Hypokalcémie a hyperkalcémie

Poruchy homeostázy vápníku jsou v nefrologii relativně časté. Vždy je třeba odlišit, zda jsou manifestací funkčních důsledků spojených s onemocněním ledvin, či zda je jejich příčina zcela jiná (malignity; endokrinopatie; jiné). K základní orientaci přispěje souběžné stanovení koncentrace fosforu, PTH a metabolitů vitamínu D; dále je nutné znát koncentraci albuminu v séru a acidobazickou rovnováhu.

Souhrn

Dvě hlavní příčiny hyperkalcémie jsou hyperparatyreóza a maligní onemocnění, v diferenciální diagnóze však zvažujeme celou řadu dalších možností.
K hlavním příčinám hypokalcémie patří absolutní či relativní deficit (aktivního) vitamínu D, nedostatek parathormonu a další, méně obvyklé příčiny.
Při hyperkalcémii je hlavním léčebným předpokladem rozpoznání hlavní patogenetické cesty (nadměrný přívod kalcia či patologie jeho distribuce a redistribuce v organismu), pro hypokalcémii zvažujeme navýšení přívodu kalcia do organismu.
Z nefrologického hlediska je důležitá znalost transportních mechanismů a možnosti zásahu (ovlivnění kalcium-sensing receptoru; diuretika; role ledvin v produkci kalcitriolu); při chybějící renální funkci je vždy třeba velká opatrnost vzhledem k možnostem patologické depozice kalcia v organismu, která nemusí být v korelaci s hladinou kalcia v krvi.

Summary

Dusilová Sulková, S. Hypocalcemia and hypercalcemia

Disorders of calcium homeostasis are relatively frequent in nephrology. It is always necessary to distinguish whether they are manifestations of functional consequences associated with renal disease, or whether their cause is completely different (malignancy, endocrinopathy, other). The primary focus will parallel the To determine the concentration of phosphorus, PTH and D metabolites will contribute to basic orientation in the disease, further to that it is necessary to know the concentration of albumin in serum and acid-base balance. The two main causes of hypercalcemia are hyperparathyroidism and malignancies; however, we consider many other options in the differential diagnosis.

The main causes of hypocalcemia include absolute or relative deficiency of (active) vitamin D, parathormone deficiency and other less common causes. In hypercalcemia the major treatment prerequisite is detection of the major pathogenetic route (excessive intake of calcium or pathology of its distribution and redistribution in the body; for hypocalcemia we consider increasing the intake of calcium to the body. From nephrological point of view it is important to know the transport mechanisms and possibilities for intervention (influencing CandR; diuretics; role of kidney in the production of calcitriol); in the absence of renal function great caution is always necessary having in mind the possibilities of pathological deposition of calcium in the body, which may not correlated with calcium blood level.

Fyziologická koncentrace kalcia je jednou z nejtěsněji regulovaných složek homeostázy vnitřního prostředí. Výchylky tak malé, jako jsou dvě procenta směrem dolů či nahoru, již představují podnět pro regulační zásah (uvolnění či neuvolnění parathormonu z buněk příštítných tělísek). Z toho vyplývá, že jakákoliv zaznamenaná nefyziologická koncentrace kalcia v krvi má být hodnocena přinejmenším jako signál, že fyziologické děje v organismu jsou nějakým způsobem narušeny (byť i bez klinických projevů).(1) Odchylky od fyziologické koncentrace v krvi mohou pramenit z poruchy homeostatických mechanismů organismu či z poruchy funkce ledvin. Porucha funkce ledvin může být dvojí – na úrovni glomerulární filtrace (ve smyslu chronického onemocnění ledvin, CKD stadia 1–5) či na úrovni tubulů.
Následující text uvádí základní přehled o problematice hypokalcémie a hyperkalcémie, s důrazem na roli ledvin v kalciové homeostáze.(2)

