Imunitní trombocytopenie dospělých – současný náhled na etiopatogenezi, diagnostiku a léčbu

Souhrn

Imunitní trombocytopenie je získané, imunitně podmíněné onemocnění charakteristické přechodným nebo trvalým poklesem počtu trombocytů a zvýšeným rizikem krvácení v závislosti na závažnosti trombocytopenie. V poslední době došlo ke změně náhledu na patofyziologii imunitní trombocytopenie, což přineslo změnu terminologie, klasifikace a diagnostiky a také vedlo k zavedení nových terapeutických postupů.

Klíčová slova

ITP • imunitní trombocytopenie • trombopoetin Summary

Konirova, E., Trneny, M. Immune thrombocytopenia in adults – a contemporary overview of its etiopathogenesis, diagnostics and treatment Immune thrombocytopenia (ITP) is an acquired, immunologically determined disease characterized by temporarily or permanently decreased platelet count and increased risk of bleeding, depending on seriousness of the condition. During recent years, changes in understanding of aetiopathogenetic mechanisms of ITP resulted in significant shifts in terminology, classification and diagnostics of ITP and they also led to introduction of new therapeutic approaches.

Key words

ITP • immune thrombocytopenia • thrombopoietin Terminologie

Imunitní trombocytopenie (ITP) je autoimunitní onemocnění charakteristické izolovanou trombocytopenií pod 100x 109/l a zvýšeným rizikem krvácení či krvácením kožně-slizničního charakteru. Dříve byla ITP známa pod názvem idiopatická trombocytopenická purpura, s lepším pochopením etiopatogenetických mechanismů došlo ke změně názvu na imunitní trombocytopenie, který lépe vystihuje podstatu onemocnění. Zároveň bylo z názvu vynecháno slovo purpura, jelikož i při nízkých počtech trombocytů nemusí být krvácivé projevy přítomny. Zkratka ITP (imunitní trombocytopenie) byla ponechána.(1)

Celková incidence ITP se pohybuje kolem 10/100 000 osob a rok, z toho přibližně polovinu tvoří ITP dospělých (5/100 000 osob

a rok).(2, 3)

Klasifikace

Klasifikace ITP je založena na etiologii onemocnění a délce jeho trvání. Z hlediska etiologie rozdělujeme ITP na primární, bez přítomnosti jiných příčin trombocytopenie, diagnóza per exclusionem, a sekundární, zahrnující všechny formy imunitně podmíněné trombocytopenie s vyloučením primární. Je doporučeno pojmenování podle vyvolávajícího onemocnění (ITP asociovaná s onemocněním) nebo léku (lékem indukovaná ITP).
Z hlediska trvání rozdělujeme ITP na nově diagnostikovanou do tří měsíců od diagnózy, perzistující mezi 3–12 měsíci od diagnózy a chronickou s trváním déle než 12 měsíců. Těžká ITP je charakterizována přítomností krvácivých projevů nebo výskytem nových krvácivých projevů, které si vyžadují další léčebný zásah jiným lékem, jež navozuje zvýšení počtu destiček. Jako refrakterní ITP je definovaná primární ITP, u které nebylo dosaženo odpovědi nebo zrelabovala po splenektomii a zároveň vyžaduje terapii k minimalizaci rizika klinicky významného

krvácení. (1)

