Hyperkoagulační stavy

Titulní obrázek

Roční incidence hluboké žilní trombózy (HŽT) v běžné populaci se pohybuje v rozmezí 1-3 případy na 1000 jedinců za rok(1) a její frekvence úměrně stoupá s věkem – žilní trombóza je velmi vzácná v dětství (1 : 100 000/rok) a roste až k frekvenci 1 : 100/rok ve věku nad 60 let.(2, 3)

Klíčová slova

hluboká žilní trombóza • hyperkoagulační stavy • antikoagulační léčba

V České republice je ročně diagnostikováno až 25 000 případů žilní trombózy.(4) Nejčastěji se manifestuje v končetinových žilách a plicní embolizací, vzácněji i v jiných lokalizacích – mozkové splavy, jaterní žíly, v. mesenterica, retinální žíly.

V roce 1856 Rudolf Virchow postuloval 3 základní faktory tromboembolismu – porucha cévní stěny, porucha krevního toku a porucha složení koagulačních faktorů(5), a přestože uplynulo již 150 let od jeho objevů, nedošlo ke změně v chápání patofyziologie vzniku tromboembolismu. Koagulace je komplexní proces zahrnující interakci a vzájemnou amplifikaci koagulačních faktorů a zároveň aktivaci inhibitorů koagulace a fibrinolytického systému. Tyto procesy regulují srážení krve tak, aby nedošlo k systémové propagaci. Zvýšení koncentrace a aktivity prokoagulačních složek krevního srážení, anebo naopak nedostatečné množství a aktivita inhibitorů koagulační kaskády vedou ke vzniku trombózy.

Cílem koagulační kaskády nebo nověji buněčné hemostázy je, zjednodušeně řečeno, aktivace faktoru X, který štěpí faktor II -protrombin – a přeměňuje ho na trombin, který následně štěpí rozpustný fibrinogen na nerozpustný fibrin. Zároveň trombin zpětnou vazbou aktivuje faktory VIII, V a faktor XI, které zvyšují aktivitu trombinu (Obr. 1). Trombin se ale také významně negativně podílí na vlastní produkci aktivací proteinu C vazbou na membránový trombomodulin. Aktivovaný protein C v komplexu s proteinem S inaktivuje faktory V a VIII, a tím snižuje aktivitu koagulace (Obr. 2). Další významný faktor účastnící se antikoagulačního systému je antitrombin, který je primárním inhibitorem trombinu a dalších koagulačních faktorů a zprostředkovatelem antikoagulačního účinku heparinu.

Cílem této složité interakce prosrážlivých a protisrážlivých faktorů je zabránění systémové propagace koagulační kaskády a zároveň co nejúčinnější lokální působení.(6, 7) Příčiny hyperkoagulace můžeme rozdělit na primární, vrozené, a na sekundární, získané poruchy koagulace a jejich vzájemné kombinace. Dalším možným způsobem dělení hyperkoagulačních stavů je podle jejich příčiny. V následujícím textu jsou použity oba způsoby dělení hyperkoagulačních stavů se zaměřením na klinicky významné defekty v hemokoagulaci.(7) Viz Tab.

V klinických doporučeních vycházím ze 7. konference panelu expertů American College of Chest Physicians (ACCP), která úrovně doporučení rozděluje na třídu 1 – jasná shoda o medicínském i ekonomickém přínosu daného léčebného postupu a třídu 2 – méně jistý prospěch z daného postupu. Zdroj doporučení rozdělují na stupeň A – shodné a přesvědčivé výsledky randomizovaných kontrolovaných studií (RCT), stupeň C+ – shodné a přesvědčivé výsledky observačních studií, stupeň B – nekonzistentní data z RCT a stupeň C – výsledky pouze z observačních studií.