Fyziologie a patofyziologie kalciové homeostázy

Kalcium je mimořádně důležité pro mnoho fyziologických procesů. Koncentrace kalcia v krvi je za fyziologických okolností velmi těsně regulována. Regulace se děje na úrovni tří orgánů: ledviny, trávicí ústrojí a kostní tkáň. Kostní tkáň se uplatňuje mimo jiné jako endogenní zdroj kalcia, tj. odtud je kalcium uvolňováno bez závislosti na zevním přívodu či zevních ztrátách. Běžně se stanovuje celková koncentrace kalcia v séru, pohybuje se mezi 2,1–2,5 mmol/l. Tzv. korigované kalcium označuje hodnotu vztaženou na aktuální koncentraci albuminu, kdy pokles koncentrace albuminu o 10 g/l znamená navýšení celkové kalcémie o 0,2 mmol/l. Za vztažnou koncentraci albuminu v séru se považuje 40 g/l. To znamená, že při albuminémii 30 g/l navyšujeme naměřené kalcium o 0,2 mmol/l. Tento způsob korekce je však jen orientační. Ionizované kalcium udává volný podíl. Ten se pohybuje kolem 45–50 % a je závislý na pH; s poklesem pH se zvyšuje a naopak. Na vztah mezi acidobazickou rovnováhou a koncentrací biologicky aktivního vápníku je třeba dávat pozor při terapii poruch acidobazické rovnováhy. Stejně tak mohou nastat symptomy dosud tolerované hypokalcémie, pokud podáváme albumin.

Základním hormonem regulujícím kalciovou homeostázu je parathormon (PTH). Zasahuje do fyziologie všech tří orgánů, zodpovědných za kvantitativní rozložení i za obsah kalcia v organismu (přímý účinek PTH v kosti, přímý i nepřímý v ledvinách, nepřímý v trávicím ústrojí). Přímým účinkem v ledvinách je míněna zpětná resorpce kalcia do organismu (tj. snížení kalciurie, na rozdíl od fosfaturie, kterou parathormon zvyšuje); nepřímým účinkem je stimulační vliv parathormonu na 1-alfa-hydroxylázu (enzym CYP27B1), tj. parathormon zvyšuje tvorbu kalcitriolu v parenchymu funkčních ledvin. Nepřímým účinkem v trávicím ústrojí je zvýšené vstřebávání kalcia do organismu právě vlivem kalcitriolu, vytvořeného v ledvinách. Na všech úrovních tedy parathormon působí proti eliminaci kalcia z organismu a pro jeho akumulaci v organismu, byť za cenu poruchy jeho distribuce mezi kostí a systémem.

Ledviny a regulace kalciové homeostázy

Důležitou úlohu v regulaci kalciové bilance mají ledviny. Většina profiltrovaného kalcia (60–70 %) je zpětně pasivně resorbována v proximálním tubulu, kdy hnací silou transportu je gradient vytvořený resorpcí sodíku a vody. V nižších etážích je resorbován další podíl. Zejména transport v distálním tubulu, který představuje přibližně 10 %, je aktivně regulován (kalcium-sensing receptor, CaR). Do transportu kalcia v tubulech zasahují kličková diuretika (zvyšují kalciurii). Naopak thiazidová diuretika kalciurii snižují. V klinické praxi někdy tento rozdílný efekt může hrát roli.(3)