Etiopatogeneze

Trombocyty jsou produkovány v kostní dřeni procesy megakaryopoézy a trombopoézy, tj. diferenciace od pluripotentní kmenové buňky po megakaryocyt (Obr. 1) produkující trombocyty. Jedná se o komplexní děj ovlivňovaný řadou cytokinů, klíčovou roli hrají trombopoetin a jeho interakce s receptorem c-mpl. Nitrobuněčně je tento děj zprostředkován signální drahou JAK2/STAT5 (Janusova kináza a signální transducery a aktivátory transkripce). Trombopoetin stimuluje diferenciaci progenitorových buněk do megakaryocytové řady, proliferaci a zrání megakaryocytů a funkci destiček. Endogenní trombopoetin je produkován v konstantním množství játry.(4) Denně je produkováno 1011 trombocytů, doba života trombocytu v oběhu je 9–12 dní a za normálních okolností jsou tvorba a zánik v rovnováze a kolísání počtu trombocytů je minimální.
Z hlediska etiologie dělíme ITP na primární a sekundární, odhadovaný poměr je 80 : 20 %. Sekundární ITP je asociována zejména s onemocněními infekčními (HIV, hepatitida C, Helicobacter pylori), autoimunitními (SLE, systémová onemocnění pojiva) a nádorovými (zejména maligní lymfoproliferace), zahrnuje také ITP polékové.(5) Patofyziologicky je ITP autoimunitním onemocněním, kde imunitní mechanismy vedou na jedné straně k zrychlené destrukci trombocytů a na straně druhé k jejich nedostatečné produkci. Základním mechanismem je porucha tolerance vlastních struktur v důsledku narušené souhry antigen prezentující buňky s Th-lymfocyty. V první fázi dochází k vazbě protilátky s Fc? receptorem na povrchu antigen prezentující buňky (makrofág, dendritická buňka). Následuje digesce a modifikace antigenu a prezentace pomocí kostimulačních molekul (CD80/CD28, CD154/CD40) Th-buňkám (vazba s TCR MHC II. třídy) a interakce T- a B-lymfocytů. V konečné fázi dochází k diferenciaci B-lymfocytů s tvorbou protilátek proti prezentovaným antigenům s následnou destrukcí označených destiček v orgánech monocyto-makrofágového systému, zejména ve slezině. Nejčastějším cílem autoprotilátek jsou povrchové destičkové glykoproteiny GP IIb/IIIa a GP Ib/IX, u některých pacientů jsou přítomny protilátky proti více destičkovým antigenům.(6, 7, 8) Protilátky jsou detekovatelné pouze u cca 50–60 % pacientů s ITP, v našem souboru u 137 pacientů byly protilátky pozitivní u 83 pacientů, tj. v 60 %, přítomnost či nepřítomnost destičkových protilátek není pro diagnózu zásadní, resp. není prediktorem remise ITP. Příčinou může být nedostatečnost metod k průkazu protilátek, ale i jiné než protilátkové imunitní mechanismy uplatňující se u ITP. Předpokládá se také role autoreaktivních cytotoxických T-lymfocytů v přímé destrukci trombocytů (zvýšená exprese cytotoxických genů – granzyme A, granzyme B, perforin).(7) Dalším patofyziologickým mechanismem uplatňujícím se u ITP je alterace imunitní odpovědi (změna poměru mezi Th1- a Th2-lymfocyty, alterace funkce CD4+CD25+ regulačních T-lymfocytů, změny exprese genů hrajících roli v procesu apoptózy, porucha procesu periferní autotolerance, změny exprese některých subtypů Fc receptoru na povrchu makrofágů a další).(7, 8) Kromě zvýšené destrukce hraje u ITP roli i narušení produkce trombocytů. Autoprotilátky se vážou na GP Ib/IX/V na povrchu megakaryocytů, a tím inhibují jejich růst in vitro, působí apoptózu, a tím poškozují trombopoézu.(9, 10) Hladiny trombopoetinu jsou normální u 75 % trombocytopenických pacientů s hodnotami trombocytů
<
30x 109/l. Příčinou relativního nedostatku je konstantní produkce játry, která není ovlivněná zpětnou vazbou, a snížený transport trombopoetinu do cílových tkání kvůli zániku trombocytů s navázaným trombopoetinem ve slezině (zvýšená clearence trombopoetinu při jeho konstantní

produkci).(4, 11, 12)

Klinický obraz

Pro ITP je, v závislosti na stupni trombocytopenie, typický kožně-slizniční charakter krvácení, tedy petechie (Obr. 2), sufúze, ekchymózy, hematomy, epistaxe, krvácení z dásní, krvácení z gastrointestinálního traktu a urogenitální krvácení, raritní komplikací je krvácení do centrální nervové soustavy. Trombocytopenie pod 20x 109/l může být spojena se spontánními krvácivými projevy, proto je tato hodnota ve většině případů hranicí zahájení léčby, nejrizikovější jsou hodnoty pod 5–10x 109/l. Riziko krvácení významně stoupá s věkem,(13) dalšími faktory jsou komorbidity, porucha funkce destiček (trombocytopatie) či jiná porucha srážení krve, ať už vrozená nebo získaná. V této souvislosti je nutné uvažovat i medikaci pacienta, zejména antiagregační a antikoagulační terapii, ale také řadu dalších léků z jiných indikací, které ovlivňují krevní srážlivost, například nesteroidní antirevmatika.

