Imunoterapie recidivujících uroinfekcí

SOUHRN

Infekce močových cest jsou po respiračních infektech druhou nejčastější infekční chorobou, zvláště u žen. Pokud se vyskytují třikrát a vícekrát za rok, klasifikujeme je jako recidivující. Tyto infekce výrazně zhoršují kvalitu života pacientů. Antibiotická léčba a režimová opatření mají své omezené možnosti. Další ověřenou a účinnou metodou v léčbě recidivujících močových infekcí je imunostimulační terapie.

KLÍČOVÁ SLOVA

autovakcína • bakteriální lyzát • slizniční imunitní systém • imunomodulátor

SUMMARY

Pichlikova, Y. Immunotherapy of reccurent urinary tract infections Urinary tract infections are the second leading type of infections after respiratory infections affecting particularly women. If they occur three and more times we classify them as recurrent. These infections significantly worsen the quality of life of patients. Antibiotic therapy and regimen measures have limited options. Other proven and effective method for the treatment of recurrent urinary infections is the immunostimulatory therapy.

KEY WORDS

autovaccine • bacterial lysate • mucosal immune system • immunomodulator Nejčastějším patogenem u 80–90 % uroinfekcí je Escherichia coli. Stále častějším problémem urologických pracovišť a jejich pacientů jsou uroinfekce vyvolané gramnegativní baktérií Proteus (P.) vulgaris nebo P. mirabilis, Klebsiella (K.) pneumoniae a K. oxytoca, Pseudomonas aeruginosa a Morganella morgani. Z grampozitivních baktérií se vyskytují Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus a Streptococcus agalactiae. Špatná antibiotická politika vedla v posledním desetiletí k nárůstu multirezistentních infekcí. Mykotické uroinfekce, způsobené nejčastěji Candida albicans, bývají málo časté. Vyskytují se především u oslabených imunosuprimovaných pacientů. Problémem bývá kontaminace moči vaginálním fluorem u pacientek s mykotickou vulvitidou, ale kultivace cévkované moči bývá negativní. U mužů je obdobným problémem mykotická balanopostitida, někdy navíc komplikovaná fimózou. Dále odběr moči z kontaminovaných starých katétrů (permanentní katétr, epicystostomie, nefrostomie, stent) prokáže přítomnost mykotické infekce z biofilmu. Prevencí chybných odběrů je odběr moči jednorázovou cévkou a po výměně derivačních katétrů.
Baktérie se běžně vyskytují kolem konečníku a v introitu ženy, odkud se 7–8 mm širokou a 3–4 cm krátkou močovou trubicí snadno ascendentně dostanou do močového měchýře a ureterem do ledviny. To je hlavní příčina, proč se močové infekce mnohem častěji vyskytují u žen. Vysvětluje to i patogenezi postkoitální cystitidy. U mužů jsou tenčí, delší (20 cm) a několikrát zakřivená uretra a produkce prostatického sekretu důvodem výrazně nižšího výskytu uroinfekcí u mladších mužů. Problémem v tomto věku bývají močové infekce způsobené sexuálně přenosnými infekcemi (Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum, Neisseria gonorrhoeae). Pouze u novorozených chlapců je pětkrát vyšší výskyt uroinfekcí než u děvčátek vzhledem k vyššímu výskytu vrozených vývojových vad močového traktu. Kolem páté dekády u mužů s rozvojem subvezikálních obstrukčních uropatií je větší postmikční reziduum příčinou nárůstu uroinfekcí.
Močové infekce dělíme podle přítomnosti predisponujících faktorů na komplikované a nekomplikované, což má velký význam pro další diagnostiku a terapii. Podle anatomické lokalizace dělíme uroinfekce a infekce mužského pohlavního systému na cystitidu, uretritidu, pyelonefritidu, abscesy ledviny, prostatitidu, orchiepididymitidu a balanopostitidu.