Deficit antitrombinu

Antitrombin se významně podílí na inaktivaci trombinu a je jedním z nejsilnějších inhibitorů hemokoagulace. Existují dvě formy antitrombinového deficitu: typ I, kdy je snížena plazmatická koncentrace i funkce antitrombinu, a typ II, při kterém je snížena pouze funkce při normální koncentraci. Primární deficit v neselektované populaci je poměrně vzácný, vyskytuje se ve frekvenci asi 0,02-0,1 % osob. Je příčinou 1,1-4,3 % žilních trombóz v závislosti na výběru populace s HŽT.(8, 9, 10) Relativní riziko vzniku žilní trombózy u pacientů s deficitem antitrombinu je však odhadováno až na 25násobné oproti kontrolní populaci.(11) Pacienti již po prodělané hluboké žilní trombóze jsou ve zvýšeném riziku rekurence trombózy – odhadované relativní riziko rekurence je 1,5-3násobné oproti pacientům s HŽT bez deficience antitrombinu.(11)

Z těchto dat vychází i konsenzus 7. konference American College of Chest Physicians, ve kterém panel expertů doporučuje u asymptomatických nositelek deficitu antitrombinu po celou dobu gravidity aktivní profylaxi již středními dávkami nízkomolekulárních heparinů – např. enoxaparin 0,4 ml s. c. 2krát denně nebo dalteparin 5000 jednotek (U) s. c. 2krát denně, s následnou antikoagulační léčbou warfarinem po celou dobu šestinedělí – úroveň doporučení 2C.(12)

Někteří autoři se přiklánějí u pacientů s tímto koagulačním defektem k dlouhodobé léčbě warfarinem již po prodělané první idiopatické hluboké žilní trombóze(11, 13), panel expertů ACCP doporučuje antikoagulační léčbu po dobu 6-12 měsíců – úroveň doporučení 1A – a dále zvážit dlouhodobou antikoagulační léčbu – úroveň doporučení 2C(14). Snížení hladiny antitrombinu můžeme také pozorovat u heparinizovaných pacientů, u nemocných s jaterními chorobami nebo s nefrotickým syndromem.

Deficit proteinu S

Protein S je kofaktor aktivovaného proteinu C (APC), který reguluje přeměnu protrombinu na trombin. Deficit proteinu S je vzácná heterogenní skupina onemocnění (více než 130 různých genových mutací) vyskytujících se v běžné populaci ve frekvenci 0,01-0,1 % a u pacientů s prodělanou HŽT v 2,3-4,6 %.(10) U dosud asymptomatických jedinců zvyšuje riziko hluboké žilní trombózy až 10násobně a u pacientů s již prodělanou HŽT zvyšuje riziko rekurence asi 1,5-3násobně. Udává se, že roční riziko rekurence HŽT u těchto pacientů zpočátku dosahuje asi 15 %.(12, 13) Klinická doporučení jsou shodná jako u pacientů s deficitem proteinu C – viz níže.

Získanými příčinami snížení hodnoty proteinu S mohou být jaterní onemocnění a nefrotický syndrom, deficit vitamínu K, antikoagulační terapie, autoprotilátky proti proteinu S. Dále pozorujeme pokles proteinu S v těhotenství a při užívání hormonální antikoncepce. Při nálezu snížené hladiny proteinu S při užívání hormonální antikoncepce musíme vyšetření zopakovat po vysazení hormonální léčby, abychom nestanovili chybně diagnózu vrozeného deficitu proteinu S.

Deficit proteinu C

Protein C po aktivaci komplexem trombinu s trombomodulinem a po navázání kofaktoru proteinu S degraduje aktivované faktory V a VIII a tím zastaví produkci trombinu. Deficit proteinu C je také poměrně vzácnou skupinou onemocnění (je popsáno více než 160 různých mutací), ve své heterozygotní formě je zastoupen v běžné populaci ve frekvenci 0,02-0,04 %, ale u pacientů s prodělanou HŽT se vyskytuje přibližně ve 4 %. Jeho homozygotní forma, podobně jako u proteinu S, je spojena se závažnými trombotickými komplikacemi časně po narození. V klinické praxi je vhodné uvážit u pacientů s jednou epizodou idiopatické hluboké žilní trombózy a deficitem proteinu C (nebo S) dlouhodobou antikoagulační léčbu – úroveň doporučení 2C podle ACCP.

