Protilátkové imunodeficience

Souhrn

Článek shrnuje diagnostická kritéria, etiopatogenezi, klinické projevy a léčbu primárních i sekundárních poruch tvorby protilátek. Humorální imunodeficity obecně spojuje náchylnost k infekcím způsobeným opouzdřenými baktériemi. Dominují infekce dýchacích cest a trávicího ústrojí. U řady klinických jednotek je zvýšená náchylnost k autoimunitním či alergickým onemocněním. Základem léčby jsou substituce imunoglobuliny a cílená antibiotická terapie. Díky včasnější diagnostice a lepší dostupnosti léčby se prognóza i kvalita života těchto nemocných výrazně zlepšily.

Klíčová slova humorální • imunodeficience • protilátky • CVID • XLA Summary

Kralickova, P., Krcmova, I., Krejsek, J. Antibody immunodeficiencies The article summarises diagnostic criteria, etiopathogenesis, clinical symptoms, and management of primary and secondary humoural immunodeficiencies. Humoural immunodeficiencies are connected with higher susceptibility to infections caused by encapsulated bacteria. Infections of respiratory and gastrointestinal tract have been predominant. There is also a trend to autoimmune complications and allergies in patients with this diagnosis. The therapy is based on immunoglobulin substitution and targeted antibiotic treatment. Due to earlier diagnosis and better availability of therapeutic options in recent years, the prognosis of patients with primary immunodeficiencies and their quality of life has improved significantly.

Key words humoural • immunodeficiency • antibody • CVID • XLA Jako imunodeficience se označují stavy charakterizované zvýšenou vnímavostí k infekcím. Podle příčiny se dělí na primární (vrozené) a sekundární (získané v průběhu života, způsobené onemocněním jiného orgánového systému či vnějšími vlivy, především terapeutickými zásahy).
Tento článek se soustřeďuje na imunodeficience protilátkové povahy, kam jsou řazeny poruchy B-lymfocytů a tvorby protilátek. Projevují se nejdříve po šestém měsíci života, kdy již došlo k poklesu transplacentárně získaného mateřského imunoglubulinu G (IgG).
V klinickém obraze dominují respirační infekce (v oblasti ORL či dolních dýchacích cest), méně četně infekce gastrointestinálního traktu či artritidy. Jedná se o infekce rekurující, četně s přechodem do chronického stadia. Mezi původci převažují opouzdřené baktérie (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa). Virová onemocnění probíhají obvykle zcela normálně. Výjimku tvoří enterovirové infekce, které mohou mít fatální průběh s projevy enterovirové encefalitidy. Stejně tak není ani zvýšená náchylnost k plísňovým a parazitárním onemocněním (až na enteritidu způsobenou Giardia lamblia). Častěji dochází k manifestaci autoimunitních a alergických chorob.
V diagnostice kromě stanovení sérové koncentrace všech hlavních tříd imunoglobulinů (IgG, IgA a IgM) také využíváme možnost stanovení podtříd IgG a titru anamnestických specifických protilátek, ať již po prodělaném onemocnění či po očkování. Rutinně dostupné je stanovení protilátek proti tetanu, pneumokoku či hemofilu. Velmi přínosné je stanovení aktuální vakcinační odpovědi za 3–4 týdny po provedeném očkování. Průtokovou cytometrií lze stanovit celkový počet B-lymfocytů a event. jejich subpopulací, především paměťových B-lymfocytů. V indikovaných případech lze využít i genetické vyšetření. Zobrazovací a endoskopická vyšetření nám pomohou odhalit nejrůznější orgánové komplikace.(1, 2) V diferenciální diagnostice musí být vždy vyloučeny veškeré možné druhotné příčiny hypogamaglobulinémie (Tab.).(3) Je třeba si uvědomit, že snížená sérová hladina imunoglobulinů provází i řadu dalších primárních imunodeficiencí, především kombinované imunodeficity, hyper IgM syndrom, onemocnění spojená se zvýšenou lomivostí chromosomů (např. ataxia teleangiectasia), deficit transkobalaminu, X-vázaná lymfoproliferativní onemocnění či některé metabolické vady a chromosomální anomálie (např. monosomie 22, trisomie 8, trisomie 21).
Základem léčby je substituční imunoglobulinová léčba. Její cesta (intramuskulární, intravenózní či subkutánní), dávka i interval závisí na řadě faktorů.(4) U agamaglobulinémií a těžkých hypogamaglobulinémií spojených s poruchou tvorby specifických protilátek představuje substituční léčba imunoglobuliny základní léčebný pilíř, v doporučované dávce 400– 600 mg/kg/měsíc. Intravenózní podání v České republice probíhá v ambulantním režimu denního stacionáře, obvykle každé 3–4 týdny. (V některých státech je i možnost podávání v domácím prostředí vyškoleným zdravotnickým pracovníkem.) Druhým, stále více využívaným způsobem je podání podkožní, nečastěji do oblasti břicha. Intervaly se pohybují v rozmezí 1–3krát týdně. Nemocný si léčbu aplikuje buď za pomoci infúzního dávkovače, či méně často přímo, tzv. rapid push up. Dávka, interval i cílová hladina IgG zabezpečující dostatečnou ochranu proti závažnějším infekcím jsou ryze individuální.(5–7) Vyšších dávek je obvykle zapotřebí u jedinců s chronickým postižením plicního parenchymu či trávicího ústrojí.(7) Zásadní vliv na biologický poločas IgG má i míra exprese neonatálního Fc receptoru.(8)V některých případech musí být substituční léčba doplněna i o dlouhodobou antibiotickou profylaxi. Neinfekční komplikace bohužel nejsou substituční léčbou záProtilátkové sadně ovlivněny. V těchto případech je nezbytné sáhnout k imunosupresivní léčbě (kortikoidy, azathioprin, deriváty kyseliny 5-acetylsalicylové, metotrexát, antimalarika) či nově k biologické léčbě antiTNF.
Primární protilátkové imunodeficience představují nejpočetnější skupinu primárních imunodeficitů s podílem vyšším než 50 %.(9) Zahrnují především tyto klinické jednotky: přechodná hypogamaglobulinémie v dětství, selektivní deficit IgA, selektivní deficit podtříd IgG, selektivní deficity tvorby specifických protilátek, Brutonova agamaglobulinémie, autosomálně recesivně vázaná agamaglobulinémie a běžná variabilní imunodeficience.
Diagnostická kritéria uváděná v tomto článku čerpají z konsenzu stanoveného pracovní skupinou expertů Evropské společnosti pro imunodeficience (ESID) a Panamerické skupiny pro imunodeficity (PAGID),(3) volně přístupná jsou i na stránkách: http://www.esid.org/.