Pokud se u pacienta vyskytne močová infekce třikrát a vícekrát za rok, klasifikujeme tyto uroinfekce jako recidivující. Recidivující infekce močových cest (RIMC) bývají často provázeny gynekologickými bakteriálními i mykotickými infekcemi, které mohou být komplikací antibiotické terapie, ale mohou být i primární. Proto jsme často nuceni řešit současně a komplexně urogynekologické infekce.
U RIMC horních, ale i dolních jsme povinni při vyšetření provést odběr moči na kultivaci po vyšetření zevního genitálu ze středního proudu moči po dezinfekci okolí uretry u dobře instruovaného pacienta, u indikovaných pacientů z cévkované moči. Cévkovanou moč odebíráme u špatně mobilních, obézních žen, u žen s fluorem v introitu a u pacientů s balanopostitidou a současnou fimózou. Výtěr z uretry a moč z prvního proudu moči na kultivaci odebíráme u akutní uretritidy, epididymitidy, orchiepididymitidy a prostatitidy.
Základem terapie symptomatických močových infekcí je léčba antibiotická (ATB). Ta není indikovaná u většiny pacientů s asymptomatickou uroinfekcí. Výjimkou jsou gravidní ženy a pacienti před plánovanými operačními intervencemi, především urologickými, ortopedickými a kardiochirurgickými. Nasazenou empirickou léčbu musíme upravit cíleně podle antibiogramu a citlivosti na antibiotika. Dávky antibiotik musí být dostatečně vysoké s ohledem na přibývající obezitu mezi našimi pacienty. Délka by naopak měla být co nejkratší, ale dostatečně dlouhá s ohledem na anatomickou lokalizaci infekce a komplikovanost infekce. U recidivujících infekcí nevolíme krátkodobé třídenní režimy. Pokud to možnosti pracoviště umožňují, je s výhodou konzultovat terapii antibiotiky s oddělením klinické mikrobiologie a antibiotickým střediskem, které má přesné informace o lokálním výskytu patogenů a stavu rezistence u jednotlivých patogenů. Měli bychom se vyvarovat nadužívání fluorochinolonů, které bývají podávány nevhodně u pacientů s akutní cystitidou, kde je vhodnější chemoterapeutikum, třeba nitrofurantoin nebo kotrimoxazol, navíc v neodůvodnitelném prodlouženém režimu až 10 dnů. Tato špatná antibiotická politika výrazně napomohla k vysoké až alarmující rezistenci k fluorochinolonům, která např. na Urologické klinice VFN v Praze v roce 2012 u Pseudomonas aeruginosa dosáhla až 55 %, u Klebsielly 48 % a u E. coli v roce 2014 24 % (Obr.). Spolupráce urologů a mikrobiologů vedla ke zlepšení antibiotické politiky a poklesu rezistence k fluorochinolonům (r. 2015 Pseudomonas aeruginosa 32 %, Klebsiella sp. 38 %, E. coli 15 %).
U pacientů s RIMC podáváme profylakticky antimikrobiální přípravky v subinhibičních dávkách na noc nebo po pohlavním styku podle citlivosti na poslední opakující se patogen s cílem potlačit časté relapsy infekcí. Pokud byl patogen rezistentní např. k nitrofurantoinu, nemůžeme nitrofurantoin využít pro další zajišťovací antibiotickou terapii. V poslední době přibývá pacientů, u nichž není již možno použít žádné perorální antibiotikum pro zajišťovací terapii.
Narůstající počet bakteriálních multirezistentních kmenů k běžně užívaným antibiotikům nás nutí antibiotickou politiku zlepšovat, ale i vyhledávat jiné možnosti léčby.
