Huntingtonova nemoc

Titulní obrázek

Huntingtonova nemoc (HN) je autosomálně dominantně dědičné neurodegenerativní onemocnění s výskytem cca 1 : 15 000, vznikající mutací genu IT 15 na krátkém raménku 4. chromosomu.(1) Podkladem mutace je zmnožení „CAG“ tripletů (Cytosin-Adenin-Guanin), které vytváří polyglutaminový řetězec.

Klíčová slova

Huntingtonova nemoc • chorea • CAG triplet • genetický test • deprese • demence • apatie • agresivita • osoba v riziku

Huntingtonova nemoc (HN) je autosomálně dominantně dědičné neurodegenerativní onemocnění s výskytem cca 1 : 15 000, vznikající mutací genu IT 15 na krátkém raménku 4. chromosomu.(1) Podkladem mutace je zmnožení „CAG“ tripletů (Cytosin-Adenin-Guanin), které vytváří polyglutaminový řetězec. Při 40 a více tripletech jedinec onemocní HN (pokud se dožije věku projevů nemoci). U osob s 36-39 triplety je prognóza nejistá.(2, 3)

Čím více je CAG tripletů přítomno, tím dříve nemoc vypukne – viz Obr. Počet CAG tripletů ale není jediný faktor rozhodující o věku klinického počátku HN. Tato závislost platí především pro osoby s velkým (nad 60) a hraničním (36-39) počtem tripletů.(4, 5) S velkým počtem tripletů se setkáváme zejména při paternálním přenosu (fenomén anticipace), protože k expanzi CAG tripletů dochází během spermatogeneze.

Normální gen IT 15 produkuje bílkovinu huntingtin. Všechny funkce huntingtinu nejsou ještě podrobně prozkoumány, ale je např. esenciální pro fyziologický embryonální vývoj mozku(6) a krvetvorbu. Zmutovaný gen IT 15 produkuje huntingtin s abnormně prodlouženým polyglutaminovým řetězcem. Patologický huntingtin se od fyziologického strukturálně a funkčně liší. Fyziologický i mutovaný huntingtin zasahují do řady buněčných pochodů: apoptóza, axonální transport, strukturální a funkční změny buněčné membrány, produkce neurotrofních faktorů atd.

Významnou roli hraje zřejmě i neschopnost organismu odstranit změněnou bílkovinu z nervové buňky. Prodloužený polyglutaminový řetězce znemožňuje vstup bílkoviny do ubikvitin-proteasomového systému degradujícího intracelulární proteiny a hromadění proteinových agregátů zřejmě podmiňuje řadu patologických dějů.(6) U HN odumírají jako první GABAergní, tzv. středně veliké ostnité nervové buňky striata.(7, 8) Postupně dochází k degenerativním změnám i v dalších částech mozku.

Klinické projevy

Počáteční příznaky HN jsou obvykle nespecifické psychické změny (podrobněji viz níže). Kognitivní deficit není obvykle zpočátku výrazný, ale společně s behaviorálními změnami často vede k selhání v zaměstnání i v osobním životě. Charakteristické hybné poruchy, především choreatické dyskineze, které vedou ke stanovení správné diagnózy, se mohou objevit až za několik let. Výskyt a intenzita neurologických, kognitivních a behaviorálních změn může být značně interindividuálně variabilní a jejich průběh nerovnoměrný. Rodinná anamnéza může být negativní (nová mutace, expanze CAG tripletů, neznámý biologický otec). V tabulkách jsou vyjmenovány hlavní projevy HN.

Hlavní neurologické projevy Huntingtonovy nemoci a jejich terapie (Tab. 1)

Chorea

Choreatické dyskineze jsou mimovolní, kontinuální, ale nepravidelné rychlé svalové záškuby kořenového i akrálního svalstva s dobře patrným motorickým efektem různých svalových skupin. Choreatické pohyby obvykle nemají stereotypní ráz. Rozrušení, fyzická a duševní námaha, ale i běžná pohybová aktivita, tj. volní pohyby, dyskineze zesilují, psychická relaxace je tlumí a ve spánku dyskineze mizí. Chorea je nejcharakterističtější motorický projev klasické formy HN (viz níže). Mezi typické choreatické projevy patří neschopnost udržet vyplazený jazyk v klidu, grimasování v obličeji a typická je také kolébavá až taneční chůze. Chorea v průběhu nemoci po řadu let individuálně rychle progreduje a často těžce interferuje se základními denními aktivitami. V pozdních fázích nemoci chorea přechází v dystonii a posléze v akineticko-rigidní syndrom. U juvenilní formy HN (viz níže) chorea obvykle není přítomná v žádném stadiu nemoci.