Diagnostika a diferenciální diagnostika

ITP je diagnózou per exclusionem a nemáme k dispozici žádné vyšetření, které by bylo zlatým standardem a mohlo tak spolehlivě potvrdit diagnózu. Při záchytu trombocytopenie je zásadní v první řadě vyloučit život ohrožující stavy provázené trombocytopenií typu trombotické trombocytopenické purpury (TTP), diseminované intravaskulární koagulace (DIC) a dalších. Diagnóza ITP je pravděpodobná, pokud anamnéza, fyzikální vyšetření, krevní obraz a vyšetření nátěru periferní krve nesvědčí pro jinou příčinu trombocytopenie.(14) Anamnéza nám může pomoci v odhalení vrozené trombocytopenie (rodinný výskyt krvácivých projevů), ale také sekundární trombocytopenie (symptomy infekčních, nádorových či systémových onemocnění). Fyzikální nález by měl být u pacienta s ITP, s výjimkou krvácivých projevů, zcela normální. Nález lymfadenopatie či hepatosplenomegalie nás může nasměrovat k hledání jiné příčiny trombocytopenie. Základním laboratorním vyšetřením u pacientů s ITP je krevní obraz včetně počtu retikulocytů a nátěru periferní krve. Krevní obraz by měl být až na trombocytopenii normální, případně může být přítomna anémie v důsledku krvácení. Nátěr periferní krve nám vyloučí jednak pseudotrombocytopenii (shluky trombocytů ve vyšetřovaném vzorku, které automatický analyzátor nerozpozná), ale také morfologické odchylky v jednotlivých krevních řadách. Trombocyty u ITP by měly být normálně velké, event. mírně větší, obrovské trombocyty jsou typické pro některé vrozené trombocytopenie (Bernardův-Soulierův syndrom, Mayova-Hegglinova anomálie). Morfologie erytrocytů by měla být normální, zásadní je vyloučení schistocytů (typických pro mikroangiopatické hemolytické anémie/trombotické mikroangiopatie jako TTP), ale i dalších morfologických abnormalit, stejně tak atypická morfologie leukocytů a zejména vyplavování nezralých forem nejsou slučitelné s diagnózou ITP.
Vyšetření kostní dřeně není pro diagnózu ITP nutné, je však doporučováno v případě pacientů starších 60 let (diferenciální diagnostika myelodysplastického syndromu), v případě klinických či laboratorních nálezů, které nejsou pro ITP typické a vzbuzují podezření na jiné hematologické onemocnění, a také při rezistenci na primární léčbu, zejména před plánovanou splenektomií.
Mezi další doporučená vyšetření patří základní koagulační a biochemické vyšetření, stanovení hladin imunoglobulinů (IgG, IgM, IgA), krevní skupina, přímý antiglobulinový test, vyšetření Helicobacter pylori (ureázovým testem, antigenem ve stolici nebo gastroskopicky), HIV, hepatitidy B a C a u žen ve fertilním věku těhotenský test.
Doplňková vyšetření mohou pomoci s vyloučením trombocytopenie z jiných příčin nebo sekundární ITP a zahrnují panel autoimunit (antinukleární protilátky – ANA, anti-ENA, revmatoidní faktor, antifosfolipidové protilátky), vyšetření štítné žlázy (fT4, TSH, antityreoidální protilátky), vyšetření PCR CMV a parvoviru B19. Kontroverzní je vyšetření antitrombocytárních protilátek pro jejich nízkou specifitu a senzitivitu, v některých případech však může pomoci při diagnostice. V rámci vyšetření pacientů s ITP lze také doporučit základní screening typu rtg hrudníku a UZ břicha, případně další cílená vyšetření zejména při podezření na infekční onemocnění či malignitu nebo při neefektivnosti terapie. Před plánovanou splenektomií je s výhodou provést test přežívání autologních destiček značených radioaktivním indiem jako prediktor odpovědi. Základní diferenciálnědiagnostická úvaha u trombocytopenie je uvedena v Tab. 1.

Terapie imunitní trombocytopenie u dospělých

Současná léčba ITP vychází z doporučení expertů, resp. expertních skupin, poslední doporučení mezinárodní expertní skupiny pro diagnostiku a léčbu ITP bylo publikováno v roce

2010.(14)

