Hyperlipoproteinémie jako vzácná onemocnění

SOUHRN

Hyperlipoproteinémie a dyslipidémie (HLP a DLP) jsou považovány za onemocnění masového výskytu a dávány do souvislosti s pandemií kardiovaskulárních onemocnění (KVO) jako nejvýznamnější rizikové faktory (RF). Je to samozřejmě pravda a HLP či DLP postihují desítky procent dospělé populace.
Na druhé straně je třeba si uvědomit, že existují (převážně vrozené, geneticky podmíněné) poruchy tukového metabolismu, které sice formálně nemají statut vzácných onemocnění, nicméně podmínky pro zařazení mezi „rare diseases“ bohatě splňují.
Předložené sdělení se jen přehledově dotkne vzácných HLP podle dominující poruchy tukového metabolismu, tedy uvedeme vzácné primární hypercholesterolémie, primární hypertriglyceridémie a vzácné primární smíšené HLP. U těchto onemocnění došlo v posledních letech k neuvěřitelnému pokroku především v oblasti přesné identifikace genetického defektu a mechanismu vzniku poruchy, nicméně každé z těchto onemocnění by si vyžádalo prostor pro samostatný článek, bohužel ale mimo oblast klinické interny. Podrobněji se tedy budeme zabývat homozygotní familiární hypercholesterolémií (FH), částečně pak i „těžkou“ heterozygotní FH, a v další části pak deficitem lipoproteinové lipázy, tedy nemocemi, které jednak představují pro své nositele extrémní až fatální riziko v mladém věku, jednak je k jejich léčbě možno využít nových možností. Internista by pak měl vědět, kdy na tato onemocnění pomýšlet, jaké jsou hlavní příznaky, kam nemocného odeslat a jak ho léčit.
Homozygotní FH se vyskytuje ve frekvenci 1 : 1 milión (možná i častěji, 1 : 160 000), je charakterizovaná těžkou izolovanou hypercholesterolémií (celkový cholesterol obvykle 15 i více mmol/l), xantomatózou a především velmi časnou manifestací KVO. Výjimkou nejsou infarkty myokardu i v dětském věku. V léčbě představují základ vysoko dávkované statiny v kombinaci s ezetimibem a nyní nově i PCSK9-inhibitory. Velkým příslibem pro nemocné jsou pak lomitapid a částečně i mipomersen. Agresivní léčbu představuje LDL-aferéza. Deficit lipoproteinové lipázy (HLP typ I) je charakterizován především těžkou hypertriglyceridémií, mléčným zbarvením séra a xantomatózou. Fatální komplikací je akutní recidivující pankreatitida. V léčbě je zásadní dieta, nicméně ani ta nestačí ke zvládnutí geneticky podmíněné poruchy. Jedinou schválenou léčbou je genová terapie. Experimentálně jako terapie „off label“ je kazuisticky používán s efektem lomitapid.

KLÍČOVÁ SLOVA

vzácná onemocnění * rare diseases * hyperlipoproteinémie * familiární hypercholesterolémie * homozygotní FH * deficit lipoproteinové lipázy * PCSK9-i * lomitapid * mipomersen * genová terapie * LDL-aferéza VZÁCNÁ ONEMOCNĚNÍ

Vzácná onemocnění (rare diseases) jsou v rámci Evropy definována jako život ohrožující nebo závažná chronická onemocnění, jejichž prevalence je menší než pět osob z 10 000 a jsou spojena s významným nárůstem morbidity a mortality nebo značnou redukcí kvality života postižených (definice Evropské komise pro veřejné zdraví). V současnosti je známo kolem 8000 druhů vzácných onemocnění postihujících jenom v rámci Evropské unie přibližně 6-8 % populace, tj. 27-36 miliónů lidí. Asi 80 % vzácných nemocí tvoří primárně geneticky podmíněná onemocnění, ale patří sem i četné autoimunitní a infekční nemoci, vzácné formy nádorů, specifické intoxikace a další.