Mírný, neinvalidizující stupeň choreatických dyskinezí nemusí být tlumen. Pokud se stupeň dyskinezí stává pro pacienta či jeho okolí neúnosný, je to indikací k nasazení antipsychotik, které míru dyskinezí účinně ztlumí. Antipsychotika však mají celou řadu komplikací, a proto bychom je měli nasazovat skutečně indikovaně. Mohou působit nadměrnou sedaci, vyvolat depresi, indukovat vznik polékových dyskinezí (akutních i tardivních), snižovat práh epileptické pohotovosti atd. Antipsychotika mají pouze minimální vliv na další neurologické symptomy, jako např. na poruchu chůze, dystonii či dysartrii.

Lékem první volby je v současnosti tiaprid, který je vhodné nasadit v nízkých dávkách (např. 3krát 50 mg) a pomalu stoupat podle efektu až do dávky 3-6krát 200 mg. Poměrně často pacient zaznamená nejenom zklidnění dyskinezí, ale i zlepšení stability chůze. Pokud toto selže, je vhodné nasadit risperidon v postupně se zvyšující dávce do 3-6 mg. Typická antipsychotika, jako např. haloperidol, nejsou lékem první volby. Kombinace více antipsychotik není vhodná.

Stará klinická zkušenost dovoluje konstatovat, že antipsychotiky lze pacientům s HN pomoci dvakrát: poprvé, když jsou indikovaně nasazena, a podruhé, když jsou včas vysazena ve fázi, kdy chorea vývojem nemoci mizí a mění se v dystonii a parkinsonský syndrom. Choreatické dyskineze lze utlumit i GABAergní terapií, např. pomocí benzodiazepinů, nejlépe klonazepamu (0,5-1 mg 3krát denně), či pomocí valproátu (600-1200 mg denně, rozděleně do 2-3 dávek).

Dystonie

Dystonii lze definovat jako trvalou mimovolní kontrakci jednotlivých svalů nebo svalových skupin, často působící abnormální pohyby nebo postavení různých částí těla. Dystonické pohyby se objevují u klasické formy HN ve středních a pozdních stadiích nemoci, kdy se původní chorea zpomaluje a vede k deviacím a abnormním posturám příslušných svalových segmentů. Terapie je velmi obtížná, lze použít antiglutamátergní lék amantadin sulfát (PK Merz: vhodné nasazovat od 100 mg denně a stoupat maximálně do 400-500 mg denně, rozděleně do 3 dávek).

Akineze, bradykineze, hypokineze a rigidita

Mírná akineze (opožděná iniciace pohybu) a bradykineze (zpomalení průběhu) volních pohybů jsou přítomny již v časných stadiích HN, kdy váznou především rychlé alternující pohyby jazyka a prstů. Mimoto je volní motorika narušována dyskinetickým syndromem, kognitivní deteriorací a farmakoterapií. Porušeno je i samotné plánování pohybu v důsledku exekutivní dysfunkce (viz níže).

Akineticko-rigidní syndrom se objevuje typicky již v časném stadiu juvenilní formy HN, na rozdíl od klasické formy, kdy se tyto symptomy objevují až v pozdních stadiích. Nemocní jsou pak imobilní a dochází k sekundárním komplikacím (dekubity, infekty). K ovlivnění rigidity a akineze lze vyzkoušet amantadin či s velkou opatrností anticholinergní preparáty, které však mohou demaskovat choreu a zhoršit psychický stav ve smyslu deliria a prohloubení demence. L-DOPA a agonisté dopaminu jsou obvykle méně účinné, mohou také provokovat psychotický stav. Antipsychotika stav hybnosti horší, pro četnost psychotických stavů u juvenilní formy se jim však často nelze vyhnout. Tehdy je nutné zcela jednoznačně preferovat atypické antipsychotikum s minimem vedlejších účinků.

Poruchy chůze

Poruchy chůze se rozvíjejí ve středních stadiích nemoci. Zpočátku je porucha chůze zapříčiněna choreatickými dyskinezemi dolních končetin a trupu. Objevuje se „rozházená“ chůze o široké bázi, rušená náhlými mimovolními pohyby, ale pády jsou vzácné. V pozdějších stadiích se pády objevují častěji s narůstající bradykinezí, rigiditou, freezingem, dystonií a posturální instabilitou. Mozečková ataxie je vzácná. Poruchy chůze se mohou někdy přechodně zlepšit po amantadinu. Důležitá je rehabilitace chůze.

Dysartrie

Dysartrie je velmi častým projevem nemoci. Obvykle se porucha řeči rozvíjí ve středních a pozdních stadiích nemoci, může se však objevit i v prvních letech. Postupem nemoci progreduje a řeč se často stává zcela nesrozumitelnou. Charakteristická je explozívní a sakadovaná řeč, připomínající cerebelární dysartrii. Občas lze pozorovat i mimovolně vzniklé zvuky typu bručení nebo povzdechů, které přerušují řeč. Existují specifické logoterapeutické postupy, které mohou na čas zlepšit komunikaci.