Indikací zahájení léčby je až na výjimky krvácení a/nebo hodnota trombocytů pod 20–30x 109/l. Finální rozhodnutí by mělo být založeno na individuálním posouzení každého pacienta a zvážení rizika krvácení s ohledem na jeho životní styl, komorbidity a medikaci.
Mezi stavy vyžadující vyšší hodnoty trombocytů patří dysfunkce trombocytů či jiný defekt hemostázy, antikoagulační terapie, komorbidity s vyšším rizikem krvácení, trauma a predispozice k němu a chirurgický výkon (Tab. 2). Negativním prognostickým faktorem stran krvácení je věk. Cílem léčby ITP je prevence krvácení, nikoli normální hodnoty trombocytů. V případě zahájení léčby je nutné zvažovat poměr benefitu a potencionálních rizik terapie, zejména imunosuprese a s ní souvisejících infekčních komplikací. V případě hodnot trombocytů
<
20x 109/l je doporučeno, zejména u pacientů s krvácením nebo vysokým rizikem krvácení, zahájení terapie za hospitalizace. Terapie 1. linie Terapeutické možnosti 1. linie zahrnují kortikosteroidy, intravenózní imunoglobuliny (IVIG) a specifický imunoglobulin anti-D.
Kortikosteroidy jsou nejčastější modalitou používanou v 1. linii terapie. Mechanismus účinku spočívá ve snížení syntézy protilátek a potlačení fagocytární aktivity retikuloendotelového systému. Nejčastěji používanou formou je prednizon p. o. v dávce 1 mg/kg. Odpověď lze očekávat u 70–80 % pacientů v horizontu několika dní až týdnů, v případě nedosažení odpovědi do čtyř týdnů je již šance na efekt minimální a významně narůstá riziko nežádoucích účinků. Po dosažení remise by měla být dávka prednizonu za pravidelných kontrol krevního obrazu postupně redukována (cca o 10 mg/týden), trvalá odpověď je u 10–20 % pacientů. V případě potřeby urgentního dosažení efektu terapie je alternativou vysokodávkovaný metylprednizolon i. v. v dávce až 30 mg/kg/den po dobu 7 dní s rychlejším nástupem účinku, v léčbě je následně pokračováno standardně prednizonem 1 mg/kg. Další možností je pulzní dexametazon (40 mg/den po 4 dny v 2–4týdenních intervalech). Terapie kortikosteroidy je spojena s řadou nežádoucích účinků, jejichž riziko významně stoupá s délkou trvání terapie, jako jsou porucha glukózové tolerance, hypertenze, osteoporóza, vředová choroba, infekční komplikace a další. V případě dlouhodobé potřeby vysokých dávek kortikosteroidů k udržení počtu trombocytů, resp. zabránění krvácení, je pacient indikován k další linii léčby (viz hodnocení léčebné odpovědi).
Druhou možností terapie 1. linie jsou intravenózní imunoglobuliny (IVIG), které u dospělých pacientů využíváme zejména v emergentních situacích s potřebou rychlého dosažení efektu a v těhotenství. Mechanismus účinku IVIG spočívá v blokádě Fc receptorů vedoucí ke sníženému odbourávání trombocytů ve slezině, modulaci Fc receptorů, ovlivnění cytokinů a aktivity komplementu. IVIG lze podávat v dávkovacím schématu 1 g/kg/den po dva dny nebo 0,4 g/kg/den po pět dní, efekt je srovnatelný, až 80 % (polovina pacientů dosáhne normálního počtu trombocytů). Odpověď je obvykle přechodná a v intervalu 2–4 týdny dochází k opětnému poklesu destiček na původní hodnoty. Tolerance terapie je obvykle dobrá, mezi častější nežádoucí účinky patří bolesti hlavy, závažné nežádoucí účinky (aseptická meningitida, akutní renální selhání) jsou raritní. Třetí možností terapie 1. linie je imunoglobulin anti-D, který však není dlouhodobě v ČR, resp. Evropě k dispozici. Lze ho použít pouze u Rh pozitivních nesplenektomovaných pacientů. Anti-D se váže na RhD antigen erytrocytů, což vede blokádě Fc receptorů a sníženému odbourávání protilátkami označených trombocytů. Anti-D se podává v dávce 50– 75 µg/ kg, efekt je obdobný jako u IVIG. Obávaným, i když vzácným nežádoucím účinkem anti-D je intravaskulární hemolýza s rozvojem DIC a selháním ledvin, pro který bylo anti-D staženo z evropského trhu.