Samozřejmostí jsou režimová opatření, jako je dostatečný příjem tekutin 2–3 l nejlépe nesycené vody s citrónem, upravující pH moče. Dále pacienty poučíme o nutnosti pravidelnosti močení a nepředržování mikce, vymočení před spánkem a postkoitálně. Také léčba recidivujících gynekologických infekcí a sexuálně přenosných infekcí (STD) pacientů a jejich partnerů patří do komplexního řešení RIMC. Lze doporučit i preventivní užívání některých fytopreparátů, jako jsou extrakty z brusinek a lichořeřišnice větší, nebo podávání probiotik s mléčnými baktériemi vaginálně nebo perorálně ke zlepšení mikroflóry. Můžeme využít i zakysané mléčné výrobky s obsahem živých mléčných baktérií. Aby použití přípravků s probiotiky bylo dostatečně efektivní, měli by být pacienti poučeni o nutnosti suplementace vlákninou – jako prebiotika – v potravě. Brusinkové extrakty snižují fragilitu kapilár a zabraňují přilnutí patogenů E. coli na sliznici. Zabraňují vniknutí baktérií i toxinů do urotelií. Ve vzniku IMC hraje významnou roli schopnost adherence baktérie k uroepitelu močových cest. E. coli mají tzv. fimbrie, které jim tuto adherenci umožňují. Na vrcholu fimbrie je glykoprotein, který se váže s monosacharidem D-manózou. Podáme-li ji v nadbytku, v moči vyváže fimbrie baktérií E. coli, mikroby ztrácejí schopnost adherence a jsou močí vyloučeny. Další přírodní látkou využívanou v prevenci recidivujících IMC je benzylizothiokyanát, má antibakteriální účinky, působí proti streptokokům, stafylokokům, E. coli, ale i proti Proteus vulgaris. Je s dalšími obsahovými látkami přítomen v lichořeřišnici větší.(1) U žen s terminálními stranguriemi a dysuriemi u atrofické vulvitidy lze podat po poradě s gynekologem lokálně estrogeny. Další terapeutickou možností kromě režimových opatření, léčby antibiotiky, fytopreparáty, pre- a probiotiky je využití imunostimulace.
Před zahájením imunomodulační terapie je vhodné zvážit u pacientů s komplikovanou uroinfekcí nejprve imunologické vyšetření. Cílem tohoto vyšetření je vyloučit imunologickou příčinu nedostatečné obrany proti působícím mikrobiálním podnětům, protože nejčastějším projevem imunodeficience bývají právě recidivující infekce a nedostatečná odpověď na adekvátně zvolenou a nasazenou antibiotickou terapii. Nejčastěji se může u dospělých pacientů jednat o sekundární imunodeficienci, z primárních imunodeficiencí o běžnou variabilní imunodeficienci (CVID – common variable immunodeficiency). Sekundární imunodeficience jsou nejčastěji u pacientů s malnutricí, metabolickými chorobami, renálním onemocněním, endokrinopatiemi (diabetes mellitus, autoimunitní tyreoiditida). Nejčastějším typem imunodeficience v oblasti humorální imunity je deficit protilátky IgA, která se dostává do sekretů a na sliznice. Snížení koncentrace imunoglobulinu IgA má za následek zhoršení odpovědi na mikrobiální podněty především na úrovni ochrany sliznic, a to jak v respiračním, tak i v urogenitálním traktu. Při poklesu ostatních izotypů imunoglobulinů (IgM, IgG) může pak být výsledkem navíc i zhoršená opsonizace baktérií, omezená baktericidní funkce komplementového systému při jeho snížené aktivaci. Snížení zastoupení buněčných složek je příčinou porušené regulační funkce a dalších efektorových funkcí imunity. Recidivující infekce ale mohou být problémem i pacientů s autoimunitním onemocněním. Příkladem jsou pacienti s roztroušenou sklerózou, u kterých se při rozvoji zánětu uplatňují jak dysfunkce imunitního systému, tak i časté močové reziduum.