Nejčastější typy vzácných onemocnění:

· metabolická onemocnění: vrozené poruchy metabolismu sacharidů (glykogenózy – von Gierkeho nemoc, Pompeho nemoc), lipidů (Gaucherova nemoc, Fabryho nemoc, Niemannova-Pickova nemoc), aminokyselin (fenylketonurie, alkaptonurie, tyrozinémie), mukopolysacharidózy, albinismus, porfyrie, mitochondriální poruchy, osteopatie a chondropatie; · systémová autoimunitní a revmatologická onemocnění: dermatomyozitida, polymyozitida, sklerodermie, Stillova nemoc, vaskulitidy (temporální arteriitida, polyarteriitis nodosa, Wegenerova granulomatóza), amyloidóza; · kardiovaskulární onemocnění: plicní arteriální hypertenze, arytmogenní dysplazie pravé komory, Brugadových syndrom, syndrom prodlouženého QT intervalu; · endokrinní onemocnění: akromegalie, endogenní Cushingův syndrom, hyperaldosteronismus, feochromocytom, polyglandulární autoimunitní syndromy, syndromy mnohočetné endokrinní neoplazie, kongenitální adrenální hyperplazie, monogenní diabetes mellitus, genetická obezita (PraderůvWilliho syndrom); · poruchy imunity a autoinflamatorní onemocnění: primární imunodeficity, hereditární angioedém, m. Behçet, periodické horečky (periodická středomořská horečka, TRAPS – periodický syndrom asociovaný s receptorem pro TNF); · neuromuskulární onemocnění: periodické svalové paralýzy, Huntingtonova chorea, amyotrofická laterální skleróza, Charcotova-Marieova-Toothova nemoc.
Vzácná onemocnění mají často chronický a progredující charakter a jsou obvykle spjata s nepříznivou prognózou. I když je většina z nich nevyléčitelná, vhodná terapie může vést k významnému prodloužení života postižených a zároveň do značné míry zlepšit jeho kvalitu. Předpokladem toho je včasná a správná diagnostika, která je však komplikovaná velkou rozmanitostí vzácných onemocnění, jakož i nedostatkem poznatků o jejich klinických projevech a diagnostických možnostech. I když se první příznaky u řady vzácných onemocnění rozvíjejí již v raném dětství, asi polovina z nich se projeví teprve v dospělosti, přičemž takto postižení pacienti se nejčastěji objevují v ambulancích praktických lékařů nebo všeobecných internistů. Cílem České internistické společnosti ČLS JEP je proto za účelem zrychlení a zkvalitnění diagnostického procesu zvyšovat povědomí o jednotlivých vzácných nemocech mezi odbornou i laickou veřejností a zároveň vytvořit síť odborníků z řad internistů, kteří by sloužili jako referenční a koordinační centra pro screening a diagnostiku vzácných onemocnění pro jednotlivé regiony. Další oblastí, která zatím do značné míry unikala pozornosti a kde by právě všeobecný internista mohl hrát klíčovou roli, je problematika péče o pacienty s pediatrickými vzácnými nemocemi po dosažení dospělosti. K naplnění těchto cílů plánuje ČIS využít spolupráci s dalšími národními internistickými společnostmi, jakož i s Evropskou federací interní medicíny (EFIM) a s její pracovní skupinou pro vzácná onemocnění založenou v roce 2010.

HYPERLIPOPROTEINÉMIE JAKO VZÁCNÁ ONEMOCNĚNÍ

Vzácné HLP a DLP si můžeme rozdělit především podle převažující metabolické poruchy na primární hypercholesterolémie, primární smíšené HLP a primární hypertriglyceridémie. V předloženém sdělení se budeme věnovat především dvěma poruchám, homozygotní familiární hypercholesterolémii (FH) a deficitu lipoproteinové lipázy (LPLD). Ostatní jen stručně uvedeme v Tab. 1.
Z těchto vyjmenovaných a v Tab. 1 uvedených onemocnění snad zmíníme pouze velmi stručně HLP typ III (dysbetalipoproteinémii) a posléze se zaměříme na homozygotní FH a na LPLD. Familiární dysbetalipoproteinémie (HLP typ III) je vrozenou