Přechodná hypogamaglobulinémie v dětství

Při narození disponuje novorozenec protilátkami v třídě IgG získanými transplacentárním přenosem od matky. Hladina IgM a IgA je nízká. Každá infekce vede k aktuálnímu zvýšení hladiny IgM. Mateřské imunoglobuliny jsou tedy postupně metabolizovány až do věku přibližně 6 měsíců. V té době lze změřit kolem 33 % IgG, 30 % IgA a 70 % IgM hladin dospělého člověka. Produkce IgM začíná brzy po narození. Produkce IgA a IgG začínají později. Pokud se fyziologická produkce IgG opozdí, hovoříme o přechodné hypogamaglobulinémii v dětství. Přechodné proto, že obvykle mezi 16. až 36. měsícem dochází ke spontánní úpravě. Vztah k dalším imunodeficiencím není přesně znám. Klinicky se nemusí zcela projevit. Četně se však projevuje recidivujícími respiračními infekcemi. Závažné infekce jsou vzácné. Léčebně obvykle stačí antiobiotická léčba v případě potřeby. Substituční terapie imunoglobuliny je rezervována pro případ závažných komplikací.(10)

Sektivní deficitit IgA (SDIgA)

Selektivní deficit IgA představuje nejčastější humorální imunodeficit. Frekvence výskytu je udávána mezi 1 : 400 až 1 : 2000,(11, 12) vyšší frekvenci můžeme nalézt v rodinách s výskytem humorálních imunodeficitů.(11) Je charakterizována sníženou koncentrací sérového IgA pod 0,07 g/l při normálních hladinách IgG a IgM. Velká část nositelů je zcela klinicky asymptomatická. Tato skutečnost je dána kompenzačním zvýšením koncentrace sekrečního IgM v trávicím ústrojí a IgG v dolních cestách dýchacích. U části se však deficience projevuje zvýšenou frekvencí infekcí, zejména horních dýchacích cest. Mezi nemocnými se SDIgA bývá popisována zvýšená četnost alergických a autoimunitních onemocnění (zejména diabetes melitus I. typu, celiakie, revmatoidní artritida, systémový lupus erythematodes).(12–14) Významnou komplikaci představuje zvýšené riziko tvorby protilátek anti IgA.(15) Tito nemocní jsou ve vysokém riziku vzniku těžké anafylaktoidní systémové reakce po parenterálním podání derivátů plazmy, vč. erytrocytární masy při krevní transfúzi. Nezbytným preventivním opatřením je podání přísně propraného erytrocytárního koncentrátu (ideální je podání autotransfúze či využití IgA deficitního dárce).(16, 17)

U SDIgA byl opakovaně popsán možný přechod do běžné variabilní imunodeficience.(18–20) Za více rizikovou skupinu stran těžšího klinického fenotypu jsou považováni nemocní s nízkým podílem izotopově přesmyknutých paměťových B-lymfocytů 1.(21, 22) Není zřídkavá ani asociace s deficiencí podtříd IgG a/nebo sníženou odpovědí na pneumokokovou vakcínu či s deficiencí manóza-binding lektinu (MBL).(13, 23–25) Substituční léčba imunoglobuliny je omezena, neboť není k dispozici preparát obsahující IgA určený pro dlouhodobou terapii. Léčba je zejména symptomatická (předcházení infekcím, cílená antibiotická léčba, event. v těžších případech dlouhodobá antibiotická léčba). Podávání bakteriálních modulátorů v sobě nese jisté riziko vyvolání autoimunitních komplikací. Intramuskulární podání imunoglobulinů nemusí být efektivní a navíc představuje riziko indukce tvorby anti IgA protilátek.