V těhotenství je možné pacientky bez anamnézy HŽT s deficitem proteinu C nebo S pouze sledovat, pokud ovšem nejsou přítomny další rizikové faktory, např. věk nad 30 let, další trombofilie nebo imobilizace. V těchto případech je nutné pacientky aktivně preventivně léčit nízkomolekulárním heparinem v preventivní dávce, např. enoxaparinem v dávce 0,4 ml s. c. 1krát denně, s následným převedením na warfarin v šestinedělí s účinnou antikoagulační hodnotou INR nad 2 – všechny pacientky (úroveň doporučení 2C).

V těhotenství je vhodné monitorovat v pravidelných intervalech účinek nízkomolekulárního heparinu pomocí stanovení anti-Xa 4 hodiny po s. c. aplikaci.(7, 10-14) Získané příčiny deficitu proteinu C jsou stejné jako u proteinu S, s výjimkou těhotenství a hormonální antikoncepce. Stanovení hladiny proteinů S a C je nutno provádět bez léčby dikumarolovými antikoagulancii (warfarin), neboť se jedná o vitamín K dependentní faktory.

Rezistence k aktivovanému proteinu C a mutace faktoru V – Leidenská mutace

Rezistence k aktivovanému proteinu C (APC rezistence) a Leidenská mutace faktoru V jsou často zaměňovány, přestože Leidenská mutace – záměna aminokyseliny argininu za glycin v kodonu 506 – je pouze jedna z mutací vedoucích k APC rezistenci. Tato mutace je však nejčastější a jejím důsledkem je rezistence aktivovaného faktoru V ke komplexu aktivovaného proteinu C a S. V heterozygotní variantě se jedná o nejčastější vrozenou trombofilii v evropské populaci s frekvencí 5-8 %. U pacientů s HŽT je tato mutace přítomna přibližně ve 20 %, v selektované populaci, např. věkem pod 50 let, až ve 40 %.(10, 15, 16) Samotná Leidenská mutace zvyšuje v heterozygotní formě riziko první HŽT asi 5-8násobně, ale v kombinaci s dalšími trombogenními stavy se riziko násobí.

Např. v kombinaci s hormonální antikoncepcí, která sama zvyšuje riziko HŽT asi 3-4násobně, dochází ke zvýšení relativního rizika vzniku první HŽT až 50násobně. Přestože se většinou jedná o mladé pacientky s nízkým populačním rizikem vzniku první HŽT – asi 1 : 10 000/rok, tak v případě kombinace Leidenské mutace a hormonální antikoncepce mají riziko vzniku HŽT asi 1 : 200/rok, což znamená již významné riziko, a lékař i pacientka, pokud mají tuto informaci k dispozici, by měli zvážit jinou vhodnou antikoncepční metodu. Izolovaná homozygotní mutace f. V zvyšuje riziko první HŽT asi 50-80násobně a v případě kombinace trombofilních stavů je riziko ještě vyšší. Tato mutace je naštěstí velmi vzácná.

Klinický dopad mutace faktoru V bývá přeceňován. Její závažnost spočívá spíše v jejím rozšíření v běžné populaci a možné kombinaci s dalšími vrozenými či získanými protrombogenními stavy, jako například s výše zmíněnou hormonální antikoncepční či substituční léčbou. Podobně jako v případě deficitu proteinu C a S by podle ACCP guidelines měly být asymptomatické nosičky heterozygotní Leidenské mutace v těhotenství sledovány, event. v případě rizikových faktorů antikoagulovány v preventivní dávce s plnou antikoagulační léčbou warfarinem v šestinedělí. Po prodělané první HŽT by pacienti měli být standardně léčeni warfarinem po dobu 6-12 měsíců (úroveň doporučení 1A) a podle zvážení celkového stavu a přidružených onemocnění i dlouhodobě antikoagulováni – úroveň doporučení 2C.