Dysfagie, hyperfagie a kachexie

Dysfagie je častým příznakem i středně pokročilých stadií HN. Vede k závažným poruchám příjmu potravy a je spojena s vysokým rizikem aspirace. Může být spojena s hypersalivací, která je však obvykle způsobena poruchou automatického polykání slin. Vzácně lze pozorovat i tzv. hyperfagii, tj. polykání nerozkousaných velkých soust, snad pod vlivem nekontrolovatelného pocitu hladu, kdy hrozí udušení pacienta.

Postupná kachektizace většiny pacientů je typickým rysem pokročilých stadií nemoci a nemusí být spojena s nápadným úbytkem chuti k jídlu a problémy s běžným příjmem potravy. Váhový úbytek nelze uspokojivě vysvětlit a neodpovídá tíži dyskinezí. Předpokládá se účast degenerace laterálních jader hypotalamu. Časná kachektizace je spojena s horší prognózou nemoci a rozvoj ztráty tělesné hmotnosti je u HN vždy alarmující příznak, kterému je nutno se pokusit čelit. Především je třeba podávat vysokokalorickou stravu, až 5000-6000 kalorií denně. Vzhledem k rychle nastupující únavě je vhodné jídlo rozdělit do více menších dávek v průběhu dne. Důležité je respektovat chutě pacienta na určitá jídla. Ponechat pacienta přes den samotného s tím, že si má jídlo připravit či ohřát, má obvykle za důsledek dehydrataci a hypoglykémii.

Dysfagii lze čelit podáváním malých dávek prokinetik (metoklopramid či domperidon atd. v běžných dávkách), ale především tím, že pacient jí se vzpřímenou hlavou. Nejlépe se nemocným polyká konzistence tekutého jogurtu. Existují specifické rehabilitační postupy zlepšující žvýkání a polykání, kterým se pacient i pečovatelé mohou snadno naučit, zejména při výskytu prvních obtíží, kdy kognitivní stav nemocného je relativně dobrý. Nejsou-li tato opatření dostatečná, zvažujeme i perkutánní gastrostomii.

Hlavní psychické projevy Huntingtonovy nemoci a jejich terapie (Tab. 2)

Změny osobnosti a poruchy chování

Osobnost nemocné osoby se postupně mění, zejména ve smyslu zvýšeného zájmu o vlastní osobu a potřeby, který však kontrastuje s nezájmem o práci, o vlastní zevnějšek a potřeby druhých. Občas lze již v časných stadiích HN pozorovat problémy hypersexuality a případně s ní spojené agresivity, promiskuity nebo sexuálně provokativního chování, avšak častějším problémem nemocných je impotence. V počátku HN se může také objevit i drobná kriminalita (např. krádeže) či vzácně problémy s alkoholem. Okolí tyto jevy vnímá jako „bezcharakterní“ projevy, jde však již o chorobné změny.(9) Častým symptomem je také ztráta náhledu nemoci (anozognózie), působící problémy zejména, pokud nemocný chce nadále pokračovat v činnostech, které už není schopen zvládnout (např. řízení auta, nakládání s financemi).

Téměř u 50 % pacientů se alespoň v určitém období onemocnění projevuje zvýšená podrážděnost (iritabilita) nekorelující s náladou a často ani s agresivními projevy. Zvýšená iritabilita je provokována okolnostmi, které by dříve takovou odpověď u pacienta nevyvolaly. Současně také intenzita a trvání takové odpovědi nejsou úměrné okolnostem.

Agresivita verbální i brachiální se častěji projevuje u těch pacientů, kteří k ní měli sklon po celý život. Velmi často je namířena jen vůči nejbližším rodinným příslušníkům, nikoli však v prostředí veřejném či nemocničním. Predisponující faktory jsou: anxieta, depresivní a psychotické symptomy, obsedantně-kompulzívní porucha, deliriózní stavy a v neposlední řadě i psychosociální stres navozený změnou prostředí, zadáním více úkolů v krátkém čase, pocitem neschopnosti vyplývajícím z nedokonalého rozumění řeči, potížemi s běžnými úkoly či konfliktem s autoritami.

Agresivitu nemocných trpících HN v akutním stadiu tlumíme benzodiazepiny (lorazepam, klonazepam) a antipsychotiky (první volba: risperidon, olanzapin, quetiapin, ziprasidon, druhá volba: flufenazin či haloperidol). Jako prevenci iritability a agresivních stavů lze doporučit dlouhodobé podávání antidepresiv z řady selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI, např. sertralin), případně antikonvulzív (valproát, karbamazepin). V případě neustupující sexuální agresivity je možné přistoupit k podávání antiandrogenních preparátů (např. medroxyprogesteron). Velkou pozornost je nutné věnovat edukaci, zacvičení a samozřejmě i podpoře pečovatelů. U mnoha změn osobnosti a poruch chování však neexistuje účinná farmakoterapie. Někdy může pomoci cílený pohovor s nemocným, ale zejména těsná spolupráce odborného týmu s rodinou.