Je nepochybné, že hypersaturace moči kalciem je silným litogenním momentem. Vždy je proto třeba určit vyvolávající příčinu. Někdy se ji však nepodaří objasnit. Idiopatická hyperkalciurie představuje základní metabolickou abnormalitu zjišťovanou u pacientů s urolitiázou. V pozadí této metabolické poruchy je zřejmě více okolností, nejspíše se jedná o kombinaci zvýšené absorpce kalcia v zažívacím traktu, snížení tubulární zpětné resorpce a podíl má i zvýšená, resp. nefyziologická osteoresorpce. Idiopatická hyperkalciurie je definována jako vylučování močového kalcia vyšší než 4 mg/kg/den nebo 140 mg kalcia/1 gram kreatininu v moči, při nepřítomnosti okolností, které zvyšují močový odpad kalcia.(4) Při zjištění hyperkalciurie zvažujeme dále některou ze šesti následujících možností (za podmínek normokalcémie): sarkoidózu, hypertyreózu, Pagetovu nemoc, léčbu glukokortikoidy, renální tubulární acidózu a imobilizaci. Až po jejich vyloučení lze zvažovat, že se jedná o idiopatický stav. Pozor též na již uvedené propojení mezi kostním, střevním a renálním metabolismem, tj. ke kalciurii vždy přispívá i gastrointestinální vstřebávání a/nebo kostní resorpce. Uvádí se, že až dvě třetiny pacientů s hyperkalciurií bez zjevné příčiny má vysoké hladiny kalcitriolu.

Hyperkalcémie

Je výsledkem nepoměru mezi vylučováním z krve a přívodem kalcia do krve. Přívod kalcia do krve je ze zevních zdrojů (vstřebávání kalcia v trávicím ústrojí) a z endogenní redistribuce (zpětná resorpce kalcia v ledvinách, uvolňování z kostí – přesun mezi tkáněmi). Vylučování kalcia z krve je závislé výhradně na funkci ledvin. Hyperkalcémie může být asymptomatická nebo se projevuje škálou symptomů, v různé kombinaci a intenzitě. Klinická manifestace je z velké části závislá nejen na aktuální koncentraci kalcémie, ale i na rychlosti vzniku, na délce trvání a pochopitelně na základním onemocnění, které změnu kalcémie podmiňuje. Dvě hlavní příčiny hyperkalcémie jsou hyperparatyreóza a maligní onemocnění, v diferenciální diagnóze zvažujeme podle laboratorního a klinického obrazu celou řadu dalších možností (Tab. 1).

Tab. 1 – Příčiny hyperkalcémie

Hyperkalcémie spojená s malignitami (MAH, malignancy-associated hypercalcemia) se vyskytuje až u 20–30 % pacientů. Lze ji považovat za nepříznivý prognostický ukazatel. Intenzita může být měnlivá a hyperkalcémie může představovat i akutní závažný stav s nutností intenzívní intervence. Hlavním mechanismem je nepřiměřeně vysoká kostní resorpce, způsobená systémově či lokálně působícími osteoresorpčními faktory spojenými s malignitou.
Jedna z možných klasifikací rozlišuje čtyři typy hyperkalcémie při maligních onemocněních:
* spojená s lokální osteolýzou (LOH, local osteolytic hypercalcemia) – nejčastější forma (mnohočetný myelom; karcinom prsu),
* humorálně podmíněná hyperkalcémie (humoral hypercalcemia of malignancy, HHM),
* hyperkalcémie spojená s hypervitaminózou D při maligních onemocněních,
* ektopická produkce PTH v buňkách tumoru.

Lokální osteolytická hyperkalcémie je nejčastější formou. Vyskytuje se například při mnohočetném myelomu, při karcinomu prsu s kostními metastázami. Nádorové buňky uvolňují faktory, které stimulují osteoklasty s následnou osteolýzou. Uvolněná kostní matrix může působit amplifikačně, tj. celý proces uvolnění působků z tumorových buněk ještě dále stimulovat. Při HHM má hlavní roli PTHrP (parathyroid-hormone related polypeptide), secernovaný karcinomy ze skvamózních buněk (např. plicní tumory), ale i buňkami jiných tumorů, včetně neuroendokrinních. PTHrP působí v kostech a v ledvinách. V ledvinách zvyšuje zpětnou resorpci kalcia, v kostech zvyšuje osteoklastickou resorpci. Biochemické nálezy tedy odpovídají nálezům při hyperparatyreóze, avšak koncentrace PTH je nízká (suprimovaná). Při některých maligních (ale nejen při maligních) onemocněních může nastat abnormálně vysoká ektopická produkce kalcitriolu. Příkladem jsou některé lymfomy. Analogií je hyperkalcémie u sarkoidózy.