Autoři ACCP guidelines dávají v doporučení délky antikoagulační léčby na stejnou úroveň všechny trombofilní mutace s výjimkou antifosfolipidového syndromu a kombinace trombofilních stavů, nicméně v souhlasu s dalšími autory považují deficit antitrombinu, proteinu S, C a homozygotní mutaci faktoru V Leiden za významnější trombofilní stavy a zohledňují je, v kontextu konkrétního pacienta, při doporučení délky antikoagulační terapie.(10, 11) Podobný přístup zaujímá i American Heart Association a American College of Cardiology v doporučení dlouhodobé antikoagulační léčby, neboť heterozygotní mutaci faktoru V Leiden nebo mutaci genu protrombinu G20210A nepovažují za faktory zvyšující riziko rekurence.(18) Leidenská mutace faktoru V není jedinou příčinou rezistence k aktivovanému proteinu C. Dalšími příčinami APC rezistence jsou získané trombofilie jako antifosfolipidové protilátky, protilátky proti proteinu C, dále těhotenství, hormonální antikoncepce a nárůst hladiny faktoru VIII.

Mutace faktoru II – protrombin 20210A

Druhá nejčastější vrozená trombofilie vzniká na podkladě záměny glutaminu za arginin v nukleotidové pozici 20210. Defekt vede k vyšším koncentracím faktoru II – protrombinu, a tím zvyšuje riziko vzniku trombózy. V heterozygotní formě se vyskytuje v běžné populaci v 0,7-4 % a u pacientů s prodělanou HŽT ji nacházíme u 7-17 % nemocných. V heterozygotní konstituci zvyšuje riziko první HŽT asi 2,5krát. Zvýšení rizika rekurence HŽT v přítomnosti této mutace je nejasné a pravděpodobně izolovaná heterozygotní mutace nemá vliv na vznik rekurence HŽT. Doporučení v délce antikoagulační léčby a v prevenci tromboembolismu v těhotenství jsou shodná jako u heterozygotní mutace faktoru V Leiden.

Jiný postoj je však nutno zaujmout v případě kombinace obou nejčastějších trombofilních mutací – heterozygot pro faktor V Leiden + faktor II – protrombin. V případě této kombinace je riziko rekurence hluboké žilní trombózy již 2-5násobně zvýšené. Experti ACCP doporučují antikoagulační léčbu po dobu 12 měsíců (úroveň doporučení 1C+), dlouhodobá antikoagulační léčba zůstává v třídě 2C.

Hyperhomocysteinémie a mutace metylentetrahydrofolát reduktázy

Homocysteinémie – vzestup koncentrace homocysteinu o 5 mikromol/l nad horní hranici normy – je primárně způsobena mutací genu pro cystathion-beta-syntázu nebo mutací genu pro metylentetrahydrofolát reduktázu (MTHFR) záměnou aminokyseliny cytosinu thyminem na kodonu 677 (677CC → 677TT). Homozygotní mutace je v kavkazské populaci poměrně častá (asi 10 %) a na téma homocystein bylo provedeno velké množství studií. V Heijerově metaanalýze 24 retrospektivních a 3 prospektivních studií sledujících asociaci tromboembolismu a hladiny homocysteinu a v metaanalýze 53 studií mutace 677CC → 677TT MTHFR byl vzestup hladiny homocysteinu o 5 mikromol/l spojen se vzestupem rizika vzniku HŽT o 27 % v prospektivních a o 60 % v retrospektivních studiích. Genotyp 677TT MTHFR byl asociován s 20% vzrůstem rizika žilní trombózy ve srovnání s genotypem 677CC.(7, 19) V poslední době je však role mutace MTHFR již zpochybněna a její stanovování se již obecně nedoporučuje pro minimální až žádný klinický dopad.

Suplementace kyseliny listové a vitamínu B6 a B12 je sice v literatuře spíše doporučována, tato doporučení však nemají žádnou oporu v klinických studiích.