Selektivní deficit podtříd IgG

Je diagnostikován u osob starších 7 let, trpících závažnými infekcemi, s normální hladinou IgA a IgM, a současně se nejméně jedna podtřída IgG1-3 nachází pod 5. percentilem věkově odpovídající normy (celkové IgG může být zcela v normě) a zároveň byla zjištěna špatná odpověď na vakcinaci. Hladiny podtříd IgG však nekorelují s klinickým stavem pacientů, a proto je stále diskutováno, zda má být tato anomálie vůbec považována za imunodeficit. Léčebně přichází v úvahu substituční léčba imunoglobuliny v závislosti na závažnosti klinických projevů.(26–29)

Selektivní deficity specifických protilátek

V některých případech může jít o izolovanou poruchu tvorby specifických protilátek, nečastěji proti polysacharidovým antigenům. Tento deficit se může projevit jako chybění či snížení podtřídy IgG2, kde je soustředěno nejvíce protilátek proti polysacharidům. Z tohoto důvodu je vhodné u těchto nemocných provést očkování vakcínou proti baktériím s polysacharidovým pouzdrem konjugovanou s proteinovým nosičem. V případě častých či závažných infekcí je indikována substituční léčba imunoglobuliny.(26, 30, 31)

Brutonova agamaglobulinémie (X-vázaná agamaglobulinémie, XLA), autosomálně recesivně vázaná agamaglobulinémie

Brutonova agamaglobulinémie byla poprvé popsána pediatrem O. Brutonem v roce 1952.(32) Je způsobena různými mutacemi v oblasti genu kódujícího Brutonovu tyrozinkinázu (Btk). Jedná se o protein přenášející signály v buňkách všech hematopoetických linií, mimo T-lymfocyty a NK-buňky. S ohledem na to, že onemocnění je vázano na X chromosom, jsou postižení pouze chlapci. Velmi vzácně existují i autosomálně recesivní formy, kdy se můžeme setkat i s postiženou dívkou. Klinicky ani laboratorně se obě formy neliší, odlišitelné jsou jen na základě molekulárněgenetické diagnostiky.(33, 34) V některých případech byla popsána i asociace s dalšími syndromy, např. s neurologickým postižením a hluchotou či deficitem růstového hormonu.(35–37) Při klinickém vyšetření může lékaře upozornit nepřítomnost tonzil. Laboratorně je onemocnění charakterizováno počtem B-lymfocytů v periferní krvi maximálně do 2 %, koncentrací imunoglobulinů ve všech třech třídách (IgG, IgM i IgA) v séru pod hranicí 2SD od průměru daného věku, nepřítomností izohemaglutininů a/nebo chabou vakcinační odpovědí. Klinicky se projevuje nejčastěji v kojeneckém a batolecím věku recidivujícími infekcemi dýchacích cest (sinusitidy, otitidy, bronchitidy, pneumonie), septickými artritidami (pyogenní, mykoplazmové), průjmy, vzácněji pyodermiemi, konjunktivitidami či meningoencefalitidou.(38–40) Delší dobu neléčené onemocnění vede ke vzniku těžkých plicních komplikací ve formě bronchieaktázií a fibrózních změn. Při vzniku encefalitidy je vždy nutno pomýšlet na enterovirovou etiologii.(41) Se změnou očkovací látky proti dětské obrně, kdy již nejsou používány vakcíny obsahující živý oslabený virus, se pravděpodobnost vzniku této komplikace významně snížila. Dalším asociovaným nálezem může být neutropenie, obvykObr. le souvisí s infekcemi a bývá nalézána u nediagnostikovaných či suboptimálně substituovaných nemocných.(40, 42, 43)

Běžná variabilní imunodeficience (common variable immunodeficiency – CVID)

Jedná se o velmi heterogenní skupinu onemocnění charakterizovanou sníženou protilátkovou produkcí v třídě IgG a IgA 2SD pod pro věkový průměr a současně splňující tato kritéria: věk starší dvou let, nepřítomnost izohemaglutininů a/nebo chabá odpověď na vakcinaci a vyloučení veškerých dalších možných příčin hypogamaglobulinémie. Frekvence v populaci je udávána mezi 1 : 25 000– 1 : 50 000. Genetická podstata onemocnění je zjištěna jen u velmi malého počtu nemocných – mutace v oblasti genů kódující ICOS (inducible T cell costimulatory gene), receptor pro BAFF (B cell activating factor), CD19, CD20, CD21, CD81. (44) Tyto jsou dnes již řazeny jako samostatné klinické jednotky. Případně nalezená mutace v oblasti genu pro TACI (transmembrane activator and kalcium modulator and cyclophilin ligand interactor) modifikuje průběh onemocnění, můžeme ji najít i u nemocných se SDIgA či ve zdravé populaci (i když s nižší frekvencí).(45–47) Změny byly nalezeny i oblasti signalizace toll like receptorů.(44) Laboratorně kromě nízké sérové koncentrace imunoglobulinů nacházíme i řadu změn v různých buněčných subpopulacích. Počet B-lymfocytů v periferní krvi je velmi variabilní (od velmi nízkých počtů až do hodnot lehce zvýšených). Stejně tak i aktivační testy T-lymfocytů dávají rozmanité výsledky.
Na základě imunofenotypizačního vyšetření bylo vytvořeno několik klasifikací (Freiburgská, Pařížská, EUROclass, klasifikace zohledňující snížení počtu naivních CD+ T-lymfocytů). Jako první – a stále velmi četně používaná – byla stanovena Freiburgská klasifikace, která je založená na podílu izotopově přesmyknutých paměťových B-lymfocytů z celkového počtu lymfocytů. V případě jejich nižšího podílu než 0,4 % je nemocný zařazen do skupiny I (představujícího 75 % nemocných), ostatní pak do skupiny II. Skupina I je pak dále rozdělena dle podílu CD21low B-lymfocytů na Ia s podílem vyšším než 20 % a skupinu Ib s podílem nižším. V podskupině Ia se častěji setkáváme se splenomegalií či tvorbou granulomů.(48, 49) Snížený podíl T-regulačních lymfocytů (TREG) bývá statisticky spojen s autoimunitními komplikacemi, tvorbou granulomů či splenomegalií, dále koreluje s expanzí CD21low lymfocytů a i Freiburgskou skupinou