Produkce PTH v tumorech je velmi vzácná, dosud byly popsány jen ojedinělé kazuistiky.
V léčbě MAH se uplatňuje léčba základního nádorového onemocnění, tekutiny (zavodnění), diuretika, bisfosfonáty, steroidy, event. hemodialýza. Pokud trvá základní příčina, je efekt jednotNová opatření bohužel krátkodobý, proto je základem příslušná protinádorová léčba.
Hemodialýza může akutně snížit kalcémii a souběžně volumový status, tím poskytnout prostor pro rehydrataci. Neexistují však žádná doporučená pravidla, kdy a jak mimotělní eliminační strategii u pacientů s MAH aplikovat.

Experimentální léčba zahrnuje například monoklonální protilátky proti RANKL nebo osteoprotegerinu (cílených na snížení počtu a aktivity osteoklastů) či protilátky proti PTHrP. Zkušenosti dosud nepřesáhly experimentální podmínky. Kortikoidy jsou indikovány při hyperkalcémiích spojených s ektopickou produkcí vitamínu D. Lze podat prednison v dávce 30 mg či hydrokortison 120 mg denně po dobu několika dní. Obvykle se kalcémie sníží během tří dnů.

Základem léčby hyperkalcémie při MAH jsou bisfosfonáty, a to pro svůj inhibiční efekt na osteoresorpci. V závislosti na typu přípravku se volí dávka i způsob aplikace, včetně doby podání. Pro klodronát je udávána dávka 300 mg, pro pamidronát 90 mg, ibandronát 6 mg a zolendronát 4 mg (jednorázově). Efekt bisfosfonátů na hladinu kalcia nastává za 24–48 hodin. Pokud je hyperkalcémie život ohrožující, lze souběžně s bisfosfonátem během prvního dne podat opakovaně kalcitonin. Samotný kalcitonin však v léčbě MAH není účinný. Efekt bisfosfonátů na kalcémii přetrvává několik dnů až několik týdnů a podání lze podle vývoje kalcémie opakovat. Bisfosfonáty však mají určité vedlejší účinky, které je třeba pečlivě zvažovat. Patří k nim i akutní selhání ledvin. Efekt bisfosfonátů je však krátkodobý v případě HHM. Navíc, pokud je hyperkalcémie podmíněna či spolupodmíněna účinkem PTHrP na ledvinnou zpětnou reabsorpci, nejsou bisfosfonáty účinné. Kalcémie je z velké míry podmíněna transportními ději kalcia v ledvinách. Vždy je tedy vlastně výslednicí mezi přívodem kalcia do krve (exogenní i endogenní cesty) a renální eliminační kapacitou, resp. nepřítomností kontraproduktivních zásahů do této eliminace.

Vylučování vápníku se zvyšuje, pokud se snižuje tubulární zpětná resorpce. Zpětnou reabsorpci snižují kličková diuretika (působí kalciuricky). Před indikací diuretik je však třeba ověřit, resp. zajistit dostatečnou hydrataci. Podání diuretik bez předchozího zajištění hydratace je obecně nesprávné.
Hlavním vstupním opatřením v léčbě hyperkalcémie je přívod tekutin do organismu. Hyperkalcémie sama o sobě působí zvýšenou diurézu s náchylností k dehydrataci. Proto se aplikuje až 3–6 litrů za 24 hodin, základní tekutinou je fyziologický roztok. Vstřebávání kalcia v ledvinách je z velké části paralelní ke vstřebávání sodíku, proto je fyziologický roztok optimální, a to bez ohledu na mechanismus, který MAH působí. I když přívod tekutin je zcela základním opatřením v léčbě MAH, není opatřením, které hyperkalcémii vyřeší. V návaznosti na rehydrataci se postupuje některou z výše uvedených možností.(5) Hyperkalcémie při primární hyperparatyreóze (PHPT).

