná doba clearance 12,2 měsíce. Perzistentní infekce vysoce rizikovými typy HPV je až v 50 % odpovědná za karcinomy pochvy a penisu, v 80 % za karcinomy anální a v 10 % za karcinomy laryngu a dýchacích cest.

HPV vakcína

HPV vyvinuly během evoluce velmi úspěšnou strategii, jak se množit v keratinocytech určených k odumření a tak skrývat před imunitním systémem kapsidové antigenní L1 a L2 proteiny. Pokud tímto způsobem uniknou pozornosti imunitního systému, narůstá nebezpečí rozvoje perzistentní infekce a progrese onemocnění. Vytvoření vakcíny, která by umožnila imunitnímu systému rozpoznat proteiny virové kapsidy a vytvořit neutralizující protilátky, je možnou strategií v prevenci primární HPV infekce.

Mechanismus účinku vakcín

Neinfekční kvadrivalentní nebo bivalentní vakcíny jsou připraveny z vysoce čištěných viru podobných částic (VLP) velkého kapsidového proteinu L1 HPV typů 6,11,16,18. VLP jsou silně imunogenní a vyvolávají tvorbu neutralizačních protilátek. VLP neobsahují virovou genetickou informaci a jsou připraveny rekombinantní DNA technologií v hmyzích kulturách bakulovirů nebo v kulturách kvasinek Saccharomyces cerevisiae. Aplikace vakcín vedla k výrazné redukci incidence těžkých cervikálních dysplazií a adenocarcinoma in situ (snížení incidence cervikálního karcinomu nemohlo být z etických důvodů testováno). Vakcíny byly 100% úspěšné u žen, které byly na začátku studie HPV negativní. Kvadrivalentní vakcína měla navíc 99% účinnost proti genitálním bradavicím, dysplaziím vulvy a pochvy spojeným s infekcí HPV typy 6, 11, 16, a 18. Vakcíny byly velmi dobře tolerovány a nejzávažnějším vedlejším účinkem byl pocit lokálního dyskomfortu v místě aplikace vakcíny. (10–14)

Dalším možným, i když dosud ne zcela jasně prokázaným benefitem vakcín je zkřížená ochrana před 10 dalšími typy HPV. Ve studiích byla prokázána 5 let trvající klinická účinnosti bez průlomu.(15) Kvadrivalentní vakcína byla americkým FDA zařazena z hlediska podávání v těhotenství do kategorie B. Podávání vakcíny v těhotenství se sice nedoporučuje, ve studiích prováděných na zvířatech však nebyly zjištěny teratogenní účinky. Nákaza virem HPV a s ní související onemocnění mohou recidivovat i po předchozí nákaze virem HPV téhož typu. Recidiva nákazy virem HPV hrozí osobám, které jsou séropozitivní (mají protilátky proti danému typu HPV), leč DNA-negativní, přičemž tyto osoby zůstávají při této recidivě ohroženy rozvojem onemocnění. Recidiva nákazy virem HPV může být výsledkem reaktivace latentní nákazy nebo nové nákazy virem HPV téhož typu. Přirozená nákaza nezajišťuje úplnou ochranu před recidivou nákazy HPV u všech jednotlivců. HPV vakcíny mohou chránit před onemocněním spojeným i s recidivou nákazy virem HPV.(10–14)

Vakcinace u žen 24–45 let

Po profylaktické HPV vakcinaci se předpokládá, že v horizontu několika desetiletí dojde ke snížení incidence karcinomu děložního čípku, ale pouze v případě, že bude až 90 % dívek ve věku 11–12 let očkováno a že vakcinace bude mít protektivní účinek po celý život. Pokud bude délka protekce kratší než 15 let, přesune se incidence cervikálního karcinomu do věkové skupiny žen starších 25 let, bez jakéhokoliv poklesu celkové incidence cervikálního karcinomu od časné vakcinace.(16) Ženy starší 25 let budou moci být opět napadány onkogenními HPV typy, ale nyní se séropozitivitou nedostatečnou pro zajištění imunity.(17) Zatímco čekáme na výsledky studií ukazujících, zda účinnost HPV vakcín bude trvat déle než 15 let, 93 miliónů žen je celosvětově vystaveno působení HPV-16 a HPV-18.(18) U 83 000 žen dojde každoročně k rozvoji cervikálního karcinomu bez ohledu na běžící screeningové programy a u dalších 400 000 žen se cervikální karcinom vyvine v zemích bez fungujícího screeningového programu.(5) Je zřejmé, že nutně potřebujeme pochopit přínos profylaktických vakcín pro ženy starší než 25 let.