Afektivní poruchy

Depresivní porucha doprovází nemocné HN až ve 40 %, přičemž zhruba 20 % těchto nemocných trpí těžšími formami. Některé studie však udávají až 98% výskyt afektivních symptomů v této populaci nemocných.(9) V 10 % se setkáváme s obrazem bipolární afektivní poruchy. Afektivita je narušena již v časných stadiích HN, předchází hybné projevy HN až o několik let a často nebývá rozpoznána a léčena. S postupnou progresí HN depresivních stavů ubývá. Zajímavým zjištěním také je, že riziku vzniku deprese jsou více vystaveni blízcí příbuzní nemocných HN trpících depresí než nemocných HN bez deprese.

Závažným problémem této skupiny pacientů je suicidalita. Nemocní páchají sebevraždy 4-6krát častěji oproti zdravé populaci. Některé údaje hovoří v této skupině pacientů o prevalenci sebevražedného jednání dosahující až 13 %. Je nutné zdůraznit, že suicidální chování hrozí v kterémkoliv stadiu HN, a to i v případě, že dosud nebyla nemoc diagnostikována.

Léčba antidepresivy je v této indikaci doprovázena vysokou efektivitou. V časných stadiích nemoci, kdy není ještě přítomen výraznější deficit kognitivních schopností, je vhodná podpůrná psychoterapie a edukace pacientů. V současnosti jsou antidepresivy první volby SSRI (např. citalopram či sertralin, fluoxetin je méně výhodný pro delší biologický poločas). Při rezistenci na SSRI je vhodné provést terapeutický pokus některým z novějších antidepresiv, která disponují jiným mechanismem účinku než SSRI, ale nelze se dosud opřít o systematicky získané zkušenosti.

Nedostatek údajů máme k dispozici také v případě kombinované antidepresivní terapie (využití synergistického efektu kombinace antidepresiv s odlišnými mechanismy účinku – SSRI a NARI, SARI). Mirtazapin, který má antidepresivní i hypnogenní efekt, zvyšuje u nemocných svým histaminergním působením chuť k jídlu, což je výhodou u kachektizujících nemocných. Poruchy spánku může pozitivně ovlinit i trazodon. Při dominující apatii je doporučován bupropion.

Pokud jsou u pacienta přítomny známky bipolární afektivní poruchy, pacient by měl být sledován psychiatrem a je indikovaná tymoprofylaktická léčba. Nedoporučuje se však podávat lithium (riziko intoxikace při časté dehydrataci nemocných) a za vhodnější je považováno užití valproátu či karbamazepinu.

V situacích, kdy je depresivní porucha doprovázena psychotickými stavy, jsou v akutním stadiu doporučovány (mimo antidepresiv) kombinace nízkých dávek atypických antipsychotik (např. olanzapinu, quetiapinu), event. s elektrokonvulzívní terapií. Jde-li o manickou epizodu s psychotickými příznaky, jsou plně indikována tymoprofylaktika v kombinaci s atypickými antipsychotiky. U nemocných trpících HN lze pozorovat výraznou odpovídavost na léčbu, ale také častější výskyt vedlejších příznaků terapie (zejména agitace, akatize a delirantní stavy). Jako iniciální dávku antidepresiva je proto vhodné použít polovinu doporučené běžné denní dávky.

Samostatně je nutné zmínit problematiku apatie a abulie. Apatií nazýváme snížení citové reaktivity spojené s vnitřním pocitem nezájmu. Za abulii považujeme ztrátu vůle a selhání schopnosti iniciace aktivity. Velmi často se tyto příznaky pojí s depresí, ale u HN se mohou vyskytovat i samostatně. Hlavním problémem se stávají projevy apatie zejména pro pečovatele. Projevy apatie a abulie jsou špatně terapeuticky ovlivnitelné.

Úzkostné projevy

Pacienti si často stěžují na úzkost, hraničící s panikou, protože nejsou schopni nadále řešit dříve banální úkoly. Rodinní příslušníci si např. všimnou úzkostné reakce nemocného na běžné a nevýznamné události – pozdní příchod domů; rozhodování, co si vzít na sebe; zda přijmout pozvání na návštěvu apod. Při terapii akutních úzkostných stavů lze využít po přechodnou dobu krátkodobě působící benzodiazepiny. Jde-li o chronické stavy, jsou lékem volby antidepresiva typu SSRI. Účinné dávky jsou někdy vyšší než při terapii deprese.