Při zjištění dysfunkce imunitního systému je indikováno použití imunointervenční terapie. Při zjištění protilátkové imunodeficience je u některých typů primární imunodeficience za současné přítomnosti klinických projevů indikována substituční terapie. Tato léčba představuje podávání intravenózních a subkutánních imunoglobulinů IgG. Terapie je indikována u pacientů s primární běžnou variabilní imunodeficiencí a klinickými projevy recidivujících močových infekcí. Při snížení protiinfekční rezistence sliznic a nedostatečné koncentraci imunoglobulinu izotypu IgA není ale možné tuto protilátku substituovat. Podání imunoglobulinu IgA i ve stopovém množství by mohlo vést až k anafylaktické reakci, jejíž vznik souvisí s možnou tvorbou autoprotilátek proti IgA daného pacienta. Nedostatečné zastoupení imunoglobulinu A a zhoršení funkce slizničního imunitního systému (SIS) se snažíme ovlivnit podáním bakteriálních lyzátů. V případě sekundární imunodeficience je nutná terapie základního onemocnění, které vedlo k poklesu hladin protilátek.(2) Imunitní systém zdravého člověka je udržován složitou vnitřní autoregulací ve stavu dynamické homeostázy. Pokud lékař při laboratorních vyšetřeních zjistí odchylky imunologických parametrů od normy, ještě jej to neopravňuje k zahájení terapeutického zásahu do organismu pacienta. K zahájení imunoterapie se lékař rozhoduje individuálně podle klinického stavu pacienta s vědomím, že svým konáním může ovlivnit i soužití mikroorganismů symbiontů s makroorganismem pacienta. Imunomodulací nazýváme terapeutické postupy ovlivňující imunitní reakce ve smyslu imunostimulace. Při podávání bakteriálních imunomodulátorů využíváme cíleně SIS.
Sliznice a kůže tvoří bariéru mezi vnitřním a vnějším prostředím, jsou první možnou branou vstupu patogenního mikroorganismu do těla člověka. Kůže s povrchem 1,5 m2 a sliznice se svými 400 m2 jsou také první linií ochrany lidského organismu při kontaktu s patogenem. Důležitý je jejich neporušený povrch. Tenká ochranná vrstva hlenu na povrchu dýchacích cest zachycuje patogeny a částečky nečistot z vdechovaného vzduchu a ty jsou poté vypuzovány řasinkami ven z dýchacích cest. Hlen, v trávicím traktu chránící sliznice před natrávením a ve vagíně usnadňující pohlavní styk a chránící před mikrotraumatizací, též obsahuje imunoglobuliny a antiseptické enzymy, jako např. lysozym. K dalším obecným neimunitním obranným mechanismům proti infekcím patří i tvorba slz s obsahem antibakteriálních látek, jako jsou enzym lysozym, betalysin, bílkovina laktoferin, imunoglobuliny A a G, a tvorba slin s trávicími enzymy amylázou a lipázou. Baktérie v potravě zahubí kyselina chlorovodíková v trávicím traktu. V močovém traktu je nezbytný plynulý odtok moči a kyselé pH moči. I přirozená mikroflóra brání pomnožení patogenů soutěžením o povrchové receptory a nutriční zdroje.
Sliznice jsou sídlem periferního imunitního systému, tedy místem, kde se nachází lymfoidní tkáň (LT) asociovaná se sliznicí (anglicky MALT – mucosal-associated lymphoid tissue), která se skládá z několika podsystémů (Tab. 1). LT asociovaná se střevem se nazývá GALT (angl. gut-associated lymphoid tissue), LT asociovaná se sliznicemi bronchů BALT (angl. bronchial-associated lymphoid tissue), LT asociovaná s nosními sliznicemi NALT (angl. nasal-associated lymphoid tissue) a v neposlední řadě pro urology ostatní LT asociovaná s prsní žlázou, slinnými žlázami, s tonzilami, s vnitřním uchem a se sliznicemi urogenitálního traktu.
Imunokompetentní buňky (T- a B-lymfocyty, makrofágy, neutrofily, žírné buňky) jsou uloženy intraepiteliálně i v lamina propria mucosae difúzně nebo organizované do lymfoidních folikulů, do Peyerových plaků tenkého střeva, do apendixu, do patrové nebo nosní mandle.
Jak funguje tento společný slizniční imunitní systém? Při imunostimulaci organismu pacienta využíváme toho, že imunitní odpověď indukovaná ve sliznici kterékoliv indukční oblasti, nejčastěji trávicího traktu, je následně rozšířena na slizniční kompartmenty dalších SIS, což umožňuje terapeutické využití různých forem bakteriálních lyzátů a autovakcín s antigenní strukturou.