Urgentní léčba

Emergentní léčba v případech závažného krvácení s potřebou rychlého dosažení vzestupu trombocytů zahrnuje kombinaci léčebných modalit 1. linie, vysokodávkovaných intravenózních kortikosteroidů a IVIG. Dalšími alternativami použitelnými v akutních stavech jsou vinka-alkaloidy, akutní splenektomie, antifibrinolytika a transfúze krevních destiček, při těžkých, život ohrožujících krváceních, eventuálně rekombinantní FVII.
Terapeutické možnosti v dalších liniích Terapeutické možnosti 2. linie představují široké spektrum terapeutických přístupů s různým mechanismem působení včetně nových látek, jako jsou rituximab či agonisté trombopoetinu. Podle posledního konsenzu expertů by měla být léčebná modalita volena individuálně podle potřeby konkrétního pacienta.
Splenektomie byla historicky první efektivní léčbou u ITP.(15) Představuje standardní postup v terapii 2. linie, se zavedením nových léků je však stále častěji přesouvána do pozdějších linií i vzhledem k trendu poslední doby odložit splenektomii alespoň o 6 měsíců od diagnózy pro možnost dosažení spontánní remise onemocnění. Efekt splenektomie spočívá v odstranění sleziny, hlavního místa produkce protilátek a destrukce opsonizovaných destiček. Odpověď na splenektomii je kolem 80 %, u dvou třetin je odpověď trvalá bez nutnosti další terapie po minimálně pět let.(16, 17) Aktuálně nemáme žádný test jasně predikující odpověď na splenektomii. Nejvíce citlivým prediktorem odpovědi se zdá být test přežívání autologních destiček značených radioaktivním indiem. U pacientů s prokázanou destrukcí ve slezině je odpověď na splenektomii kolem 90 %. Provedení tohoto testu je před splenektomií doporučeno. Vlastní výkon je možno provést laparotomií nebo laparoskopií, která je v poslední době preferovaným přístupem. Alternativní radiační či embolizační splenektomie jsou využívány zřídka a není s nimi tudíž dostatek zkušeností. Mezi komplikace splenektomie patří zejména krvácení, infekce a trombotické komplikace, riziko je vyšší u pacientů nad 65 let. Procento udávaných komplikací splenektomie je 12,9 % u laparotomie a 9,6 % u laparoskopie, mortalita 1 % u laparotomie a 0,2 % u laparoskopie.(16) Jelikož ITP i splenektomie jsou zatíženy rizikem tromboembolických komplikací, měli by být pacienti zajištěni pooperačně profylaxí. Stejně tak by, vzhledem k riziku infekcí zejména enkapsulovanými mikroorganismy, měli pacienti před splenektomií podstoupit očkování proti pneumokokům, meningokokům typu C a hemofilům typu B, ideálně nejpozději dva týdny před výkonem. Je nutné mít na zřeteli, že u pacientů léčených rituximabem a imunosupresí obecně může mít očkování nižší účinnost. Pacienti by také měli být každoročně očkování proti chřipce. Různý je přístup k použití dlouhodobé antibiotické profylaxe. U každého pacienta po splenektomii by však měla být antibiotická terapie zahájena ihned při výskytu teplot do vyloučení bakteriálního původce infektu.
Rituximab je chimerická myší/lidská monoklonální protilátka namířená proti antigenu CD20 na povrchu zralých B-lymfocytů. Rituximab eliminuje cirkulující B-lymfocyty s obnovou za 6–12 měsíců od léčby. Primárně je určen pro léčbu lymfoproliferativních onemocnění, z nenádorových diagnóz byl prokázán efekt u některých autoimunitních onemocnění (revmatoidní artritida, systémové choroby, autoimunitní hemolytická anémie). Byla prokázána jeho efektivita i u části pacientů s ITP. Rituximab není v současnosti pro terapii ITP registrován, jeho podání je off label, ale stal se standardním léčebným přístupem. Mechanismus účinku rituximabu u ITP spočívá v eliminaci autoreaktivních B-lymfocytů, a tím inhibici produkce autoprotilátek, cytokinů a antigen prezentující aktivity. Standardní dávkování vychází z dávek používaných u lymfoproliferativních onemocnění, tedy 375 mg/m2 týdně po čtyři týdny, vzhledem k výrazně menší mase B-lymfocytů u pacientů s ITP proti pacientům s lymfoproliferativními onemocněními se zkouší i nižší dávkování 100 mg i. v. (bez ohledu na hmotnost) týdně po 4 týdny.(18) Hodnocení léčebné odpovědi je obtížné pro nehomogenitu publikovaných dat, procento iniciálních odpovědí se pohybuje kolem 60 %, z toho kompletních odpovědí 40 %, odpovědi je obvykle dosaženo za 1–2 až 6–8 týdnů. Trvalé remise s trváním pět a více let je dosaženo u 15–20 %.(19) Většina pacientů s trvalou kompletní odpovědí odpoví na opakovanou léčbu v případě relapsu. Zdá se, že horšího efektu terapie je dosahováno při delším trvání onemocnění.(20) Nežádoucí účinky jsou převážně mírného stupně, přechodné a provází první aplikaci, jsou to teploty, třesavky, kožní reakce a bolesti hlavy. Mezi další rizika patří reaktivace hepatitidy a velmi vzácná, ale závažná progresivní multifokální leukoencefalopatie.
Použití agonistů trombopoetinového receptoru v terapii ITP vychází z nových poznatků o patogenezi onemocnění a role suboptimální produkce trombocytů. To vedlo ke snaze syntetizovat agonisty receptoru TPO. První generací trombopoetických růstových faktorů byly rekombinantní lidský TPO (rhTPO) a pegylovaný rekombinantní lidský destičkový růstový a vývojový faktor (PEG-rHuMGDF). Ty vedly k vzestupu trombocytů u zdravých dobrovolníků, pacientů s trombocytopenií po chemoterapii i pacientů s ITP, další klinické využití však bylo znemožněné tvorbou zkřížených protilátek reagujících s endogenním trombopoetinem a druhotně způsobujících těžký útlum trombopoézy. Proto se začaly vyvíjet nové látky, které neměly žádnou sekvenci homologní s endogenním trombopoetinem, čímž se minimalizovalo riziko vzniku protilátek. Mezi tato mimetika trombopoetinových receptorů druhé generace patří romiplostim a eltrombopag, které jsou již v ČR k dispozici pro klinické použití. Romiplostim je peptidový fúzní protein produkovaný E. coli. Je tvořen dvěma identickými jednořetězcovými podjednotkami, každá podjednotka se skládá z protilátkové domény (Fc), která zvyšuje poločas látky v cirkulaci, a peptidové domény, která se váže na TPO receptor stejně jako endogenní TPO. Romiplostim se aplikuje se ve formě podkožních injekcí. Doporučená počáteční dávka romiplostimu je 1 µg/kg jednou týdně, dávka je zvyšována o 1 µg/kg týdně do dosažení cílové hodnoty trombocytů 50–150krát 109/l. Maximální týdenní dávka je 10 µg/kg. Eltrombopag je malá nepeptidová molekula, která se selektivně váže na transmembránovou doménu receptoru pro TPO. Eltrombopag se užívá perorálně, doporučená počáteční dávka je 50 mg/den a denní maximální dávka je 75 mg.
Data ze studií I.–III.fáze ukázala, že obě látky jsou vysoce efektivní ve zvyšování počtu trombocytů u zdravých dobrovolníků i u pacientů s ITP, tyto dobré výsledky byly potvrzeny otevřenými pokračovacími studiemi. V registrační studii romiplostimu celková odpověď u splenektomovaných, resp. nesplenektomovaných pacientů 79, resp. 88 %, u 87 % pacientů bylo možno redukovat nebo ukončit souběžnou terapii.(21, 22) Obdobných výsledků bylo dosaženo u eltrombopagem léčených pacientů s chronickou nebo refrakterní ITP, počet destiček