poruchou metabolismu lipoproteinů, charakterizovanou vysokou hladinou cholesterolu i triglyceridů. Podkladem tohoto onemocnění je defekt genu pro apolipoprotein E. ApoE je zodpovědný za receptory zprostředkovanou clearance lipoproteinových částic bohatých na triglyceridy. Více než 90 % nemocných s HLP III má genotyp E2/E2, zdaleka ne všichni nositelé tohoto genotypu však HLP III vyvinou. K manifestaci HLP III je kromě tohoto polymorfismu třeba dalšího precipitujícího faktoru. (Při zmínce o polymorfismu apo E je třeba uvést, že izoforma E4 je častější u nemocných s kognitivním deficitem i Alzheimerovou chorobou.) Nejzávažnější klinickou komplikací HLP typu III je předčasná ateroskleróza, která postihuje spíše periferní tepny, nevyhýbá se však ani koronárnímu řečišti. Nemocní s tímto typem hyperlipoproteinémie mohou být postiženi prakticky všemi typy xantomatózy. Léčbu začínáme přísnou dietou, z medikamentů jsou na prvém místě fibráty. Není-li léčba dostatečně efektivní, přidáme k fibrátu statin. Nezapomínáme ani na léčbu eventuální precipitující příčiny, kterou mohou být dekompenzace diabetu nebo hypotyreóza.
Familiární hyperlipoproteinémie typ I vzniká jako deficit lipoproteinové lipázy nebo deficit apo C II, který je kofaktorem nutným k aktivaci tohoto enzymu. Často užívanou zkratkou pro toto onemocnění je LPLD nebo LLD z anglického „lipoprotein lipase deficiency“. Jedná se o vzácné onemocnění (1 : 1 000 000), charakterizované hyperchylomikronémií a extrémně vysokými hladinami triglyceridů. Cholesterol je zvýšen, ale jen mírně, může být i zcela normální. Sérum má skutečně bez přehánění mléčný až smetanový vzhled (Obr. 1).
V klinickém obraze dominuje nález abdominálních kolik, u vysokého procenta nemocných lze prokázat pankreatitidu, která může být i fatální. Léčba je svízelná, jedinou možností byla po dlouhá léta velmi přísná dieta. Kazuistická sdělení uvádějí nyní nově možnost využití lomitapidu. Ten snižuje syntézu chylomikronů ve střevě a současně i produkci VLDL v játrech. Problémem této účinné léčby je riziko hepatopatie, která se může rozvinout po letech léčby (steatofibróza až cirhóza).
Příslibem pro léčbu by mohla být genová terapie. Několik pacientů již genovou terapii (Glybera R) podstoupilo. Výsledky jsou krátkodobě (v řádu měsíců) výborné z hlediska dosažených hladin lipidového a lipoproteinového metabolismu, posléze mají hodnoty lipidů tendenci ke vzestupu. Pro nemocné je však podstatné, že ani po vzestupu lipidů nedochází k recidivám pankreatitid. Genová terapie je zatím soustředěna do několika center ve světě. Její výsledky musíme dlouhodobě sledovat a ověřovat, protože se jedná o další možný přelom v léčbě poruch tukového metabolismu.
V každém případě je LLD třeba vnímat jako onemocnění, které může být pro nemocného fatální. Nechceme na tomto místě vyzývat k soutěži, je ale pravda, že v současné době je akutní pankreatitida minimálně stejně závažná (možná s ještě horšími následky i mortalitou) jako infarkt myokardu, který je komplikací hypercholesterolémie. Právě proto, že akutní pankreatitida je někdy prvním projevem LLD, je třeba po LLD aktivně pátrat.
Jaké jsou současné možnosti screeningu LLD? S ohledem na extrémně nízký výskyt v populaci je screening obtížný.
· První možností je pátrat ve skupině nemocných s akutní pankreatitidou.

Samozřejmě je třeba především provést u nemocného vyšetření základních lipidů, tedy cholesterolu a triglyceridů. Při výrazné elevaci triglyceridů (nad 10 mmol/l) potom – zejména pokud je normální nebo jen mírně zvýšený cholesterol – by bylo vhodné vyšetření specialistou na poruchy tukového metabolismu. Při podezření na LLD pak zajistit vyšetření aktivity lipoproteinové lipázy a posléze vyšetření genetické.
· Druhá možnost vyžaduje spolupráci s odděleními klinické biochemie. Pacienti, kteří mají těžkou hypertriglyceridémii (nejméně nad 10 mmol/l), by měli být pozváni k podrobnému klinickému vyšetření a podle jejich stavu a eventuální další biochemické kontroly je možno pokračovat jako v prvním bodě. · Třetí možností je v zemi, která má propracovaný systém lipidových poraden, které navíc koordinují svoji činnost v rámci projektu MedPed, pověřit tyto poradny, aby provedly reevaluaci všech pacientů se suspektní LLD.
· Čtvrtá, poslední možnost je zvýšit obecné povědomí o LLD

u medicínské veřejnosti a doufat, že nemocní budou zachyceni. V každém případě bychom měli na LLD jako na vzácné onemocnění s možnou fatální komplikací a nyní s novými možnostmi léčby myslet. Včasné rozpoznání a léčba mohou zásadně změnit osud těchto nemocných.