Ia.(50) Klinicky se onemocnění nejčastěji projevuje ve 3.–4. dekádě. U části nemocných lze najít v předchozí dokumentaci záznamy o ještě zachovalé tvorbě imunoglobulinů. Nemocní jsou náchylní k recidivujícím infekcím dýchacích cest (především otitidám, sinusitidám, bronchitidám a pneumoniím). Kromě opouzdřených streptokoků se uplatňují jako původci i Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis a mykoplazmata. V oblasti trávicího ústrojí pak Helicobacter pylori, Campylobacter jejuni či Giardia lamblia, které mohou i přes opakovanou, cílenou antibiotickou léčbu trvale perzistovat se všemi důsledky.
S ohledem na rozsáhlé dysregulační pochody imunitního systému jsou však velmi časné i neinfekční komplikace, zejména autoimunitně/inflamatorního či nádorového původu. Více než 25 % nemocných s CVID trpí minimálně jedním autoimunitním onemocněním. Velmi četné, zejména v období před zahájením substituční léčby, jsou autoimunitní cytopenie (hemolytická anémie či trombocytopenie, Evansův syndrom, neutropenie). Dále jsou zaznamenávány případy revmatoidní artritidy, hypotyreózy, perniciozní anémie, diabetes mellitus, systémového lupus erythematodes, vitiliga či psoriázy, přítomnosti anti IgA protilátek.
Na postižení plicního parenchymu se podílí kromě opakovaných infekcí (bronchiektázie, lokalizovaná fibróza) i inflamatorní komplikace ve formě lymfocytární intersticiální pneumonitidy s možnou tvorbou nekaseifikujících graObr. nulomů (imitující sarkoidózu) (Obr. 1, 2). Jmenované komplikace mohou vést k rozvoji chronické respirační insuficience s nutností dlouhodobé domácí oxygenoterapie.(51–54)

Postižení trávicího ústrojí, kromě výše jmenovaných infekcí, může probíhat v oblasti žaludku pod obrazem antrální gastritidy, často s histologickým nálezem intestinální metaplazie. Změny na tenkém střevě imitují celiakii (obvykle nereagující na bezlepkovou dietu, v četných případech vedoucí k malabsorpčnímu syndromu) či je přítomna folikulární hyperplazie (Obr. 3–6). Postižení tlustého střeva může připomínat Crohnovu chorobu či ulcerózní kolitidu.(52, 55) Játra mohou vykazovat známky nodulární regenerativní hyperplazie či různých typů hepatitid. V minulosti došlo k řadě případů hepatitidy C v důsledku transmise imunoglobulinovými preparáty. Bohužel, i přes opakovanou léčbu interferonem, došlo i většiny nemocných k rozvoji jaterní cirhózy s následným selháním.(56)

Bývá přítomna splenomegalie a/nebo lymfadenopatie. U části nemocných se můžeme setkat s tvorbou nekaseifikujících granulomů v různých orgánech. U nemocných s CVID nacházíme zvýšené riziko malignit, zejména adenokarcinomu žaludku či maligních lymfomů.(5, 51, 57–59) Prognóza nemocných je v současné době zejména ovlivněna přítomností neinfekčních komplikací, které významným způsobem zvyšují morbiditu i mortalitu.(5, 48, 60, 61)

Imunodeficience spojená s thymomem (Goodův syndrom)

Imunodeficience spojená s thymomem je označována jako Goodův syndrom, který představuje kombinovanou (tedy buněčnou a zároveň i humorální) imunodeficienci postihující Bi T-lymfocyty. Stojí na pomezí primární a sekundární imunodeficience. Někteří autoři zařazují tuto klinickou jednotku jako podskupinu nemocných s CVID. Její výskyt činí mezi nemocnými s thymomem asi 6–11 %.(62) Klinicky se manifestuje opakujícími se respiračními infekty, které jsou s ohledem na humorální imunodeficit způsobené opouzdřenými mikroorganismy.(63) Kvůli poruše T-lymfocytárních funkcí se můžeme setkat i s infekcemi oportunními, zejména herpetickými (cytomegalovirus, herpes simplex, herpes virus 6 a 8, varicellazoster), kandidovými či parazitárními (Pneumocystis carinii).(64, 65) Kromě imunodeficience může být s thymomem spojena i řada dalších paraneoplastických projevů, především autoimunitního původu. Nejčastější je myastenia gravis (ve 30–50 %). Z hematologických onemocnění byly popsány cytopenie s převahou čisté aplazie červené řady v 10–50 %. Z dalších autoimunitních chorob byla nalezena spojitost s polymyozitidou, nespecifickými střevními záněty, systémovým lupus erythematodes, různými formami glomerulonefritid. Byly zaznamenány i kožní a slizniční komplikace ve formě lichen planus, pemfigus, vitiligo, alopecie.(62, 63, 66, 67) Laboratorní nálezy u nemocných bývají poměrně variabilní. Nejčastěji se setkáváme s hypogamaglobulinémií. Nekonstantně bývá přítomna i chabá vakcinační odpověď. Typické jsou velmi nízké počty B-lymfocytů v periferní krvi. Setkáváme se i s abnormálním poměrem CD4+/CD8+ T-lymfocytů či se snížením podílu CD4+ T-lymfocytů, v některých případech provázených i funkčními odchylkami.(63, 68) Patogeneze vazby thymomu a hypogamaglobulinémie není stále uspokojivě vysvětlena. Může se jednat o abnormní cytokinovou sekreci stromálními buňkami kostní dřeně, která ovlivňuje růst a vývoj thymických i B-lymfocytárních prekurzorů.(69) Druhým možným vysvětlením je vlastní paraneoplastické působení thymomu.(70) V patogenezi autoimunitních komplikací se pravděpodobně uplatňuje přímá či nepřímá produkce autoprotilátek thymomem v kombinaci s poruchou vyzrávání T-regulačních lymfocytů.(69) Po odstranění thymomu u řady nemocných nedochází k úpravě imunodeficitu. Ke vzniku imunodeficitu může naopak dojít i řadu let po provedené thymektomii.(71) U nemocných s poruchou tvorby specifických protilátek a četnějším výskytem infekcí je indikována substituční léčba imunoglobuliny. Při snížení počtu CD4+ T-lymfocytů pod 200/µl je na místě profylaktické podání trimetoprimu či sulfametoxazol/trimetoprimu.
Prognóza nemocných s Goodovým syndromem je významně horší ve srovnání s CVID či XLA.(72)