Antifosfolipidový syndrom

Antifosfolipidový syndrom je charakterizován tvorbou protilátek proti epitopům komplexů protein-fosfolipid, fosfolipidům i proti samotným bílkovinám. Bývá asociován s výskytem arteriálních i žilních trombóz, často s opakovanými aborty a s trombocytopenií. Jedná se o heterogenní skupinu autoprotilátek, z nichž nejdůležitější jsou lupus antikoagulans a antikardiolipinové protilátky. Syndrom můžeme rozdělit na primární, při němž není zjevná souvislost s žádným onemocněním, a sekundární, kdy je příčinou jiné onemocnění, nejčastěji systémové choroby pojiva a hematologické malignity. Lupus antikoagulans (LA) je silný rizikový faktor vzniku žilní trombózy – riziko zvyšuje asi 10násobně a je i důležitým rizikovým faktorem rekurence HŽT.

Antikardiolipinové protilátky jsou ve srovnání s LA slabším rizikovým faktorem, zvyšují riziko HŽT asi dvojnásobně. Podle doporučení 7. konference ACCP by pacienti s první idiopatickou hlubokou žilní trombózou a antifosfolipidovým syndromem měli být warfarinizováni po dobu 12 měsíců (úroveň doporučení 1C+) a dlouhodobá antikoagulační léčba zůstává ve třídě doporučení 2C. American Heart Association a American College of Cardiology se již kloní k dlouhodobé antikoagulační léčbě. Na základě retrospektivních analýz někteří autoři doporučují intenzívnější antikoagulaci s cílovým INR v rozmezí 3-4, nicméně jediná prospektivní randomizovaná studie u pacientů s antifosfolipidovým syndromem neprokázala benefit z intenzívnější antikoagulace. Ani ACCP nedoporučuje vyšší cílové hodnoty INR než 3,0.(11, 14, 20)

Zvýšená koncentrace koagulačních faktorů

Zvýšená koncentrace dalších koagulačních faktorů účastnících se hemokoagulace dále zvyšuje riziko HŽT. Nejvýznamnější je faktor VIII, kdy vzestup aktivity faktoru nad 150 % vede ke zvýšení relativního rizika vzniku HŽT až 5násobně, a stejně důležitý je i vzestup hladiny fibrinogenu, který vede až k 4násobnému zvýšení rizika.

Hormonální antikoncepce

Hormonální antikoncepce je vzhledem ke svému rozšíření nejdůležitějším získaným rizikovým faktorem vzniku HŽT v populaci mladých lidí. Její protrombogení působení je multifaktoriální. Dochází ke vzestupu koncentrace mnoha koagulačních faktorů – I, II, V, VII, VIII, IX, X, XI, ke snížení koncentrace antitrombinu a proteinu S. Hormonální antikoncepce způsobuje rezistenci k aktivovanému proteinu C (APC). Méně trombogenní je druhá generace hormonální antikoncepce s obsahem levonorgestrelu, která zvyšuje riziko HŽT asi 2násobně, zatímco třetí generace s obsahem desogestrelu nebo gestodenu zvyšuje riziko vzniku první HŽT asi 3-4násobně. Po prvním roce užívání dochází k poklesu rizika. Význam rizika HŽT asociované s užíváním hormonální antikoncepce je zejména v kombinaci s vrozenými trombofilními stavy, jak bylo již popsáno výše.

Hyperkoagulační stavy v těhotenství

Vzhledem k závažnosti tromboembolismu v těhotenství (plicní embolie je nejčastější příčinou smrti matky v těhotenství a šestinedělí) je nutné dobře znát doporučení platná pro těhotné pacientky s anamnézou trombofilie a hluboké žilní trombózy. Na základě ACCP konsensu rozdělujeme rizikovost pacientek do několika skupin a doporučuje se rozdílný přístup v prevenci tromboembolismu.