Mimo anxietu jsou u nemocných s HN přítomny často i obsese (neodbytné, vtíravé myšlenky, nápady nebo představy) a kompulze (nutkavé jednání), případně perseverace (chorobné lpění na určité představě, opakování slov, gest či pohybů). Tyto příznaky jsou velmi často především problémem pro pečovatele. V terapii je dosahováno dobrého efektu klomipraminem či antidepresivy typu SSRI.

Psychotická symptomatika

Výskyt psychotických komplikací v průběhu HN je udáván u 3,412 % nemocných.(9) Pacienti s časnějším nástupem HN mají vyšší riziko vzniku psychotických symptomů. U HN je častým dominujícím rysem psychotického stavu generalizované paranoidní nastavení (bludy) spojené s iritabilitou a agresivním chováním. Halucinace jsou poměrně vzácnější. Psychotické stavy jsou indikací k okamžitému zahájení terapie antipsychotiky. Sedativní účinek antipsychotik nastupuje poměrně s krátkým časovým odstupem, nicméně vlastní antipsychotický účinek se objevuje s latencí až několika týdnů. Použití klasických antipsychotik je spojeno s řadou nevýhod: negativně ovlivňují stabilitu chůze, působí potíže s polykáním a svým anticholinergním působením prohlubují narušení kognitivních funkcí. Na místě je také upozornit, že bychom je neměli použít u apatických nemocných, neboť mohou apatické projevy výrazně prohloubit. Léčbou volby jsou tedy atypická antipsychotika (risperidon, quetiapin, olanzapin, klozapin).

Izolované kognitivní deficity a demence

Na počátku HN se objevují poruchy pozornosti a učení novým poznatkům. Z paměti je nejvíce postižena pracovní a krátkodobá paměť. Dlouhodobá paměť je poměrně dlouho a dobře zachována. Poruchy paměti jsou podmíněny i tzv. exekutivní dysfunkcí (neschopnost tvorby konceptu jednání, plánování, porušená kontrola průběhu určitého výkonu a jeho časové struktury a zároveň snížená schopnost rychlé změny aktuální činnosti podle zevních požadavků). Exekutivní funkce jsou nepostradatelné i pro výběr podstatných informací, jejich uložení a volné vybavení z paměti. UHN není výrazně narušeno skladování informace v paměti, ale její vybavení, které lze usnadnit znovupoznáním (rekognicí), nápovědou (reprodukce s nápovědou) nebo vytvářením asociací. Pro postižení bazálních ganglií jsou typické poruchy procedurální paměti (nevědomé učení motorickým dovednostem) (řízení auta, chůze apod.).

S progresí HN se objevuje demence – globální úbytek kognitivních funkcí nepřiměřený věku, který interferuje s denními aktivitami subjektu. Pro HN je typická demence tzv. subkortikálního typu, u které dominují poruchy exekutivních funkcí, změny psychomotorického tempa, poruchy chování (iritabilita, apatie, obsedantněkompulzívní projevy apod.), nálady (deprese) a úzkostné projevy.(10, 11) Na rozdíl od demence kortikálního typu (např. u Alzheimerovy nemoci) jsou fatické, praktické a gnostické funkce až do pokročilých stadií HN relativně zachovány. V současné době nejsou k dispozici terapeutické postupy dávající naději zpomalit či zastavit progresivní ztrátu kognitivních schopností. Podpůrná psychoterapie, aktivizace nemocných např. formou ergoterapie a sociální podpora pomáhají udržet déle komunikaci a běžné denní aktivity pacienta.

Klinické varianty

Podle věku nástupu příznaků se HN dělí na 3 základní formy: forma klasická, juvenilní a s pozdním počátkem.

Průběh klasické formy

První příznaky nemoci se objevují mezi 35.-50. rokem věku a jsou nespecifické – poruchy chování a povahy, často také depresivní stavy. V pokročilejších fázích nemoci se již projeví demence. Od časných stadií se objevují mimovolní pohyby a poruchy cílených pohybů. Postupem času nastává nejistota v chůzi, porucha řeči, event. polykání, v těžších stadiích inkontinence a kachektizace. V pokročilejších stadiích často ubývá mimovolních pohybů. Pacient se po 10-15 letech nemoci (průběh však bývá individuální) stává závislým na péči okolí a umírá v nezadržitelném marasmu, většinou na komplikace infekce.

Průběh juvenilní formy

Tato forma nemoci začíná před 20. rokem věku a vzniká u cca 5 % všech případů Huntingtonovy nemoci. Asi v 1-2 % všech případů dochází dokonce k manifestaci před 10. rokem věku. Velmi časný počátek HN je obvykle spojen s paternálním přenosem. Jako první se objevují poruchy intelektu a chování, ale neurologická symptomatika může následovat i se zpožděním několika let. Choreatické dyskineze obvykle nejsou patrné a dominuje rigidita a bradykineze. Mezi další projevy poruchy motoriky patří dystonie, myoklonus a pyramidové příznaky. Ve 30-50 % se objevují epileptické paroxyzmy různého typu. V pokročilých stadiích dochází k těžké dysartrii a dysfagii. Progrese obtíží je rychlá a vede k nesoběstačnosti, k závislosti na péči okolí. Doba přežití je kratší než u klasické formy.