Sekundární hypogamaglobulinémie

Sekundární hypogamaglobulinémie vznikají v důsledku porušené tvorby či nadměrných ztrát imunoglubulinů. Ke ztrátě imunoglobulinů dochází při postižení ledvin, při ztrátách proteinů trávicím ústrojím, rozsáhlých poškozeních kožního krytu při popáleninách či masivních krevních ztrátách u polytraumat. Přechod imunoglobulinů přes glomerulární membránu závisí na jejich molekulové hmotnosti. Z tohoto důvodu u nefrotického syndromu dominuje snížení koncentrace IgG v séru. Ztráty stolicí provázejí především exsudativní enteropatie (např. Ménétrierova choroba), lymfangiektázie – primární či sekundární (provázející některé vrozené srdeční vady či konstriktivní perikarditidu) či těžké průběhy nespecifických střevních zánětů, Whippleovy choroby, sklerodermie. V těchto případech bývají ztráty neselektivní, doprovázené v těžších případech i ztrátovou lymfopenií. Porucha tvorby imunoglobulinů četně provází dlouhodobou imunosupresivní léčbu (autoimunitní onemocnění, obtížně léčitelné astma, stavy po transplantacích), malignity vycházející z B-lymfocytární řady (maligní lymfomy, chronická lymfatická leukémie, plazmocytom). Sekundární hypogamaglobulinémii však mohou způsobit i některé další léky (dříve četně používané zlato při léčbě revmatoidní artritidy, hydantoiny užívané při léčbě epilepsie, kaptopril, karbamazepin, chlorpromazin a další). V patogenezi imunodeficitu se uplatňuje především porucha opsonizace a neutralizační funkce imunoglobulinů. Klinická závažnost bývá obvykle mírná až středně závažná, opět se projevující tendencí k infekcím způsobených opouzdřenými baktériemi. Dále bývá modifikována event. přidruženým buněčným deficitem různého stupně. Základem léčby je léčba primárního onemocnění, je-li to možné. Substituční léčba připadá v úvahu při jasné klinické manifestaci deficitu. Hojně bývá využívána antibiotická profylaxe, zejména při poklesu CD4+ T-lymfocytů pod hranici 200 buněk/µl. Při ztrátových hypogamaglobulinémiích je třeba zohlednit fakt, že i přes nízkou sérovou koncentraci imunoglobulinů není porušena tvorba specifických protilátek, a proto riziko závažných infekcí je významně nižší.(1, 2)

Závěr

Diagnostika a léčba nemocných s primárními imunodeficity zaznamenala v posledních 20 letech obrovské pokroky. Významným způsobem se tak zlepšily vyhlídky včasně diagnostikovaných nemocných na plnohodnotný, kvalitní život bez zásadních omezení.
Péče o nemocné s primárními imunodeficity patří do rukou specialisty v léčebném centru. V České republice existuje i pacientská organizace sdružující nemocné s primárními imunodeficity. Všichni nemocní se závažnějším typem imunodeficience jsou vedeni registrech jednak pro Českou republiku, jednak v registru ESID. Další důležité informace lze dále získat na internetových adresách: http: www.esid.org/, http://www.csaki.cz, http://ipopi.org/, http://www.sppi-imunoi. cz./, http://www.thejeffreyfoundation. com/.

Prohlášení: autorka v souvislosti s tématem práce nespolupracuje s žádnou farmaceutickou firmou.