FAMILIÁRNÍ HYPERCHOLESTEROLÉMIE V HOMOZYGOTNÍ FORMĚ A TĚŽKÁ HETEROZYGOTNÍ FAMILIÁRNÍ HYPERCHOLESTEROLÉMIE

Dalším vzácným onemocněním z oblasti poruch lipidového metabolismu je familiární hypercholesterolémie (FH) v homozygotní formě. Její frekvence je mezi 1 : 160 000 až 1 : 1 milión. Tato čísla platí pro většinu populace světa, v některých zemích (Jihoafrická republika, Libanon), kde se uplatnil efekt zakladatele rodu (founder effect), je výskyt homozygotů vyšší, pořád však bohatě splňuje kritéria vzácné choroby. V širším slova smyslu je možno za vzácné onemocnění považovat i heterozygotní formu, tzv. „severe FH“, tedy těžkou heterozygotní FH s mnohými klinickými projevy homozygota (Obr. 2).
FH je na jedné straně příkladem, který nám poskytla sama příroda ke studiu vztahů lipidového metabolismu, především LDL-C k ateroskleróze a předčasné manifestaci kardiovaskulárních onemocnění. Je ale bohužel také, a to především, nejvýznamnějším klinickým syndromem, který vede k rozvoji ischemické choroby srdeční prostřednictvím vrozeně zvýšené koncentrace LDL-C.
FH je charakterizována (až extrémně) zvýšenými koncentracemi LDL-C. FH byla – a do značné míry stále je – považována za „receptorovou nemoc“. LDL -R je bílkovina, která je umístěna na povrchu buňky a v zásadě „vystupuje“ z buněčné membrány. Zde je typickou lokalizací LDL-R oblast potažené jamky (coated pit), kde dochází k vlastní interakci s LDL- částicí. Komplex LDL-R + LDL částice je pak internalizován, zavzat do buňky, transportován v „potaženém váčku“ a dále pak dochází, po působení lyzosomů a štěpení, k využití jednotlivých částí. Cholesterol je využit pro potřeby buňky. LDLreceptory jsou buď recyklovány a putují na povrch buňky, kde nadále standardně fungují, nebo jsou degradovány v lyzosomech (Obr. 3). Je důležité uvést, že k degradaci LDL-R přispívá enzym proprotein konvertáza subtilisin/kexin-9 (PCSK9). Pokud se PCSK9 naváže na LDL-R, ten zaniká a nevrací se na povrch buňky (Obr. 4).
Z výše uvedeného vyplývá, že příčiny FH mohou být v zásadě tři. Klasickou FH je samozřejmě geneticky determinovaný defekt LDL-R. Nejsou-li (funkční či numericky) LDL-R, dochází k hromadění LDL v plazmě s důsledkem předčasné manifestace kardiovaskulárního onemocnění. Koncem 80. let minulého století byli popsáni nemocní s klinicky typickou FH a normálním počtem i funkcí LDL-R. Zkoumání těchto pacientů vedlo k odhalení defektu v apolipoproteinu B-100, který je nazýván familiárně defektní apo B-100 nebo jen FDB. Důsledky z hlediska množství LDL v plazmě jsou u FDB podobné jako u FH. Nejnovější výzkumy pak prokázaly, že k obrazu FH může vést i mutace v genu pro PCSK9. Vyšší aktivita PCSK9 snižuje možnost recyklace LDL-R na povrch buňky a počet LDL-R klesá s příslušným metabolickým efektem.