Antigen imunomodulátoru po styku se sliznicí jednoho systému, např. trávicího traktu, je zachycen endocytózou a transportován skrz epitel do lymfatické tkáně tzv. M-buňkami (angl. microfold cells – buňky s krátkými nebo zcela chybějícími mikroklky) střevního epitelu. Po jeho zpracování v GALT buňkami prezentujícími antigen (angl. antigen presenting cells APC), jako jsou makrofágy, lymfocyty a dendritické buňky, se stimuluje buněčná imunita aktivací specifických klonů B- a T-lymfocytů. Tyto se přemění na paměťové a efektorové buňky. Fagocytující makrofágy a dendritické buňky rozpoznají cizorodé agens, pohltí ho, rozloží na fragmenty a ty se naváží na povrchu fagocytu za vzniku hlavního histokompatibilního systému a jsou prezentovány T-lymfocytům. Pomocné CD+4 T-lymfocyty po aktivaci produkují cytokiny jako interleukin IL-2, IL-4 a IL-10, které vedou k přeměně B-lymfocytů na efektorové B-buňky neboli plazmatické buňky a ty produkují slizniční imunoglobuliny A (SIg A), secernované na povrch sliznic.(3) Tyto aktivované lymfocyty jsou transportovány lymfatickými cestami přes spádové lymfatické uzliny a přes ductus thoracicus do krevní cirkulace. Aktivované paměťové lymfocyty cirkulující v krvi se pevně naváží svými naváděcími (homing) receptory na povrchu lymfocytární buněčné membrány na orgánově specifické adressiny na povrchu endotelií cév v některém dalším SIS např. v močovém traktu. Tato pevná vazba mezi receptorem lymfocytu a adressinem endotelie v cílové tkáni umožní diapedézu aktivovaných lymfocytů cévní stěnou do efektorového místa cílového SIS. Takto je tedy informace o aktivaci jednoho vstupního SIS transportována do jiného cílového SIS, což nám výrazně rozšiřuje možnosti použití různých lékových forem a cest podání imunomodulátorů. Umožňuje to např. perorální podání bakteriálních nebo kvasinkových lyzátů či autovakcín ve formě tablet nebo kapek při imunoterapii močových infekcí, aniž bychom museli provádět instilaci terapeutik intravezikálně, což by bylo velmi nekomfortní pro pacienta a prakticky, při délce terapie, technicky neproveditelné.
Imunomodulátory dělíme na vakcíny, kam řadíme tradiční živé atenuované nebo klasické inaktivované vakcíny, moderní DNA tzv. vektorové vakcíny a dále autovakcíny, bakteriální suspenze a lyzáty (Tab. 2). Druhou skupinou jsou stimulátory buněčné imunity (isoprinosin). Třetí a čtvrtou skupinu tvoří látky získané z bezobratlých, jako např. propolis, a látky získané z rostlin, jako např. Echinacea. Do páté skupiny enzymoterapie patří léčivé přípravky Wobenzym® a Phlogenzym®. Šestou skupinou jsou polynukleotidy a poslední sedmou skupinu jiných látek tvoří vitamíny A, B12, C, D, E, koenzym Q10 a beta-karoten.
V léčbě recidivujících močových infekcí používáme hromadně vyráběné bakteriální lyzáty a individuálně vyráběné autovakcíny. Autovakcína se na rozdíl od jiných očkovacích látek neaplikuje k ochraně před – v budoucnosti eventuálně vzniklou – infekcí, nýbrž k léčbě již existující infekce, způsobené konkrétním patogenem. Prostřednictvím autovakcíny pozitivně stimulujeme pacientův imunitní systém proti patogenům. Autovakcína je individuálně připravená pro konkrétního pacienta, je vyrobena z biologického materiálu tohoto pacienta a následně je mu aplikována. Vyznačuje se tedy vysokou specificitou ve vztahu k makroorganismu pacienta, k patogenu, k času odběru a ve vztahu ke stadiu onemocnění v době odběru biologického materiálu i k době aplikace autovakcíny pacientovi.