Literatura

1. BARTŮŇKOVÁ, J., ŠEDIVÁ, A., JANDA, A. Imunodeficience. Praha : Grada Publishing, 2007, 256 s. 2. HOŘEJŠÍ, V., BARTŮŇKOVÁ, J. Základy imunologie. Praha : Triton, 2009, 316 s.
3. CONLEY, ME., NOTARANGELO, LD., ETZIONI, A. Diagnostic criteria for primary immunodeficiencies. Representing PAGID (Pan-American Group for Immunodeficiency) and ESID (European Society for Immunodeficiencies). Clin Immunol, 1999, 93, p. 190–197.
4. ORANGE, JS., HOSSNY, EM., WEILER, CR., et al. Use of intravenous immunoglobulin in human disease: a review of evidence by members of the Primary Immunodeficiency Committee of the American Academy of Allergy, Asthma and Immunology. J Allergy Clin Immunol, 2006, 117, p. 525–553.
5. QUINTI, I., SORESINA, A., SPADARO, G., et al. Long-term follow-up and outcome of a large cohort of patients with common variable immunodeficiency. J Clin Immunol, 2007, 27, p. 308–316.
6. LUCAS, M., LEE, M., LORTAN, J., et al. Infection outcomes in patients with common variable immunodeficiency disorders: relationship to immunoglobulin therapy over 22 years. J Allergy Clin Immunol, 2010, 125, p. 1354–1360.
7. DeE, GJ., VENDRELL, M., ALVAREZ, A., et al. Immunoglobulin therapy to control lung damage in patients with common variable immunodeficiency. Int Immunopharmacol, 2004, 4, p. 745–753.
8. FREIBERGER, T., GRODECKA, L., RAVCUKOVA, B., et al. Association of FcRn expression with lung abnormalities and IVIG catabolism in patients with common variable immunodeficiency. Clin Immunol, 2010, 136, p. 419–425.
9. MODELL, V., GEE, B., LEWIS, DB., et al. Global study of primary immunodeficiency diseases (PI) – diagnosis, treatment, and economic impact: an updated report from the Jeffrey Modell Foundation. Immunol Res, 2011, 51, p. 61–70.
10. DUSE, M., IACOBINI, M., LEONARDI, L., et al. Transient hypogammaglobulinemia of infancy: intravenous immunoglobulin as first line therapy. Int J Immunopathol Pharmacol, 2010, 23, p. 349–353.
11. LITZMAN, J., SEVCIKOVA, I., STIKAROVSKA, D., et al. IgA deficiency in Czech healthy individuals and selected patient groups. Int Arch Allergy Immunol, 2000, 123, p. 177–180.
12. CUNNINGHAM-RUNDLES, C. Physiology of IgA and IgA deficiency. J Clin Immunol, 2001, 21, p. 303–309. 13. OXELIUS, VA., CARLSSON, AM., HAMMARSTROM, L., et al. Linkage of IgA deficiency to Gm allotypes; the influence of Gm allotypes on IgA-IgG subclass deficiency. Clin Exp Immunol, 1995, 99, p. 211–215.
14. FERREIRA, RC., PAN-HAMMARSTROM, Q., GRAHAM, RR., et al. Association of IFIH1 and other autoimmunity risk alleles with selective IgA deficiency. Nat Genet, 2010, 42, p. 777–780.
15. VORECHOVSKY, I., WEBSTER, AD., PLEBANI, A., et al. Genetic linkage of IgA deficiency to the major histocompatibility complex: evidence for allele segregation distortion, parent-of-origin penetrance differences, and the role of anti-IgA antibodies in disease predisposition. Am J Hum Genet, 1999, 64, p. 1096–1109.
16. CHOWDARY, P., NAIR, D., DAVIES, N., et al. Anaphylactic reaction with prothrombin complex concentrate in a patient with IgA deficiency and antiIgA antibodies. Blood Coagul Fibrinolysis, 2010, 21, p. 764–765.
17. WEI, CH., LIN, M., HSIEH, RK., et al. Selective IgA deficiency and anaphylactoid transfusion reaction: a case report. Zhonghua Yi Xue Za Zhi (Taipei), 1996, 57, p. 165–168.
18. AGHAMOHAMMADI, A., MOHAMMADI, J., PARVANEH, N., et al. Progression of selective IgA deficiency to common variable immunodeficiency. Int Arch Allergy Immunol, 2008, 147, p. 87–92.
19. VORECHOVSKY, I., ZETTERQUIST, H., PAGANELLI, R., et al. Family and linkage study of selective IgA deficiency and common variable immunodeficiency. Clin Immunol Immunopathol, 1995, 77, p. 185–192.
20. LITZMAN, J., BURIANOVA, M., THON, V., et al. Progression of selective IgA deficiency to common variable immunodeficiency in a 16 year old boy. Allergol Immunopathol (Madr ), 1996, 24, p. 174–176.
21. AGHAMOHAMMADI, A., ABOLHASSANI, H., BIGLARI, M., et al. Analysis of switched memory B cells in patients with IgA deficiency. Int Arch Allergy Immunol, 2011, 156, p. 462–468.
22. NECHVATALOVA, J., PIKULOVA, Z., STIKAROVSKA, D., et al. B-lymphocyte subpopulations in patients with selective IgA deficiency. J Clin Immunol, 2012, 32, p. 441–448.
23. BEARD, LJ., FERRANTE, A., OXELIUS, VA., et al. IgG subclass deficiency in children with IgA deficiency presenting with recurrent or severe respiratory infections. Pediatr Res, 1986, 20, p. 937–942.
24. EDWARDS, E., RAZVI, S., CUNNINGHAMRUNDLES, C. IgA deficiency: clinical correlates and responses to pneumococcal vaccine. Clin Immunol, 2004, 111, p. 93–97.
25. SANTAELLA, ML., PEREDO, R., DISDIER, O. M. IgA deficiency: clinical correlates with IgG subclass and mannan-binding lectin deficiencies. P R Health Sci J, 2005, 24, p. 107–110.
26. AGHAMOHAMMADI, A., MOIN, M., KARIMI, A., et al. Immunologic evaluation of patients with recurrent ear, nose, and throat infections. Am J Otolaryngol, 2008, 29, p. 385–392.
27. KIM, JH., PARK, HJ., CHOI, GS., et al. Immunoglobulin G subclass deficiency is the major phenotype of primary immunodeficiency in a Korean adult cohort. J Korean Med Sci, 2010, 25, p. 824–828.
28. ABRAHAMIAN, F., AGRAWAL, S., GUPTA, S. Immunological and clinical profile of adult patients with selective immunoglobulin subclass deficiency: response to intravenous immunoglobulin therapy. Clin Exp Immunol, 2010, 159, p. 344–350.
29. OLINDER-NIELSEN, AM., GRANERT, C., FORSBERG, P., et al. Immunoglobulin prophylaxis in 350 adults with IgG subclass deficiency and recurrent respiratory tract infections: a long-term follow-up. Scand J Infect Dis, 2007, 39, p. 44–50.
30. LIM, MT., JEYARAJAH, K., JONES, P., et al. Specific antibody deficiency in children with chronic wet cough. Arch Dis Child, 2012, 97, p. 478–480.
31. CARR, TF., KOTERBA, AP., CHANDRA, R., et al. Characterization of specific antibody deficiency in adults with medically refractory chronic rhinosinusitis. Am J Rhinol Allergy, 2011, 25, p. 241–244.
32. BRUTON, OC. Agammaglobulinaemia. Pediatrics, 1952, 9, p. 722–728.
33. MILILI, M., ANTUNES, H., BLANCO-BETANCOURT, C., et al. A new case of autosomal recessive agammaglobulinaemia with impaired pre-B cell differentiation due to a large deletion of the IGH locus. Eur J Pediatr, 2002, 161, p. 479–484.
34. LOUGARIS, V., FERRARI, S., CATTALINI, M., et al. Autosomal recessive agammaglobulinemia: novel insights from mutations in Ig-beta. Curr Allergy Asthma Rep, 2008, 8, p. 404–408.
35. SABNIS, GR., KARNIK, ND., CHAVAN, SA., et al. Recurrent pyogenic meningitis in a 17-year-old: a delayed presentation of X-linked agammaglobulinemia with growth hormone deficiency. Neurol India, 2011, 59, p. 435–437.