Průběh formy s pozdním počátkem

Tato forma nemoci se manifestuje o osob starších 60 let. Jedná se o cca 5 % všech případů Huntingtonovy nemoci. Počátek po 70. roce věku je výjimečný, lze předpokládat, že drobné symptomy byly již přítomné dlouho předtím a nebyly rozpoznány. Tato forma nemoci má pomalý průběh a nemocní se běžně dožívají průměrného věku zdravé populace. Hlavním příznakem jsou mimovolní pohyby typu chorey. Obvykle nepůsobí závažné postižení základních denních aktivit a nemocní jsou po motorické stránce soběstační. Výraznější demence se obvykle nerozvíjí. Neuropsychochologické vyšetření ve většině případů prokáže pouze izolované kognitivní deficity (zejména poruchy pozornosti a volného vybavení krátkodobé paměti, dysexekutivní syndrom). Z behaviorálních poruch se nejčastěji objevují apatie, deprese a iritabilita. Schematicky jsou charakteristiky jednotlivých forem HN obsaženy v Tab. 3.

Diferenciální diagnostika Huntingtonovy nemoci

Pokud je u nemocného s dyskinezemi, změnami chování a kognitivním deficitem HN genetickým testem vyloučena, je vhodné provést CT mozku se speciálním zaměřením na zhodnocení atrofie caput nuclei caudati. Pokud je toto jádro výrazně atrofické, může se jednat o McLeodův syndrom nebo choreoakantocytózu. Pokud není přítomna atrofie, doporučujeme u dětí a dospívajících vyloučit zejména Wilsonovu nemoc, PKAN (dříve nazývanou jako Hallervordenovu-Spatzovu nemoc), dětskou mozkovu obrnu, benigní hereditární choreu a Sydenhamovu choreu. Wilsonova nemoc se může manifestovat i ve středním věku. U starších jedinců se může jednat nejspíše o senilní choreu nebo projevy vaskulárního postižení mozku. Nejčastější příčinou chorey je však poléková etiologie.

Genetické testování u Huntingtonovy nemoci a jeho úskalí

Problematika genetického testování u HN netkví v technické náročnosti, ale především ve správnosti jeho interpretace. Genetický test totiž potvrzuje pouze a jen přítomnost mutace – pozitivita testu u člověka, který nemá žádné projevy HN, neznamená diagnózu HN, ale pouze přítomnost vlohy pro nemoc. Genetický test lze teoreticky provést v několika modelových situacích.

Diagnostický (konfirmační) test

Provádí se v případě důvodného klinického podezření na HN (charakteristické klinické příznaky a výskyt nemoci v rodině). Test klinickou diagnózu potvrdí či vyloučí, a to s jistotou téměř 100 %. Pacient musí být vždy informován, že je odebírána krev na provedení genetického testu k vyloučení či potvrzení HN, musí s provedením testu souhlasit a svůj souhlas písemně potvrdit. Výjimku lze provést pouze v případě postižení pacienta takového stupně, které znemožňuje spolupráci.

Prediktivní test (presymptomatický a prenatální)

Provádí se u doposud zdravých osob v riziku HN (presymptomatický test), tj. potomků postižené osoby, kteří si přejí znát, zda zdědili mutaci, či nikoliv. Dále jej lze provádět v průběhu gravidity ženy nemocné, případně pozitivně testované (či ženy nemocného nebo pozitivně testovaného partnera), která si přeje znát genetický status svého ještě nenarozeného dítěte (prenatální test) z plodové vody (amniocentéza, biopsie choria).

Genetické testování osob v riziku HN zcela rozevřelo nůžky mezi stanovením diagnózy a možnostmi léčby. Vznikly tak závažné etické problémy: HN je doposud zcela nevyléčitelné onemocnění devastujícího rázu a dědičného charakteru, které se obvykle projeví na vrcholu produktivního věku. V důsledku nemoci je člověk postupně vyřazen ze sociálního a pracovního života, trpí celou řadou svízelných zdravotních obtíží jak hybných, tak psychických, nemoc zkracuje délku jeho života a riziko vzniku nemoci předává svým potomkům.

Na jedné straně provedení testu a sdělení výsledku ukončí jeho nejistotu a umožní lépe se rozhodovat o budoucnosti (uzavření manželství, plánování rodičovství, finanční zabezpečení atd.), na druhé straně však při pozitivitě výsledku ztrácí naději na zdravý život, je konfrontován s mnoha nepříznivými psychosociálními dopady na svou existenci a s pravděpodobností předání vlohy pro nemoc svým potomkům.