Ty mohou být z hlediska HPV infekce rozděleny do dvou skupin: ženy bez přítomné HPV infekce s nízkými titry protilátek (séropozitivní a PCR negativní) a ženy HPV 16 a 18 naivní (séronegativní a PCR negativní). Dosavadní práce jasně ukázaly, že obě komerčně dostupné vakcíny jsou profylaktické a neovlivní regresi přítomné infekce, stejně jako neovlivní její případnou progresi do invazívního karcinomu.(19, 20) Ve své publikaci Munoz et al. vyhodnocují účinnost kvadrivalentní HPV vakcíny u žen ve věku 24–45 let po 26měsíčním sledování.(21) Vysoké titry protilátek u séropozitivních žen očkovaných ve vyšších věkových kategoriích dávají velkou naději, že v současnosti dostupné vakcíny budou alespoň částečně účinné v prevenci nových a rekurentních infekcí. Titry protilátek korelující s účinnosti kvadrivalentní vakcíny u séronegativních a PCR negativních žen ve věku 24–45 let odpovídají výsledkům publikovaných studií žen jiných věkových kategorií, které pro hodnocení účinnosti použily výskyt CIN 2/3. To ukazuje na podobnou velmi silnou imunitní odpověď u starších i mladších žen jak po kvadrivalentní, tak bivalentní vakcíně. Nejvyšší hladina neutralizujících protilátek pro HPV-16 je ve věkové skupině 24–45 let dvakrát až čtyřikrát vyšší u bivalentní než u kvadrivalentní vakcíny, ale stále až 100krát vyšší než titry protilátek po přirozené infekci v odpovídajících věkových skupinách pro obě vakcíny. (21–23)

Podobně je hladina neutralizačních protilátek pro HPV-18 sedm až devětkrát vyšší u bivalentní než u kvadrivalentní vakcíny u žen ve věku 24–45 let, ale stále je u obou vakcín dvacetkrát vyšší než u přirozené infekce v odpovídajících věkových skupinách.(15, 22) Studie Munoze et al., zaměřená na ženy ve věku 24–45 let, velmi těsně navazuje na výsledky předcházejících studií testujících účinnost kvadrivalentní vakcíny u perzistentní infekce. Získané údaje implikují, že ženy v této věkové kategorii budou mít po dobu 5 let stejnou ochranu proti CIN 2/3 jako ženy ve věkové kategorii 16–23 let. Skutečnost, zda kvadrivalentní vakcína poskytne 15letou protekci proti cervikálním karcinomům způsobeným HPV-16 a HPV-18, zůstává zatím stále předmětem běžících studií. Pokud by účinnost vakcíny byla delší než 15 let, bylo by možné prodloužit screeningové intervaly až k případným dvěma návštěvám v průběhu života vakcinovaných žen. Tato změna by podstatně snížila náklady na organizované screeningové programy a zásadním způsobem naznačila, zda masově pojatá vakcinace u žen ve věku nad 25 let je otázkou osobního rozhodnutí, nebo veřejného zájmu.

Účinnost kvadrivalentní HPV vakcíny proti HPV infekci a HPV onemocněním u mužů

V letošním 5. čísle časopisu New England Journal of Medicine byly otištěny údaje z klíčové studie III. fáze kvadrivalentní vakcíny u mužů.(24) Účinnost Gardasilu v prevenci lézí na zevním genitálu a anogenitálních infekcí HPV u mužů způsobených HPV typu 6, 11, 16 a 18 byla hodnocena v randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované studii 4065 chlapců a mužů ve věku 16 až 26 let z 18 zemí. Primárním cílovým bodem hodnocení účinnosti byl důkaz, zda vakcína vede ke snížení incidence lézí zevního genitálu souvisejících s HPV typu 6, 11, 16 či 18 v porovnání s placebem. Za druhé analyzovala studie snížení incidence perzistentní infekce HPV typu 6, 11, 16 a 18, a nález DNA spojewné s těmito čtyřmi typy HPV v porovnání s placebem v kterémkoli okamžiku studie.