36. SEDIVA, A., SMITH, CI., ASPLUND, AC., et al. Contiguous X-chromosome deletion syndrome encompassing the BTK, TIMM8A, TAF7L, and DRP2 genes. J Clin Immunol, 2007, 27, p. 640–646.
37. STEWART, DM., TIAN, L., NOTARANGELO, LD., et al. X-linked hypogammaglobulinemia and isolated growth hormone deficiency: an update. Immunol Res, 2008, 40, p. 262–270.
38. CHUN, JK., LEE, TJ., SONG, JW., et al. Analysis of clinical presentations of Bruton disease: a review of 20 years of accumulated data from pediatric patients at Severance Hospital. Yonsei Med J, 2008, 49, p. 28–36.
39. LEE, PP., CHEN, TX., JIANG, LP., et al. Clinical characteristics and genotype-phenotype correlation in 62 patients with X-linked agammaglobulinemia. J Clin Immunol, 2010, 30, p. 121–131.
40. WINKELSTEIN, JA., MARINO, MC., LEDERMAN, HM., et al. X-linked agammaglobulinemia: report on a United States registry of 201 patients. Medicine (Baltimore), 2006, 85, p. 193–202.
41. SHAHMAHMOODI, S., PARVANEH, N., BURNS, C., et al. Isolation of a type 3 vaccine-derived poliovirus (VDPV) from an Iranian child with X-linked agammaglobulinemia. Virus Res, 2008, 137, p. 168–172.
42. AGHAMOHAMMADI, A., CHERAGHI, T., REZAEI, N., et al. Neutropenia associated with X-linked Agammaglobulinemia in an Iranian referral center. Iran J Allergy Asthma Immunol, 2009, 8, p. 43–47.
43. JACOBS, ZD., GUAJARDO, JR., ANDERSON, KM. XLA-associated neutropenia treatment: a case report and review of the literature. J Pediatr Hematol Oncol, 2008, 30, p. 631–634.
44. EIBEL, H., SALZER, U., WARNATZ, K. Common variable immunodeficiency at the end of a prospering decade: towards novel gene defects and beyond. Curr Opin Allergy Clin Immunol, 2010, 10, p. 526–533.
45. SPELETAS, M., MAMARA, A., PAPADOPOULOUALATAKI, E., et al. TNFRSF13B/TACI alterations in Greek patients with antibody deficiencies. J Clin Immunol, 2011, 31, p. 550–559.
46. ZHANG, L., RADIGAN, L., SALZER, U., et al. Transmembrane activator and calcium-modulating cyclophilin ligand interactor mutations in common variable immunodeficiency: clinical and immunologic outcomes in heterozygotes. J Allergy Clin Immunol, 2007, 120, p. 1178–185.
47. CASTIGLI, E., WILSON, SA., GARIBYAN, L., et al. TACI is mutant in common variable immunodeficiency and IgA deficiency. Nat Genet, 2005, 37, p. 829–834. 48. WEHR, C., KIVIOJA, T., SCHMITT, C., et al. The EUROclass trial: defining subgroups in common variable immunodeficiency. Blood, 2008, 111, p. 77–85.
49. WARNATZ, K., SCHLESIER, M. Flowcytometric phenotyping of common variable immunodeficiency. Cytometry B Clin Cytom, 2008, 74, p. 261–271. 50. ARUMUGAKANI, G., WOOD, PM., CARTER, CR. Frequency of Treg cells is reduced in CVID patients with autoimmunity and splenomegaly and is associated with expanded CD21lo B lymphocytes. J Clin Immunol, 2010, 30, p. 292–300.
51. BATES, CA., ELLISON, MC., LYNCH, DA., et al. Granulomatous-lymphocytic lung disease shortens survival in common variable immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol, 2004, 114, p. 415–421.
52. DANIELS, JA., LEDERMAN, HM., MAITRA, A., et al. Gastrointestinal tract pathology in patients with common variable immunodeficiency (CVID): a clinicopathologic study and review. Am J Surg Pathol, 2007, 31, p. 1800–1812.
53. PARK, JH., LEVINSON, AI. Granulomatous-lymphocytic interstitial lung disease (GLILD) in common variable immunodeficiency (CVID). Clin Immunol, 2010, 134, p. 97–103.
54. TOUW, CM., VAN DE VEN, AA., DE JONG, PA., et al. Detection of pulmonary complications in common variable immunodeficiency. Pediatr Allergy Immunol, 2010, 21, p. 793–805.
55. MALAMUT, G., VERKARRE, V., SUAREZ, F., et al. The enteropathy associated with common variable immunodeficiency: the delineated frontiers with celiac disease. Am J Gastroenterol, 2010, 105, p. 2262–2275. 56. QUINTI, I., PANDOLFI, F., PAGANELLI, R., et al. Hepatitis C virus infection in Italian patients with hypogammaglobulinemia. Clin Ther, 1996, 18(Suppl. B), p. 96–107.
57. DHALLA, F., DA SILVA, SP., LUCAS, M., et al. Review of gastric cancer risk factors in patients with common variable immunodeficiency disorders, resulting in a proposal for a surveillance programme. Clin Exp Immunol, 2011, 165, p. 1–7.
58. SALAVOURA, K., KOLIALEXI, A., TSANGARIS, G., et al. Development of cancer in patients with primary immunodeficiencies. Anticancer Res, 2008, 28, p. 1263–1269.
59. VAJDIC, CM., MAO, L., VAN LEEUWEN, MT., et al. Are antibody deficiency disorders associated with a narrower range of cancers than other forms of immunodeficiency? Blood, 2010, 116, p. 1228–1234.
60. CUNNINGHAM-RUNDLES, C. How I treat common variable immune deficiency. Blood, 2010, 116, p. 7–15. 61. RESNICK, ES., MOSHIER, EL., GODBOLD, JH., et al. Morbidity and mortality in common variable immune deficiency over 4 decades. Blood, 2012, 119, p. 1650–1657.
62. KELESIDIS, T., YANG, O. Good‘s syndrome remains a mystery after 55 years: A systematic review of the scientific evidence. Clin Immunol, 2010, 135, p. 347–363. 63. KELLEHER, P., MISBAH, SA. What is Good‘s syndrome? Immunological abnormalities in patients with thymoma. J Clin Pathol, 2003, 56, p. 12–16.
64. TARR, PE., SNELLER, MC., MECHANIC, LJ., et al. Infections in patients with immunodeficiency with thymoma (Good syndrome). Report of 5 cases and review of the literature. Medicine (Baltimore), 2001, 80, p. 123–133.
65. MEAN, M., SCHALLER, MD., ASNER, S., et al. Thymoma, immunodeficiency, and herpes simplex virus infections. Med Mal Infect, 2009, 39, p. 344–347.
66. LOLIS, M., LEVITT, J. A case of oral lichen planus with Good syndrome. Dermatol Online J, 2006, 12, p. 28.
67. SHIRAISHI, J., TSUGATA, M., MASUDA, R., et al. Type AB thymoma accompanied by pure red cell aplasia and Good syndrome with CMV infection of tumor cells. Pathol Int, 2008, 58, p. 489–493.
68. KRAWCZYK, P., ADAMCZYK-KORBEL, M., KIESZKO, R., et al. Immunological system status and the appearance of respiratory system disturbances in thymectomized patients. Arch Immunol Ther Exp (Warsz ), 2007, 55, p. 49–56.
69. ORITANI, K., MEDINA, KL., TOMIYAMA, Y., et al. Limitin: An interferon-like cytokine that preferentially influences B-lymphocyte precursors. Nat Med, 2000, 6, p. 659–666.
70. LITWIN, SD., ZANJANI, ED. Lymphocytes suppressing both immunoglobulin production and erythroid differentiation in hypogammaglobulinaemia. Nature, 1977, 266, p. 57–58.
71. RASCHAL, S., SIEGEL, J. N., HUML, J., et al. Hypogammaglobulinemia and anemia 18 years after thymoma resection. J Allergy Clin Immunol, 1997, 100, p. 846–848.
72. HERMASZEWSKI, RA., WEBSTER, AD. Primary hypogammaglobulinaemia: a survey of clinical manifestations and complications. Q J Med, 1993, 86, p. 31–42.
e-mail: pavlina.kralickova.fnhk.cz