Každý člověk v riziku HN rozhodující se o provedení testu, a tedy zjištění přítomnosti či absence mutace, je ve velmi těžké situaci a za své rozhodnutí nese plnou zodpovědnost. Proto není prováděno presymptomatické testování u nezletilých (mladších 18 let). Existují dvě nezadatelná práva každého člověka v riziku HN, mezi kterými se rozhoduje: právo vědět a právo nevědět svůj genetický stav. Nikdo by neměl žadatele ovlivňovat, pouze on sám se může rozhodnout s plným vědomím závažnosti. Člověk narozený s vlohou pro nemoc onemocní až v dospělosti, má tedy před sebou spoustu let zdraví a výkonnosti. Navíc, pokrok v lékařských vědách skýtá velkou naději, že dnes narození lidé s vlohou pro HN se mohou dožít léčby.

Motivací žadatele o provedení testu je obvykle touha po sdělení negativního výsledku, tj. že není nositelem mutace. Velmi často také žadatel není dostatečně informován o charakteru nemoci, především o její nevyléčitelnosti a devastujícím rázu. Proto je dodržován tzv. protokolární postup, který žadateli umožní získat potřebné informace a čas na jejich zpracování před konečným rozhodnutím. Toto doporučení bylo vytvořeno Světovou neurologickou federací a Mezinárodní asociací na pomoc při HN(12).

Důležité otázky probírané v průběhu protokolu:Vím, co chci vědět? Proč to chci vědět?Proč to chci vědět právě teď?Co chci a co mohu změnit v závislosti na výsledku testu?Co je pro a co proti provedení testu?Kdo mně pomůže?

Poté, co se lidé v riziku dozvědí o možnosti genetického testování, si chce cca 60 % všech osob nechat ihned provést test. Průběh protokolárního postupu toto procento výrazně sníží. Konečná akceptace provedení testu je mezi 9-20 % původních žadatelů (hlavní důvody jsou: event. ztráta naděje v případě průkazu mutace, strach před sledováním sama sebe a hledání prvních příznaků atd.).

Postup při testování osob v riziku Huntingtovy nemoci v současnosti v České republice

Doba protokolárního postupu trvá přibližně 10-12 týdnů. Žadatel vstoupí do prvního rozhovoru s klinickým genetikem-specialistou, který mu vysvětlí všechny základní aspekty nemoci a problematiku provedení testu. V intervalu mezi vstupním rozhovorem a další genetickou konzultací absolvuje neurologické vyšetření u lékaře-specialisty, který má vyloučit či potvrdit eventuální iniciální symptomy choroby a také informuje žadatele o nemoci a odpovídá na jeho dotazy. Následuje genetická konzultace, po které žadatel absolvuje psychiatrické vyšetření (opět k vyloučení symptomů nemoci a k hodnocení duševního stavu v průběhu rozhodování). V následující době by měl žadatel absolvovat psychologické vyšetření.

Při další genetické konzultaci, opět za 3-4 týdny, hodnotí genetik společně se žadatelem jeho motivace, výhody a nevýhody provedení testu atd. Pokud žadatel absolvuje celý protokol a své rozhodnutí nezmění, dostaví se k závěrečnému pohovoru, po kterém podepíše informovaný souhlas a následuje odběr krve. Za přibližně 2-3 týdny se osobně dostaví ke sdělení výsledků. Nutný je doprovod rodinného příslušníka, který není v riziku, nebo jiné blízké osoby. Po sdělení pozitivního i negativního výsledku zůstává testovaný subjekt a jeho blízcí (rodina) ve styku s odborným týmem a mohou kontaktovat svépomocnou organizaci.

Podpora rodiny

HN znamená vždy ohrožení celé rodiny, která je konfrontovaná s touto devastující chorobou a genetickým rizikem řady příslušníků. Partner nemocného HN řeší celou řadu problémů: nižš socioekonomický status, ztrátu volného času, ztrátu bezpečného zázemí, roli pečovatele zabírající prakticky veškerý čas atd. Dalšími závažnými problémy jsou riziko přenosu HN na potomky (pocity viny za přenos mutace, neschopnost sdělit dětem jejich ohrožení atd.) a vlastní charakter příznaků nemoci, který obvykle závažným způsobem narušuje psychiku partnera. Nemocní mění své chování a osobnost, někdy se dopouštějí násilí na partnerech (chorobná žárlivost, sexuálně motivované násilnické jednání) či na dětech. Děti v rodinách s HN navíc velmi obtížně chápou vzniklou situaci se všemi následky (proč je rodič agresivní, chová se jinak atd.).