Preventivní a léčebné dávky heparinu a nízkomolekulárního heparinu rozděluje konsenzus ACCP do tří tříd – profylaktickou, střední a plnou dávku nefrakcionovaného nebo nízkomolekulárního heparinu. Z evropského pohledu je stále zajímavé doporučování nefrakcionovaného heparinu v prevenci HŽT, přestože v našich podmínkách se již pomalu tato léčba opouští:- Minidávky nefrakcionovaného heparinu (unfractioned heparin – UFH): 5000 jednotek 2krát denně s. c.- Střední dávky UFH: 2krát denně s. c. s monitorací anti-Xa v rozmezí 0,1-0,3 U/ml.- Plná dávka UFH: 2krát denně podkožní aplikace UFH v dávce, která vede k prodloužení aPTT na 2-3násobek normálních hodnot.- Nízkomolekulární heparin (low molecular weight protein -LMWH) – profylaktická dávka 1krát denně, např. enoxaparin 40 ml s. c. 1krát denně nebo dalteparin 5000 jednotek (U) 1krát denně.- Střední dávka LMWH: enoxaparin 40 ml s. c. 2krát denně nebo dalteparin 5000 U 2krát denně.- Plná dávka: dávka odvozená od hmotnosti pacienta 1krát nebo 2krát denně, např. enoxaparin 1 mg/kg 2krát denně nebo 1,5 mg 1krát denně, dalteparin 200 U/kg 1krát denně nebo 100 U/kg 2krát denně apod. Vzhledem ke kratšímu poločasu LMWH v těhotenství je preferována aplikace 2krát denně.

Během těhotenství je dále vhodné provádět monitoraci účinku nízkomolekulárních heparinů, kdy cílová hodnota anti-Xa 4 hodiny po aplikaci má být v rozmezí 0,2-0,6 U/ml v preventivních dávkách.

Doporučení podle ACCP

1. U pacientek s anamnézou jedné epizody provokované hluboké žilní trombózy, kdy vyvolávající moment již nadále není přítomen a nejsou další trombofilní stavy, je indikováno klinické sledování v těhotenství s následnou antikoagulační léčbou v šestinedělí s cílovým INR 2,5 (rozmezí 2-3), samozřejmě s iniciální léčbou nízkomolekulárním heparinem (LMWH) do dosažení účinných hodnot INR (úroveň doporučení 1C). V případě dalších rizikových faktorů (např. obezita) je doporučena profylaktická dávka nefrakcionovaného heparinu (UFH) nebo LMWH po celou dobu těhotenství. Pacientky s jednou epizodou idiopatické HŽT, která nebyla před těhotenstvím léčena antikoagulancii, by měly být po celou dobu těhotenství aktivně léčeny preventivními dávkami LMWH nebo UFH s následnou antikoagulační léčbou v šestinedělí.

2. Pacientky s anamnézou idiopatické HŽT a laboratorně potvrzenou trombofilií nebo se silně pozitivní rodinnou anamnézou tromboembolické nemoci bez antikoagulační terapie před těhotenstvím by měly být aktivně léčeny profylaktickými nebo již středně dávkovanými LMWH nebo UFH, samozřejmě s antikoagulační léčbou warfarinem v šestinedělí s cílovým INR 2,5.

3. Pacientky s deficitem antitrombinu, s kombinovanou mutací faktoru V Leiden a faktoru II a homozygotní pacientky pro tyto mutace s anamnézou HŽT by měly být aktivně preventivně léčeny středně dávkovanými LMWH (2krát denně) nebo UFH s následnou antikoagulační léčbou warfarinem v šestinedělí.

4. Pacientky s několika epizodami HŽT (dvě a více) nebo pacientky trvale antikoagulované by měly být léčeny po celou dobu těhotenství plnými váhově adekvátními dávkami LMWH (nebo UFH).