Léčba autovakcínou je bezpečný medicínský postup existující a používaný 114 let. Již v roce 1902 byla poprvé britským bakteriologem, imunologem a profesorem patologie sirem Almrothem Edwardem Wrightem použita k léčbě pacienta s chronickou furunkulózou inaktivovaná kultura stafylokoka, izolovaná od téhož pacienta z kožního ložiska.
Kromě autovakcín se osvědčily v dalších letech 20. století i zásobní tzv. „stock-vakcíny“ ze zásobních (angl. stock) kmenů, získaných od jiného pacienta, než kterému byly později aplikovány. Tyto vakcíny byly použity úspěšně pro léčení jiných pacientů s obdobným onemocněním způsobeným stejným patogenem. Zásobní kmeny se používaly buď samostatně, nebo se přidávaly do autovakcín, stejně jako dnes. V padesátých letech s nástupem éry antibiotik a chemoterapeutik dočasně autovakcíny ustoupily do pozadí, ale časem se ukázalo, že i tyto léky mají své meze. Terapeutickým problémem se staly především bakteriální infekce s chronickým průběhem nebo s opakovanými recidivami.(4) Léčbu antibiotiky komplikoval a komplikuje i dnes stále více vznik rezistentní kmenů. Problémem je i nárůst alergií pacientů na antibiotika a chemoterapeutika. Návrat k autovakcínám a stock vakcínám v 70. letech 20. století opět přibrzdila výroba hromadně vyráběných imunomodulátorů. Přesto i dnes si vakcíny uchovávají své nezastupitelné místo v léčbě recidivujících infekcí, i když názory lékařů jsou nejednotné a mikrobiologických pracovišť, která je připravují, výrazně ubývá.
Odběr biologického materiálu se provádí stejným způsobem jako klasický odběr materiálu na kultivační vyšetření. Nejčastěji odebíráme vzorek moči do sterilní zkumavky (spontánně vymočená moč středním proudem, první porce moči, cévkovaná moč, moč z nového permanentního katétru, epicystostomie, nefrostomie) dále můžeme použít stěr na transportní půdy z uretry, prostatický sekret, výtěr z hrdla děložního a pochvy, stěr z píštěle, hnis z abscesu odebraný do sterilní zkumavky, injekční stříkačky nebo stěr dle diagnózy, množství materiálu a místa odběru. Tento biologický materiál musí v době odběru obsahovat patogenní mikroorganismy nebo jejich antigenní části, vyvolávající imunitní odpověď. Odběr materiálu provádíme ve fázi akutních symptomů infekce na začátku další recidivy infekce před nasazením ATB terapie nebo při trvající pozitivní kultivaci u chronického onemocnění na ATB terapii nereagující. V době odběru nesmí pacient užívat antibiotika minimálně 4–6 týdnů,

a to ani pro jiná onemocnění, nesouvisející s léčenou infekcí. K odběru se používají tampón, sterilní zkumavka, injekční stříkačka zapíchnutá do sterilní gumové zátky nebo stětička se standardním pomnožovacím transportním médiem.
Každý odebraný biologický materiál musí mít správně vyplněnou průvodku. Jedná se o běžnou žádanku na kultivační vyšetření materiálu, kde kromě běžných údajů vyznačíme žádost o zachování kmene pro výrobu autovakcíny a požadovaný typ autovakcíny.