50x 109/l v den 43 studie dosáhlo 59 % pacientů léčených eltrombopagem ve srovnání s 16 % pacientů léčenými placebem.(23) Hlavní nevýhodou agonistů TPO je, s ohledem na mechanismus jejich působení, znovuobjevení trombocytopenie po vysazení léčby, asi u 10 % dokonce s nižšími hodnotami trombocytů než na začátku terapie. Obě dvě látky jsou dobře tolerovány, nejčastějším nežádoucím účinkem je mírná až středně silná bolest hlavy. Trombotické komplikace nebyly ve srovnání s placebem signifikantně zvýšeny. V souvislosti s eltrombopagem byly popisovány abnormality jaterních testů a rozvoj či zhoršení katarakty. Zmnožení retikulinu v kostní dřeni je identifikovaným rizikem, důsledky a potřeba rutinního monitorování jsou předmětem dalších dlouhodobých studií. Doporučenou indikací agonistů TPO jsou pacienti, u kterých došlo ke ztrátě odpovědi po splenektomii a jsou refrakterní k první a druhé linii terapie. Dalšími potencionálními indikacemi je použití u pacientů ve 2. linii, u kterých vzhledem ke komorbiditám či jiným faktorům není splenektomie možná.
Většina dalších látek použitelných v terapii 2. linie patří mezi imunosupresiva – jsou to azathioprin, cyklofosfamid, cyklosporin A, mykofenolát mofetil, dále androgen danazol a dapson.
Největší terapeutický problém představují pacienti s refrakterní ITP, kteří tvoří 11–35 % pacientů s ITP. Nejnovější terapeutickou možností pro tyto pacienty jsou agonisté trombopoetinového receptoru s dokumentovaným dobrým efektem při minimu nežádoucích účinků. Další možností je použití imunosupresiv, resp. jejich kombinace. Minimum dat a vysoký potenciál nežádoucích účinků je u dalších možných terapeutických postupů, jako jsou alemtuzumab, kombinovaná chemoterapie a autologní transplantace krvetvorných kmenových buněk. U těchto pacientů je nutno klást ještě větší důraz na přísnou individualizaci terapie a zvažování benefitu vs. rizik léčby.