5. Všechny pacientky s anamnézou HŽT by měly používat kompresní punčochy. Úroveň všech výše zmíněných doporučení je 2C kromě antikoagulační léčby v šestinedělí, kdy úroveň doporučení je třídy 1C.(7, 12)

Závěr

Hluboká žilní trombóza a plicní embolie jsou závažnými klinickými jednotkami s vysokou mortalitou i morbiditou. Výzkum a vyšetřování hyperkoagulačních stavů jsou vedeny snahou o identifikaci rizikových jedinců ohrožených první epizodou hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie, po prodělané první HŽT snahou o výběr pacientů ve vyšším riziku recidivy hluboké žilní trombózy, která je až v 5 % případů fatální.(21) Riziko rekurence HŽT po prodělané první idiopatické HŽT je průměrně asi 8 % ročně (5-15 %), kumulativní incidence po 4 letech dosahuje až 25 %. Vzhledem k nežádoucím účinkům warfarinu – závažné krvácivé příhody s nutností hospitalizace, krevní transfúze nebo vedoucí až ke smrti, které se vyskytují asi ve 3 %, by bylo vhodné identifikovat skupinu nemocných, kteří jsou rizikem rekurence hluboké žilní trombózy ohroženi nejvíce, a tuto skupinu nemocných antikoagulovat dlouhodobě.

Bohužel, hyperkoagulační stavy očekávání v této oblasti spíše nesplnily, neboť u více než poloviny pacientů s idiopatickou hlubokou žilní trombózou zjistíme trombofilii. Obecně nejsilnějším rizikovým faktorem vzniku hluboké žilní trombózy je již samotný fakt jednou prodělané HŽT, která zvyšuje riziko HŽT oproti běžné populaci více než 50násobně. Výjimkou jsou pacienti s kombinací více trombofilních stavů, s antifosfolipidovým syndromem a pravděpodobně s deficitem antitrombinu, proteinu S nebo C a pacienti s homozygotní mutací faktoru V Leiden. Přesvědčivá data z randomizovaných prospektivních studií však chybí a vzhledem k frekvenci jednotlivých poruch v běžné populaci asi ani v budoucnu nebudou k dispozici. Přesto i u těchto pacientů je nutno postupovat v doporučeních ohledně délky antikoagulační léčby přísně individuálně a stanovisko v průběhu dalšího sledování opakovaně přehodnocovat.

Nicméně vzhledem k tomu, že v blízké budoucnosti budou dostupné nové a bezpečnější antikoagulační léky, stane se otázka dlouhodobé antikoagulační léčby aktuálnější. Význam trombofilních stavů je mnohem více v primární prevenci HŽT než v odhadu rizika recidivy. U pacientů ve zvýšeném riziku HŽT bychom při znalosti event. přítomnosti vrozených trombofilií mohli v zátěžových situacích (např. sádrová fixace, nádorové onemocnění) nebo v případě výše zmíněného těhotenství aktivně předcházet vzniku první HŽT. Problémem stále zůstává cena takového vyšetření při nízké frekvenci trombofilií v populaci. Plošný screening v současných podmínkách není cenově efektivní a stále platí, že vyšetření trombofilních stavů v primární prevenci je indikováno pouze u rizikových nemocných nebo u nemocných s pozitivní rodinnou anamnézou tromboembolismu. Přínosné by bylo i vyšetření mutace faktoru V Leiden u všech pacientek před nasazením hormonální antikoncepční léčby. Cena tohoto vyšetření je dnes přibližně stejná jako cena měsíčního balení hormonální antikoncepce.

Vyšetření hyperkoagulačních stavů a jejich interpretaci by měli provádět lékaři specializovaných center. Vliv vrozených hyperkoagulačních stavů je v dnešní době spíše přeceňován a interpretace výsledků musí vždy zohledňovat konkrétního pacienta. Vhodná je konzultace specializovaného hematologického nebo angiologického centra.

MUDr. Stanislav Berane-mail: standa.beran@seznam.czUniverzita Karlova v Praze, 1. LF a VFN, II. interní klinika kardiologie a angiologie

*

Literatura

1. NORDSTROM, M., LINDBLAD, B., BERGQIST, D., et al. A prospective study of the incidence of deep-vein thrombosis within a defined urban population. J Intern Med, 1992, 232, p. 155-160.