V mikrobiologické laboratoři jsou následně připraveny směsi mikrobiálních antigenních komplexů z těchto autologních kmenů nebo mohou být použity i zásobní kmeny. Obojí však musí být opakovaným vyvolavatelem chronické nebo recidivující infekce. Stock-vakcíny jsou vyráběny z epidemiologicky aktuálních kmenů a mohou být použity samostatně nebo v kombinaci s autologními kmeny. Vykultivované mikroorganismy se šetrně v laboratoři usmrtí teplem nebo chemicky. Testem sterility se opakovaně testuje absence živých mikroorganismů. Testem identity se kontroluje čistota vakcíny na izolovaný kmen. Laboratoř připraví autovakcínu do 4–6 lahviček se zvyšující se koncentrací patogena do 4–6 týdnů. Autovakcína je opatřena průvodním protokolem (jméno pacienta, rodné číslo, diagnóza, typ vakcíny, složení, ředění, indikující lékař, datum výroby a expirace, adresa výrobce, způsob uchovávání, kontraindikace, nežádoucí účinky) a individuálním návodem pro použití. Složení autovakcíny, ředění, dávkovací schéma a způsob aplikace stanoví v ideálním případě mikrobiolog v součinnosti s ošetřujícím urologem s ohledem na klinický stav pacienta. Nejčastější indikací k terapii autovakcínou v urologii jsou chronické a recidivující bakteriální a kvasinkové urogynekologické infekce. Nejedná se o vhodnou léčbu sporadicky probíhajících infekcí. Naopak je velmi vhodnou alternativou léčby u infekcí špatně reagujících na antibiotika a antimykotika. Autovakcíny dělíme na bakteriální, kvasinkové nebo kombinované bakteriální a kvasinkové. Nejčastějšími patogeny pro přípravu autovakcín pro léčbu uroinfekcí je Escherichia (E) coli, Enterococcus faecalis a v poslední době Proteus mirabilis a Klebsiella sp. Nejčastějšími patogeny gynekologických infektů jsou Candida albicans, Streptococcus agalactiae, E. coli, Enterococcus faecalis, méně časté Candida krusei, Candida glabrata a Saccharomyces cerevisiae.

Autovakcíny aktivují imunitní systém proti konkrétnímu původci onemocnění, ale nelikvidují přirozenou mikroflóru makroorganismu.
Autovakcíny je možno podávat dospělým a dětem starším tří let. Nejčastější formou aplikace (až 80 %) je v současné době transmukózní

perorální, méně nazální podání. Od dříve používané subkutánní injekční formy se postupně ustupuje pro vyšší výskyt nežádoucích účinků, které u perorální autovacíny prakticky nebyly pozorovány. Další výhodou je její možnost aplikace v domácím prostředí nebo kdekoliv mimo zdravotnické zařízení bez nutnosti aplikace zdravotníkem. Po hygieně dutiny ústní podáváme bakteriální autovakcínu ve formě kapek na sliznici dutiny ústní pod jazyk ob den ráno 30 minut před jídlem, v postupně se zvyšující koncentraci z označených lahviček podle návodu. Kvasinkové autovakcíny se podávají ob dva dny s pětidenní přestávkou mezi lahvičkami. Datum podání a velikost dávky pacient zaznamenává. Během užívání autovakcíny je vhodné průběžné monitorování klinického stavu pacienta. V průběhu terapie je možné dávkování upravit nebo terapii prodloužit udržovací kúrou s podáváním jedenkrát týdně 2–3 měsíce. Nutností je spolupracující pacient, který dodržuje doporučené dávkování s velkou přesností na dávku a časové schéma podle rozpisu.
Injekční subkutánní aplikace vyžadovala aplikaci zdravotní sestrou pod dohledem lékaře v ambulantním zdravotnickém zařízení dvakrát až třikrát týdně v délce tří, často až šesti měsíců. Bylo nutné měnit místo vpichu. Objem a koncentrace autovakcíny se také postupně navyšovaly podle návodu z označených lahviček a zaznamenávaly se dávka, datum podání a nežádoucí účinky (NÚ) po aplikaci. Při NÚ lékař modifikoval dávku a interval mezi dávkami podle snášenlivosti. Další dávka se podala až po odeznění nežádoucí reakce, a to vždy ve slabší koncentraci či delším intervalu. To vedlo často k výraznému prodloužení délky celé léčby i o několik měsíců. Ošetřující lékař měl možnost si v laboratoři vyžádat dodatečné snížení koncentrace doředěním. Po injekční subkutánní aplikaci se vyskytovaly lokální nežádoucí reakce jako erytém, edém, krátkodobé pálení, svědění v místě vpichu či bolestivost v okolí vpichu. Celkově se objevovaly únava, malátnost, nauzea, cefalea, přechodné zvýšení tělesné teploty či alergická odpověď. Za fokální reakci je považováno přechodné zhoršení symptomů infekce, což můžeme pozorovat i po perorální aplikaci a nehodnotíme tuto reakci jako negativní, ale jako žádanou aktivaci imunitního systému.