Hodnocení léčebné odpovědi

K hodnocení léčebné odpovědi lze použít doporučení IWG (International Working Group). Z hlediska kvality odpovědi lze dosáhnout kompletní odpovědi (CR) (počet trombocytů ? 100x 109/l a nepřítomnost krvácení), odpovědi (R) (počet trombocytů ? 30x 109/l a alespoň dvojnásobný vzestup počtu trombocytů od zahájení léčby a nepřítomnost krvácení). Při poklesu pod tyto hodnoty či recidivě krvácení mluvíme o ztrátě kompletní odpovědi či odpovědi. Tam, kde nedosáhne odpověď daných parametrů (počet trombocytů
<
30x 109/l nebo méně než dvojnásobný vzestup počtu trombocytů od zahájení léčby nebo přítomnost krvácení), hodnotíme jako bez odpovědi (NR). Z časového hlediska je důležitá doba do odpovědi (tj. doba od zahájení léčby do dosažení kompletní odpovědi nebo odpovědi) a trvání odpovědi (měří se od dosažení kompletní odpovědi či odpovědi do její ztráty). Specifickou situací je závislost na terapii kortikosteroidy, hodnocená jako potřeba opakované aplikace kortikosteroidů minimálně dva měsíce na udržení počtu trombocytů ? 30x 109/l, aby se zabránilo krvácení, pacienti se závislostí na terapii kortikosteroidy jsou hodnoceni jako bez odpovědi.(1) Závěr

Imunitní trombocytopenie představuje značně heterogenní onemocnění jak z hlediska etiopatogeneze, tak klinických projevů a odpovědi na léčbu; specifickou problematiku představuje refrakterní ITP. Změna náhledu a lepší pochopení patofyziologie ITP vedlo k zavedení nových terapeutických postupů. Stále více je kladen důraz na individuální posouzení každého pacienta, pečlivé zvážení indikace zahájení léčby a volby léčebného postupu, při posouzení benefitů a rizik konkrétní terapie a z toho vyplývající kvality života pacienta.

**

Tab. 1 Diferenciální diagnostika trombocytopenie
pseudotrombocytopenie
snížená tvorba destiček aplastická anémie
toxická myelosuprese
trombocytopenie při sepsi
polékové trombocytopenie
cyklická trombocytopenie
myelodysplastický syndrom
paroxyzmální noční hemoglobinurie
megaloblastové anémie
chronický abúzus alkoholu
infiltrace kostní dřeně
myelofibróza
zvýšená destrukce imunitní trombocytopenie (ITP)
destiček – imunitní heparinem indukovaná
trombocytopenie (HIT)
postransfúzní purpura
neonatální aloimunitní
trombocytopenie
zvýšená destrukce diseminovaná intravaskulární
destiček – neimunitní koagulace (DIC)
trombotické mikroangiopatie
– trombotická trombocytopenická
purpura (TTP)
– hemolyticko-uremický syndrom (HUS)
– HELLP syndrom
Kasabachův-Merrittové syndrom
umělé srdeční chlopně, mimotělní oběh
systémové vaskulitidy
sekvestrace destiček hypersplenismus
vrozené Fanconiho anémie
trombocytopenie familiární amegakaryocytární
trombocytopenie
Bernardův-Soulierův syndrom
Mayova-Hegglinova anomálie
Wiskottův-Aldrichův syndrom
Von Willebrandova choroba typ IIb

Tab. 2 Doporučené hodnoty pro některé intervence
Intervence Potřebné počty trombocytů
stomatologie

20x 109/l
extrakce zubu jednoduchá/

30/50x 109/l
komplikovaná
lokální zubní blok

30x 109/l
malý chirurgický výkon

50x 109/l
velký chirurgický výkon

80x 109/l
velký neurochirurgický výkon

100x 109/l
porod, císařský řez/

50,75x 109/l
epidurální anestézie
Podle Provan et al., Blood, 2010

Literatura 1. RODEGHIERO, F., STASI, R., GERNSHEIMER, T., et al. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group. Blood, 2009, 113, p. 2386–2393. 2. FREDERIKSEN, H., SCHMIDT, K. The incidence of idiopathic thrombocytopenic purpura in adults increases with age. Blood, 1999, 94, p. 909–913. 3. GEORGE, JN., el HARAKE, MA., ASTER, RH. Thrombocytopenia due to enhanced platelet destruction by immunologic mechanisms. Williams hematology. 5th ed, New York : McGraw-Hill, 1995, p. 1315–1355. 4. LI, J., XIA, Y., KUTER, DJ. Interaction of thrombopoietin with the platelet c-Mpl receptor in plasma: binding, internalization, stability and pharmacokinetics. Br J Haematol, 1999, 106, p. 345–356. 5. CINES, DB., et al. The ITP syndrome: pathogenic and clinical diversity. Blood, 2009, 113, p. 6511–6521. 6. CINES, DB., BLANCHETTE, VS. Immune thrombocytopenic purpura. N Engl J Med, 2002, 346, p. 995–1008. 7. STASI, R., et al. Idiopathic thrombocytopenic purpura: current concepts in pathophysiology and management. Thromb Haemost, 2008, 99, p. 4–13. 8. ZHOU, B., et al. Multi-dysfunctional pathophysiology in ITP. Crit Rev Oncol Hematol, 2005, 54, p. 107–116. 9. HOUWERZIJL, EJ., BLOM, NR., van der WANT, JJ., et al. Ultrastructural study shows morphologic features of apoptosis and para-apoptosis in megakaryocytes from patients with idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood, 2004, 103, p. 500–506. 10. McMILLAN, R., WANG L., TOMER, A., et al. Supression of in vitro megakaryocyte production by antiplatelet autoantibodies from adult patients with chronic ITP. Blood, 2004, 103, p. 1364–1369. Epub 2003 Oct 23.