DIAGNOSTIKA FAMILIÁRNÍ HYPERCHOLESTEROLÉMIE

Protože se tento článek věnuje především homozygotní formě FH a těžkým heterozygotům, z hlediska diagnostiky uvedeme jen to základní – zjednodušené biochemické doporučení a tabulku holandských kritérií pro diagnostiku FH.
Komplexnější vyšetření si zaslouží každý nemocný s celkovým cholesterolem > 7,5 (bez pochyb > 8) mmol/l nebo LDL-C > 5,5 (bez pochyb 6) mmol/l. Je to obrovské zjednodušení, které si jistě zaslouží kritiku (jíž se vůbec nebudeme bránit, je oprávněná). Podívejme se ale na oficiální diagnostiku FH. Existuje několik skórovacích systémů.
Pro zájemce uvádíme nejpropracovanější kritéria Dutch Lipid Clinic Network – Tab. 2.
Pro jistou diagnózu FH musí subjekt dosáhnout více než osmi bodů. Pravděpodobnou diagnózu FH přináší výsledek 6-8 bodů. Jako možnou diagnózu FH označujeme hodnotu 3-5 bodů a naopak ti, kteří dosáhli 0-2 bodů, pravděpodobně FH nemají. Nejzávažnější klinickou manifestací FH je ICHS. V době „před statiny“ byla mortalita nemocných s FH ve věku 20-40 let stonásobně vyšší než u ostatní populace! ICHS se objevuje u homozygotů již v prvních dekádách a pacienti umírají (pokud nejsou léčeni hypolipidemicky, ale především včasnou revaskularizací a stále častěji též transplantací srdce) do 30 let věku. Jen na okraj bych si dovolil podotknout, že první transplantaci srdce provedl prof. Barnard v Kapském Městě právě u nemocného s FH. U heterozygotů je průběh závažnější u mužů, polovina jich umírá na ICHS do 60 let, na rozdíl od „pouhých“ 15 % žen. U žen dochází k manifestaci ICHS cca o devět let později než u mužů. K manifestaci ICHS dochází u mužů ve věku 42-46 let, u žen ve věku 51-52 let. Je zajímavé, že pacienti, zejména homozygoti, mají horší prognózu, pokud mají „receptor negativní“ mutaci ve srovnání s nositeli mutace „receptor defektní“. Prognózu zhoršují především kouření cigaret a někdy hypertenze.
Z klinického hlediska je důležité uvést, že pacient s FH NEmá častěji hypertenzi, už vůbec ne DM2T (výskyt DM2T je nižší než ve srovnatelné skupině), bývá spíše štíhlý, NEsplňuje kritéria metabolického syndromu ani nemá hyperurikémii. HOMOZYGOTNÍ FORMA FAMILIÁRNÍ HYPERCHOLESTEROLÉMIE – STRUČNĚ

Homozygotní forma FH je vzácné onemocnění, které je klinicky nejjednodušeji charakterizováno hladinou cholesterolu > 13 mmol/l, xantomatózou a výrazně předčasnou manifestací KVO (dokonce i v dětském věku). Notoricky opakovaná (i výše v textu uvedená) frekvence výskytu 1 : 1 000 000 pravděpodobně bude vyšší a bude cca 1 : 160 000-1 : 300 000. I tak pravděpodobně většina čtenářů homozygota FH ve své klinické

praxi nepotká. O to důležitější ale je, aby bylo včas vysloveno podezření a nemocný byl odeslán na specializované pracoviště. Kromě cholesterolu > 13 je v biochemii i zvýšený LDL-C > 8 (obvykle vyšší). Arcus lipoides, xantelazma palpebrarum a šlachové xantomy jsou nesrovnatelně častější než u heterozygotů. Farmakoterapie zahrnuje statiny v maximální dávce v kombinaci s ezetimibem, ale jen zřídka dosáhneme nebo se jen přiblížíme k cílovým hodnotám. Léčbou je pak LDL-aferéza. V současnosti je schválen v EU a USA lomitapid, v USA mipomersen. Transplantace jater (někdy společná s transplantací srdce) je metodou individuální a experimentální.
Naproti tomu zcela novou naději přinášejí dokonce i homozygotům FH nové léky ze skupiny PCSK9-inhibitorů, již schválené evolocumab a alirocumab, nebo bocozicumab (ve stadiu klinického ověřování). Po léčbě těmito léky se snižuje potřeba LDL aferéz, pacienti dosahují dříve nepředstavitelných poklesů hladin LDL-C.