PHPT se někdy řadí mezi tzv. benigní hyperkalcémie. Incidence PHPT se pohybuje mezi 1 : 500 až 1 : 1000. Nejvyšší výskyt je v šesté dekádě života, ženy jsou postiženy třikrát častěji než muži. Většinou je adenom tělíska jeden, někdy jich může však být souběžně více. Karcinom příštítných tělísek je velmi vzácný. Příznaky primární hyperparatyreózy lze rozdělit na příznaky obecně sdružené s hyperkalcémií a na vyjádřené orgánové manifestace. Dříve typická fibrózní osteodystrofie dnes není častá (do 5 %), stejně jako klesl výskyt nefrolitiázy (dříve asi v jedné třetině, dnes v jedné pětině). Hlavní manifestací PHPT je v současné době osteoporóza, bohužel často nesprávně diagnostikovaná, a to zejména proto, že nemusí být spojena s hyperkalcémií (vlivem souběžného deficitu vitamínu D). Mohou být i další obtíže.

Nejčastěji se dnes setkáváme s PHPT zjištěnou u symptomatického pacienta, kdy na podkladě náhodně zjištěné hyperkalTab. cíleně stanovíme PTH. Případy bez hyperkalcémie však zůstávají skryty mnohem déle.(6) Byla sestavena doporučení, kdy indikovat chirurgickou léčbu PHPT. Alternativou je konzervativní léčba, kde hlavní roli mají kalcimimetika.(7) Sekundární hyperparatyreóza není spojena s hyperkalcémií, resp. pokud se hyperkalcémie vyskytne, je nikoliv endogenní, ale obvykle iatrogenní, resp. vlivem nepřiměřeného dodávání kalcia a/nebo vitamínu D. Jedná se o nález přechodný, který ustoupí po revizi léčby. V některých případech aktivně kalcium snižujeme (dialyzační roztok s koncentrací kalcia 1,0–1,25 mmol/l; kalcitonin; kortikoidy podle výše uvedeného postupu).
Terciární hyperparatyreóza má kalcémii trvalou, analogicky jako PHPT.

Tělísko či více tělísek jsou v obou případech autonomní. Po přesné diferenciální diagnóze zvažujeme obvykle paratyreoidektomii, v posledních letech je však strategie v řadě případů vyčkávací. Tyto stavy jsou indikací pro kalcimimetika, léčba však vyžaduje pečlivé monitorování a klinickou zkušenost. Tzv. familiární hypokalciurická hyperkalcémie (FHH), někdy doplněná v názvu ještě označením benigní, má v pozadí inaktivující mutaci CaR. Onemocnění je vzácné, dědí se autosomálně dominantně. Kalcium-sensing receptor nereaguje na kalcium v tubulech, což vede k velkému zpětnému vstřebávání a malé kalciurii (obvykle do 100 mg/den). Mutace může postihnout i CaR v příštítných tělískách. Proto může být aktivita příštítných tělísek stimulována i při obvyklé či dokonce vyšší koncentraci kalcia, tj. při tomto onemocnění se zvyšuje aktivita příštítných tělísek, většinou mírně. Diagnózu podpoří pozitivní rodinná anamnéza a potvrdí ji genetické specifické vyšetření. K odlišení PHPT a FHH lze použít poměr močových odpadů kalcia a kreatininu (Uca/Ucr). Hodnota při primární hyperparatyreóze je vyšší než 0,2 (vyjádřeno v mg/mg), zatímco u FHH je nižší než 0,01.