Tab. Diferenciální diagnostika hypogamaglobulinémií
Indukovaná léky
antimalarika
kaptopril
karbamazepin
glukokortikoidy
diklofenak
soli zlata
penicilamin
fenytoin
sulfasalazin
Jiná geneticky definovaná onemocnění
ataxia teleangiectasia
SCID
hyper IgM syndrom
transkobalamin II deficience s hypogamaglobulinémií
X-vázaný lymfoproliferativní syndrom
Některé metabolické vady
Chromosomální aberace
chromosom 18q syndrom
monosomie 22
trisomie 8
trisomie 21
Infekční choroby
HIV
kongenitální rubeola
kongenitální infekce CMV
kongenitální toxoplazmóza
EBV infekce
Malignity
chronická lymfatická leukémie
maligní lymfomy
imunodeficience spojená s thymomem (Goodův syndrom)
stavy po transplantacích kostní křeně
další malignity vycházející z B-lymfocytární řady
Další sekundární příčiny v důsledku
hyperkatabolismu imunoglubulinů
nadměrných ztrát

O autorovi| MUDr. Pavlína Králíčková, MUDr. Irena Krčmová, CSc., prof. RNDr. Jan Krejsek, CSc. Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Hradec Králové, Ústav klinické imunologie a alergologie

Ohodnoťte tento článek!