2. SILVERSTEIN, MD., HEIT, JA., MOHR, DN., et al. Trends in the incidence of deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a 25-year population-based study. Arch Intern Med, 1998, 158, p. 585-593.

3. ROSENDAL, FR. Thrombosis in the young: epidemiology and risc factors, focus on venous thrombosis. Thromb Haemost, 1997, 78, p. 1-6.

4. CHOCHOLA, M., VAŘEJKA, P., STANĚK, F., et al. Novinky v diagnostice a léčbě hluboké žilní trombózy dolních končetin. Čas Lék čes, 2000, 139, s. 583 5. DICKSON, BC. Venous thrombosis: on the history of Virchow’s triad. UTMJ, 2004, 81, p. 166-171.

6. URBÁNKOVÁ, J., CHOCHOLA, M., VAŘEJKA, P., et al. Hyperkoagulační stavy. Cor Vasa, 2001, 43, s. 458-462.

7. KVASNIČKA, J. Trombofilie a trombotické stavy v klinické praxi. 1. vydání, Praha : Grada Publishing, 2003, s. 33-65, 202-204.

8. De STEFANO, V., FINAZZI, G., MANNUCI, PM., et al. Inheridet thrombophilia: patogenesis, clinical syndromes and managment. Blood, 1996, 87, p. 3531-3544.

9. ANDERSON, FA., SPENCER, FA. Risk factors for venous thromboembolism. Circulation, 2003, 107, p. I-9-I-16.

10. SELIGSOHN, U., LUBETSKY, A. Genetic suscetibility to venous thrombosis. N Engl J Med, 2001, 344, p. 1222-1231.

11. BATES, SM., GINSBERG, J. Treatment of deep-vein thrombosis. N Engl J Med, 2004, 351, p. 268-277.

12. BATES, SM., GREER, IA., HIRSH, J., et al. Use of antithrombotic agents during pregnancy: The seventh ACCP conference on antithrombotic and thrombolytic therapy. Chest, 2004, 126, p. 627S-644S.

13. KYRLE, PA., EICHINGER, S. Deep vein thrombosis. Lancet, 2005, 365(9465), p. 1163-1174.

14. BULLER, HR., AGNELLI, G., HULL, RD., et al. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: the seventh ACCP conference on antithrombotic and thrombolytic therapy. Chest, 2004, 126, p. 401S-428S.

15. REES, DC., COX, M., CLEGG, JB. World distribution of factor V Leiden. Lancet, 1995, 346, p. 1133-1134.

16. BAUER, KA., ROSENDAAL, FR., HEIT, JA. Hypercoagulability: Too many tests, too much conflicting data. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program), 2002, p. 353-368.

17. ROSENDAAL, FR., DOGGEN, CJM., ZIVELIN, A., et al. Geografic distribution of the 20210 G to A prothrombin variant. Thromb Haemost, 1998, 79, p. 706-708.

18. HIRSH, J., FUSTER, V., ANSELL, J., et al. American Heart Association/American College of Cardiology foundation guide to warfarin therapy. Circulation, 2003, 107, p. 1692-1711.

19. DEN HEIJER, M., LEWINGTON, S., CLARKE, R. Homocysteine, MTHFR and risk of venous thrombosis: a meta-analysis of published epidemiological studies. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2005, 3, No. 2, p. 292-299.

20. GALLI, M., LUCIANI, D., BERTOLINI, G., et al. Lupus anticoagulants are stronger risk factors for thrombosisthan anticardiolipin antibodies in the antiphospholipid syndrome: a systemic review of the literature. Blood, 2003, 101, p. 1827-1832.

21. DOUKETIS, JD., KEARON, C., BATES, S., et al. Risk of fatal pulmonary embolism in patients with treated venous thromboembolism. JAMA, 1998, 279, p. 458-462.

**

Ohodnoťte tento článek!