Důsledky takových dlouhodobých problémů pro vývoj dětí nelze generalizovat, znamenají však jistě dopad na fungování celé rodiny.(13, 14, 15) U většiny partnerů v průběhu společného života s nemocnou osobou pod vlivem mnohotné stresové situace dochází k rozvoji těžké deprese, úzkostných stavů až panických poruch, negativistickému chování, k výbuchům agresivity vůči nemocnému atd. Téma HN v rodině je často tabu a nesmí se o něm hovořit na veřejnosti ani uvnitř širší rodiny. Partneři, stejně jako osoby v riziku, popisují svůj stav jako „permanentní smutek“. Často je nutné i léčebně zasáhnout.

Právě z těchto důvodů vznikají svépomocné podpůrné organizace na celém světě. U nás existuje od roku 1991 Společnost pro pomoc při Huntingtonově chorobě. Jako hlavní cíle si klade všestrannou podporu a pomoc pacientům a jejich rodinám, zlepšení informovanosti rodin, odborníků a veřejnosti, zlepšení péče o pacienty a rodiny a vybudování potřebných služeb. Společnost pro pomoc při Huntingtonově chorobě v České republice: www.huntington.cz a Mezinárodní huntingtonská asociace (International Huntington Association): www.huntington-assoc.com.

1Doc. MUDr. Jan Roth, CSc.e-mail: roth@cesnet.cz1MUDr. Jiří Klempíř2MUDr. Jana Židovská, CSc.1Univerzita Karlova v Praze, 1. LF a VFN, Neurologická klinika2Univerzita Karlova v Praze, 1. LF a VFN, Oddělení lékařské genetiky

*

Literatura

1. The Huntington’s disease collaborative research group. A novel gene containing a trinucleotide repeat that is expanded and unstable on Huntington’s disease chromosomes. Cel, 1993, 2, p. 971-983.

2. KREMER, B., ALMQUISTM E., THEILMANN, J., at. al. A world-wide study of the Huntington’s disease mutation. N Engl J Med, 1994, 30, p. 1401-1406.

3. RUBINSZTEIN, DC., LEGGO, J., VOLES, R., et al. Phenotypic characterization of individuals with 30-40 CAG repeats in the Huntingtion disease (HD) gene reveals HD cases with 36 repeats and apparently normal eldery individuals with 36-39 repeats. Am J Hum Genet, 1996, 59, p. 16-22.

4. ANDREW, SE., GOLDBERG, YP., KREMER, B., et al. The relationship between trinucleotide (CAG) repeat length and clinical features of Huntington’s disease. Nature Genet, 1993, 4, p. 398-403.

5. SNELL, RG., MacMILLAN, JC., CHEADLE, JP., et al. Relationship between trinucleotide repeat expansion and phenotypic variation in Huntington’s disease. Nature Genet, 1993, 4, p. 393-397.

6. PAULSON, HL., BONINI, NM., ROTH, KA. Polyglutamine disease and neuronal cell death. Proc Nat Acad Sci, 2000, 97, p. 12957-12958.

7. PERRY, TL., HANSEN, S., KLOSTER, M. Huntington’s chorea: deficiency of gamma-aminobutyric acid in brain. New Engl J Med, 1973, 288, p. 337-342.

8. VONSATTEL, JP., MEYERS, RH., STEVENS, TJ., et al. Neuropathological classification of Huntington’s disease. J Neuropathol and Exp Neurol, 1985, 44, p. 559-577.

9. PAULSEN, JS., READY, RE., HAMILTON, JM., et al. Neuropsychiatric aspects of Huntington’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2001, 71, p. 310-314.

10. JASON, GW., SUCHOWERSKY, O., PAJURKOVA, EM. Cognitive manifestations of Huntington’s disease in relation to genetic structure and clinical onset. Arch Neurol, 1997, 54, No. 9, p. 1081-1088.

11. SNOWDEN, J., CRAUFURD, D., GRIFFITHS, H., et al. Longitudinal evaluation of cognitive disorder in Huntington’s disease. J Int Neuropsychol Soc, 2001, 7, No. 1, p. 33-44.

12. International Huntington Association (IHA) and the World Federation of Neurology (WFN) research group on Huntington’s chorea. Guidelines for the molecular genetics predictive test in Huntington’s disease. Neurology, 1994, 44, p. 1533-1536.

13. HARPER, PS., LIM, C., CRAUFURD, D. Ten years of presymptomatic testing for Huntington’s disease: the experience of the UK Huntington’s Disease Predictive Consortium. J Med Genet, 2000, 37, p. 567-571.

14. TIMMAN, R., ROOS, R., MAAT-KIEVIT, A., TIBBEN, A. Adverse effects of predictive testing for Huntington disease underestimated: long-term effects 7-10 years after the test. Health Psychol, 2004, 23, p. 189-197.

** 15. SOBEL, SK., BROKES COWAN, D. Impact of genetic testing for Huntington disease on the family system. Am J Med Genet, 2000, 90, p. 49-59.

Ohodnoťte tento článek!