11. KUTER, DJ., PHIL, D., GERNSHEIMER, TB. Thrombopoietin and platelet production in chronic immune thrombocytopenia. Hematol Oncol Clin North Am, 2009, 23, p. 1193–1211. 12. NICHOL, JL. Endo Endogenous TPO (eTPO) levels in health and disease: possible clues for therapeutic intervention. Stem Cells, 1998, 16(Suppl 2), p. 165–175. 13. COHEN, YC., DJULBEGOVIC, B., SHAMAI-LUBOVITZ, O., et al. The bleeding risk and natural history of idiopathic thrombocytopenic purpura in patiens with persistent low platelet counts. Arch Intern Med, 2000, 160, p. 1630–1638. 14. PROVAN, D., STASI, R., NEWLAND, AC., et al. International consensus report on the investigation and managment of primary immune thrombocytopenia. Blood, 2010, 115, p. 168–186. 15. WHIPPLE, AO. Splenectomy as a therapeutic measure in thrombocytopenic purpura haemorrhagica. Surg Gynecol Obstet, 42, 29, p. 1926. 16. KOJOURI, K., et al. Splenectomy for adult patients with idiopathic thrombocytopenic purpura: a systematic review to assess long-term platelet count responses, prediction of response, and surgical complications. Blood, 2004, 104, p. 2623–2634. 17. VIANELLI, N., et al. Efficacy and safety of splenectomy in immune thrombocytopenic purpura: long-term results of 402 cases. Haematologica, 2005, 90, p. 72–77. 18. ZAJA, F., et al. Low-dose rituximab in adult patients with primary immune thrombocytopenia. Eur J Haematol, 2010, 85, p. 329–334. 19. ARNOLD, DM., DENTALI, F., CROWTHER, MA., et al. Systematic review: Efficacy and safety of rituximab for adults with idiopathic thrombocytopenic purpura. Ann Int Med, 2007, 146, p. 25–33. 20. GODEAU, B., et al. Rituximab efficacy and safety in adult splenectomy candidates with chronic immune thrombocytopenic purpura: results of a prospective multicenter phase 2 study. Blood, 2008, 112, p. 999–1004. Epub 2008 May 7. 21. BUSSEL, JB., et al. AMG 531, a thrombopoiesis-stimulating protein, for chronic ITP. N Engl J Med, 2006, 355, p. 1672–1681. 22. KUTER, DJ., BUSSEL, JB., LYONS, RM., et al. Efficacy of romiplostim in patients with chronic immune thrombocytopenic purpura: a double-blind randomised controlled trial. Lancet, 2008, 371, p. 395–403. 23. BUSSEL, JB., PROVAN, D., SHAMSI, T., at al. Effect of eltrombopag on platelet counts and bleeding during treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, 2009, 373, p. 641–648 . 24. KUTER, DJ. Thrombopoietin and thrombopoietin mimetics in the treatment of thrombocytopenia. Annu Rev Med, 2009, 60, p. 193–206. 25. RODEGHIERO, F., RUGGERI, M. Chronic immune thrombocytopenic purpura. New agents. Hamostaseologie, 2009, 29, p. 76–79. 26. NURDEN, AT., VIALLARD, JF., NURDEN, P. New-generation drugs that stimulate platelet production in chronic immune thrombocytopenic purpura. Lancet, 2009, 373, p. 1562–1569. 27. LAM, MSH. Second-generation thrombopoietin agents for treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura in adults. J Oncol Pharm Practice, 2009, 10, p. 1–12.

O autorovi| 1MUDr. Eva Konířová, 1, 2prof. MUDr. Marek Trněný, CSc. 1Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, I. interní klinika – klinika hematologie 2Ústav hematologie a krevní transfuze, Praha Prohlášení: autorka článku během posledních 12 měsíců v souvislosti s tématem uvedeným v článku poskytla placenou přednášku pro Amgen, placenou konzultaci pro Amgen, spolupráci jako zkoušející pro Amgen, GlaxoSmithKline, Eisai, Octapharma. e-mail: eva.konirova@vfn.cz

Ohodnoťte tento článek!