TĚŽKÝ HETEROZYGOT FH

Definice těžkého heterozygota FH je důležitá, protože tato skupina nemocných je v extrémně vysokém riziku KVO a potřebuje nejintenzívnější terapii. V budoucnosti se z těchto nemocných budou rekrutovat kandidáti „biologické léčby“ a dalších moderních léčebných postupů. Za kritérium pro diagnózu těžkého heterozygota byla klasicky považována pouze hladina LDL-C 8,0 mmol/l. Holandští autoři tento názor racionálně revidovali a vztáhli „těžkost“ především k rizikovosti rozvoje KVO. Proto dnes do skupiny „severe heterozygous FH“ zařazujeme i nemocné s FH a kombinací dalších RF KVO, i když hladiny 8,0 mmol/l nedosahují. Při stanovení diagnózy „těžkého heterozygota FH“ je třeba zohlednit také věk a pohlaví nemocného.
Pokud jde o terapii, ta kopíruje situaci u homozygotů, tedy především se užívají vysoce dávkované nejúčinnější statiny, případně v kombinaci. Zejména těžcí heterozygoti FH budou léčeni výše uvedenými PCSK9-inhibitory.

ZÁVĚR

I když jsou hyperlipoproteinémie a dyslipidémie samozřejmě správně vnímány jako onemocnění masového výskytu, existují skupiny pacientů, jejichž porucha tukového metabolismu splňuje kritéria vzácného onemocnění. Jsou to přitom onemocnění, která svému nositeli přinášejí fatální rizika, jako jsou akutní nekrotizující pankreatitida nebo fatální kardiovaskulární příhoda. S ohledem na to, že léčba těchto onemocnění je možná (jakkoliv nákladná), musíme na tato vzácná onemocnění pomýšlet.

Části článku jsou se souhlasem autorů součástí článku „HLP a DLP jako vzácná onemocnění. Diagnostika a léčba“ v časopise Vnitřní lékařství.
Prohlášení: autoři v souvislosti s tématem práce nemají střet zájmů.
Práce byla podpořena granty: AZV 15-28876A, AZV 15-28277A, IAS – Pfizer IGLC Grant. Článek vznikl za částečné podpory projektu ScreenPro FH.

**

Literatura

2016 ESC/EAS Guidelines for Managment of Dyslipidemia. Eur Heart J, 2016, doi. IQ.1093/eurheart/ehw272.

European Guidelines on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice.

Eur Heart J, 2016, 37, p. 2315-2381. FOUCHIER, SW., DALLINGA-THIE, GM., MEIJERS, JC., et al. Mutations in STAP1 are associated with autosomal dominant hypercholesterolemia. Circ Res, 2014, 115, p. 552-555.
GOLDSTEIN, JL., HOBBS, HH., BROWN, MS. Familial hypercholesterolemia. In SCRIVER, CHR., et al. The metabolic and molecular bases of inherited disease. 8th ed. New York : McGraw-Hill Inc., 2001, p. 2863-2914.
HOBBS, HH., BROWN, MS., GOLDSTEIN, JL. Molecular genetics of the LDL receptor gene in familial hypercholesterolemia. Hum Mutat, 1992, 1, p. 445-466.
INNERARITY, TL., WEISGRABER, KH., ARNOLD, KS., et al. Familial defective apolipoprotein B-100: low density lipoproteins with abnormal receptor binding. Proc Natl Acad Sci USA, 1987, 84, p. 6919-6923.
SANTOS, RD., GIDDING, SS., HEGELE, RA., et al. Defining severe familial hypercholesterolemia and the implications for clinical managment: a consensus statement from the IAS Severe Familial Hypercholesterolemia panel. Lancet Diabetes-Endocrinol, 2016, 10, p. 30041-30049.

Tabulka

Tab. 1 Vzácné hyperlipoproteinémie

hypercholesterolémie
klinická homozygotní FH
familiární hypercholesterolémie (homozygotní)
familiárně defektní apolipoprotein B 100 (homozygotní)
mutace v genu pro PCSK-9
cholesterol ester storage disease
smíšené HLP
HLP typ III (dysbetalipoproteinémie)
hyperapobetalipoproteinémie
familiární deficit LCAT
fish eye disease
hypertriglyceridémie
HLP typ I (familiární chylomikronémie, LPLD)
familiární deficit lipoproteinové lipázy
familiární inhibitor lipoproteinové lipázy
familiární deficit apolipoproteinu C II
familiární defekt jaterní lipázy