Hypokalcémie

Laboratorní výsledek je obvykle uveden jako celková kalcémie, avšak interpretace musí zohlednit případnou hypalbuminémii. Fyziologická koncentrace kalcia (po korekci na sérový albumin) je 2,15–2,55 mmol/l (s možnými drobnými odchylkami podle jednotlivých laboratoří a publikací). Ionizovaná část je fyziologicky 1,1 až 1,35 mmol/l. V krvi je obsaženo jen 1 % celkového kalcia v organismu, naprostá většina je deponována v kostech. Udržení koncentrace kalcia v krvi se děje i mechanismem redistribuce kalcia, nikoliv jen regulací jeho příjmu či vylučování. Proto sérová koncentrace kalcia nevypovídá o obsahu kalcia v organismu a i vážný deficit kalcia v organismu může být spojen s normokalcémií. Deficit vápníku a hypokalcémie jsou tedy dva různé pojmy.
Hypokalcémie může být asymptomatická (nikoliv však fyziologicky nečinná, naopak) či symptomatická. Obecně akutní symptomy vyplývají z poruchy neuromuskulární dráždivosti a jsou všeobecně známy (tetanie manifestní či latentní; karpopedální spazmy; cave i závažné arytmie).(8, 9) Hlavní příčiny hypokalcémie jsou uvedeny v Tab. 2.

Tab. 2 – Příčiny hypokalcémie

Pomocné testy pak odliší příčinu. Při zjištění hypokalcémie nejprve stanovíme koncentraci albuminu v krvi, dále PTH, fosfor, acidobazickou rovnováhu a 25-vitamín D v krvi. Nezbytná je podrobná anamnéza včetně nutričních a farmakologických postupů. Nejasné příčiny řešíme ve spolupráci s endokrinologem a dalšími specialisty. Léčba vychází z příčiny. Je nutno zvážit, zda je skutečně potřeba dodat do organismu kalcium (a zda takto dodané kalcium zvýší koncentraci v krvi) a zda dodání samotného kalcia postačí k řešení hypokalcémie (nepostačí zejména při deficitu vitamínu D, který je nutno korigovat souběžně).

Parenterální aplikace kalcia musí dbát na přísně intravenózní podání (jinak hrozí podkožní tkáňové nekrózy). Podáváme obvykle kalcium gluconicum, kde 10 ml obsahuje 94 mg prvkového vápníku. U asymptomatických nemocných upřednostníme perorální suplementaci. Souběžně je někdy potřeba doplnit vitamín D (například Vigantol, 1 kapka = přibližně 500 IU; nebo dle volby aktivní vitamín D, kalcitriol či alfa-kalcidol). Upravujeme i hladinu magnézia v krvi a kontrolujeme fosfatémii. Hypokalcémie v souvislosti s operacemi na krku (po parciální paratyreoidekotomii; někdy po strumektomii) se vyskytuje přibližně v 5 % a většinou (v 95 %) se upraví do 1 roku. Do úpravy se podává suplementace kalcia a preparáty vitamínu D (metabolity či analoga). Jak již bylo uvedeno, rozhodování o léčbě se neřídí jen koncentrací kalcia v krvi, ale i kvalifikovaným odhadem, jaký bude osud vstřebaného podílu kalcia.

V nefrologické praxi je užitečné při řešení hypokalcémie souběžně zvažovat i koncentraci PTH a koncentraci fosforu v krvi. Pokud je souběžně vysoká koncentrace PTH a koncentrace fosforu v krvi, jedná se obvykle o hypokalcémii provázející závažné funkční postižení ledvin (výjimečně je příčinou rabdomyolýza nebo masivní rozpad tumoru). Pokud je vysoká koncentrace PTH, avšak fosfatémie nízká, je vysoce suspektní deficit vitamínu D. Jinou možností je předchozí léčba bisfosfonáty (event. kombinace obou možností). při nízké koncentraci PTH a vysoké fosfatémii je charakteristická pro hypoparatyreózu (stavy po operacích štítné žlázy, paratyreoidektomie; vzácně i polyglandulární autoimunitní syndromy).

Výzkumný záměr MSM 0021620819.


O autorovi: Prof. MUDr. Sylvie Dusilová Sulková, DrSc.
Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Hradec Králové, Klinika gerontologická a metabolická IKEM, Praha, Transplantcentrum, Klinika nefrologie

e-mail: sulkovas@volny.cz

Hypokalcémie a hyperkalcémie
Ohodnoťte tento článek!