Kvadrivalentní vakcína snížila výskyt lézí zevního genitálu u mužů o 90 % Analýzy účinnosti byly prováděny v populaci pro hodnocení účinnosti podle protokolu (per-protocol efficacy, PPE), což byla předem definovaná primární populace této studie. Podle definice tato skupina zahrnovala muže, kteří na počátku studie nebyli infikováni typem HPV, který je součástí vakcíny, a kteří nebyli infikováni typem HPV, jenž je součástí vakcíny, ani během série očkování (séronegativní a HPV DNAnegativní na dané typy HPV na počátku studie a HPV DNA-negativní v průběhu celé vakcinace), a kteří neporušili protokol studie. V této PPE analýze se ukázalo, že kvadrivalentní vakcína je v 90,4 % účinná proti rozvoji lézí souvisejících s HPV-6, HPV-11, HPV-16 a HPV18. Současně bylo prokázáno snížení perzistentní infekce o 85,6 % u těchto čtyř typů HPV. Ve studii nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí účinky související s očkováním. Většina nežádoucích účinků byla spojena s reakcemi v místě vpichu a byla častější ve skupině s vakcínou než ve skupině placeba (69,2 % ve skupině vakcíny vs. 64,2 % ve skupině placeba).

Byly provedeny také analýzy v populaci podle léčebného záměru (intention-to-treat, ITT). V porovnání s PPE populací zahrnuje populace podle léčebného záměru všechny účastníky studie, kterým byla podána alespoň jedna dávka vakcíny nebo placeba a kteří absolvovali alespoň jedno kontrolní vyšetření. Tato analýza tudíž zahrnuje také účastníky, kteří již mohli být nakaženi buď typem viru obsaženým ve vakcíně HPV (buď séropozitivní nebo HPV DNA pozitivní), nebo typy HPV, jenž nejsou ve vakcíně obsaženy (HPV DNA pozitivní) před očkováním. V populaci ITT byla kvadrivalentní vakcína účinná z 60,2 % proti lézím zevního genitálu bez ohledu na typ HPV a z 65,5 % účinná proti lézím souvisejícím s HPV-6, 11, 16 či 18. Tato publikace podtrhuje význam očkování jak mužů, tak žen ve snaze předcházet určitým chorobám souvisejícím s HPV. Stejně důležité, ne-li ještě důležitější ale je, že na základě této studie byl Gardasil (Silgard) v USA schválen FDA (Food and Drug Administration) rovněž pro prevenci rakoviny konečníku a předrakovinných stavů konečníku u mužů a žen ve věku 9 až 26 let.

Závěr

HPV infekce je odpovědná za vznik více než 6 % všech nádorů na celém světě. HPV vakcíny jsou vysoce účinné v prevenci karcinomů a prekanceróz hrdla děložního, jsou silně imunogenní a dobře tolerovány. Očekává se, že vakcinace povede k výraznému snížení výskytu cervikálního karcinomu. Studie s kvadrivalentní vakcínou ukazují navíc na její účinnost proti genitálním bradavicím a dysplaziím vulvy a pochvy spojených s HPV infekcí, stejně tak jako proti rakovině a předrakovinným stavům konečníku u mužů a žen. Současně je studována možnost jejich využití u onemocnění dýchacích cest spojených s HPV infekcí.


O autorovi: Prof. MUDr. Radovan Pilka, Ph. D.
Univerzita Palackého v Olomouci, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice, Porodnicko-gynekologická klinika

1)
roky) x AST (U/l
2)
PLT (109/l
3)
OR = 2,36, 95% CI 1,34-4,15, p = 0,003), resp. (OR = 2,42, 95% CI 1,22-4,81, p = 0,01
4)
OR = 3,22, 95% CI 2,28-4,55, p < 0,0001), resp. (OR 2,82, 95% CI 1,91-4,15, p < 0,0001
Ohodnoťte tento článek!