Tab. 2 Kritéria Dutch Lipid Clinic Network pro diagnostiku FH

Parametr
rodinná anamnéza
prvostupňový příbuzný s ICHS, M = 55 let, Ž = 60 let
prvostupňový příbuzný s LDL-C nad 95. percentil v dané zemi
prvostupňový příbuzný se šlachovými xantomy
a/nebo
arcus lipoides
dítě do 18 let s LDL-C nad 95. percentil v dané zemi
osobní anamnéza
předčasná ICHS, M = 55 let, Ž = 60 let
předčasná periferní nebo mozková ateroskleróza, M = 55 let,
Ž = 60 let
fyzikální vyšetření
šlachové xantomy
arcus lipoides, do 45 let
biochemické vyšetření
LDL-C (mmol/l)

8,5

6,5-8,4
5,0-6,4
4,0-4,9
molekulární biologie – testování mutací
mutace v genu pro LDL-R, ApoB, PCSK9

Body
1
1
2
2
2
1
6
4
8
5
3
1
8

SUMMARY Ceska, R., Votavova, L., Schwarzova, L., Vaclova, M., Freiberger, T. Hyperliporoteinaemias as rare diseases Hypolipoproteinaemia and dyslipidaemia (HLP and DLP) are considered to be common diseases, with mass occurrence and they are often associated with the cardiovascular disease pandemic (CVD) as the most significant risk factors (RF). It is of course true that HLP and DLP affects tens of percent of the adult population, but on the other hand it is necessary to keep in mind that there exist (primarily congenital, genetically determined) fat metabolism disorders which might not formally have the status of “rare diseasesŽ, but they certainly fulfil the criteria to be classified as such. The presented article presents merely an overview of rare HLPs, sorted according to the dominant fat metabolism disorder, mentioning rare primary hypercholesterolemias, primary hypertriglyceridemias and rare primary mixed HLPs. There has been tremendous progress in recent years when it comes to these diseases, especially in terms of identifying the genetic defect at play and the mechanism of how the disorder develops. Each of these diseases would merit its own article, but that is unfortunately out of our current scope. We are going to deal with homozygote familial hypercholesterolemia (FH) in greater detail and to some extent we will also touch upon “seriousŽ heterozygote FH and then, in further chapters, we will be dealing with lipoprotein lipase deficit, all of which are diseases which can be fatal already in young age and for the treatment of which it is possible to use newly developed methods. An internal medicine practitioner should know when to consider these diseases in terms of differential diagnosis, where to send such a patient and how to treat him or her. Homozygote FH occurs in a frequency of 1 : 1,000,000 (or possibly more commonly – 1 : 160,000), it is characteristic by severe isolated hypercholesterolemia (overall cholesterol levels over 15 mmol/l), xanthomata and by frequent manifestation of CVDs. Myocardial infarctions in childhood are not uncommon in such cases. High doses of statins, combined with ezetimibe and newly also with PCSK9-inhibitors form the basis of treatment. Lomitapid and mipomersen are showing a great promise. LDL-aferese represents an aggressive form of treatment. Lipoprotein lipase deficit (HLP type I) is characterised by severe hypertriglyceridemia, milky colour of the serum and xanthomata. Acute, repeating pancreatitis can be a fatal complication. Proper diet is essential for treatment of this condition, but in itself it is not enough to manage this genetic disorder. Gene therapy is the only approved form of curative treatment. Lomitapid is sometimes used as experimental “off labelŽ therapy. KEY WORDS rare diseases * hypolipoproteinaemia * familial hypercholesterolemia * homozygote FH * lipoprotein lipase deficit * PCSK9-inhibitors * lomitapid * mipomerses * gene therapy * LDL aferese

O autorovi| 1Prof. MUDr. Richard Češka, CSc., 2, 3Ing. Lucie Votavová, 1PhDr. Lucie Schwarzová, Ph. D., 1MUDr. Martina Vaclová, Ph. D., 2,4MUDr. Tomáš Freiberger, Ph. D. 1Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, 3. interní klinika – klinika endokrinologie a metabolismu 2ScreenProFH, z. s., Praha 3korespondující autor 4Centrum kardiovaskulární a transplantační chirurgie, Brno e-mail: richard.ceska@lf1.cuni.cz, votavova@interna-cz.eu

Obr. 2 Homozygotní projevy xantomatózy u nemocného heterozygota FH. Xantomy na Achillově šlaše.
Obr. 1 Sérum nemocného s HLP typ I
Obr. 3 FH – receptorová nemoc
Obr. 4 PCSK9 reguluje expresi jaterních LDL-receptorů

Ohodnoťte tento článek!