Slizniční odpověď po aplikaci autovakcíny nastupuje řádově v hodinách, ale celkový klinický efekt léčby lze hodnotit nejdříve za 3–6 měsíců. Po terapii autovakcínou se výrazně snižuje počet atak recidiv infekcí, zkracuje se jejich průběh a zmírňují se symptomy. Celkově se zlepšuje klinický stav pacienta a často dochází i k úplnému vymizení recidiv na několik let, což vede k žádoucímu snížení spotřeby antibiotik a probiotik, jako jsou Hylac Forte, Lactobacillus, Fermalac atd. Terapie má minimum nežádoucích účinků a je velmi dobře snášena i malými dětmi. Pozorujeme tendenci k normalizaci hodnot imunoglobulinů, poklesu cirkulujících imunokomplexů (CIK), NK buněk a k přechodnému zvýšení fagocytózy. Výrazný nebo trvalý vliv na buněčnou imunitu nebyl pozorován.
Nebyly zatím stanoveny standardní laboratorní testy, které by spolehlivě hodnotily efektivitu léčby autovakcínami, ale některé dotazníkové studie vyhodnotily subjektivní hodnocení účinnosti autovakcín pacienty velmi kladně. Výsledkem byla též dobrá snášenlivost léčby a malé množství NÚ. Dobrý efekt nemůžeme očekávat u starých polymorbidních pacientů, jejichž vyčerpaný imunitní systém není schopen na tuto terapii zareagovat.
Podávání autovakcíny je kontraindikováno při současném podávání imunosupresiv a při závažných poruchách imunitního systému, při poruchách štítné žlázy a jiných endokrinopatiích, při těžkých hepatopatiích a nefropatiích, při neuropatiích, u autoimunitních onemocnění, při tuberkulóze, při maligních tumorech, hematologických onemocněních, v graviditě a u dětí mladších než jeden rok. Podávání je nutné dočasně přerušit při interkurentním horečnatém onemocnění a osm týdnů po preventivním očkování živou vakcínou. Autovakcíny je možné podávat pacientům s roztroušenou sklerózou po domluvě s ošetřujícím neurologem v upraveném aplikačním schématu stejně jako bakteriální lyzáty.
Autovakcíny uchováváme v chladu a temnu v chladničce při 4–8 °C. Nesmí zmrznout. Dbáme na zachování sterility obsahu lahvičky. Před podáním je nutno lahvičku protřepat a po upotřebení pevně utáhnout uzávěr. Neaplikujeme autovakcínu po ukončení expirační doby, která je 6–12 měsíců a je vyznačena v průvodním protokolu.
Terapie autovakcínou je plně hrazena zdravotními pojišťovnami. Perorální autovakcíny jsou hodnoceny 1691 bodem a stojí kolem 1200 korun, zásobní vakcíny 1214 bodů a cena je cca 800 korun. Je tedy nákladově výhodná jak pro naše zdravotnictví, tak pro samotného pacienta.
V klinické praxi jsou ještě častěji používány hromadně vyráběné bakteriální suspenze a lyzáty. Jsou využívány v léčbě recidivujících uroinfekcí a gynekologických infekcí nejen urology a gynekology, ale i praktickými lékaři a lékaři ostatních odborností. Stejně jako autovakcíny vedou k imunostimulaci pacienta proti danému patogenu, obsaženému v imunomodulátoru. Užívají se podle dávkovacího schématu doporučeného výrobcem, většinou jedenkrát denně nebo prvních deset dní v měsíci celkově tři měsíce a při nedostatečném, pouze částečném efektu můžeme u některých pacientů prodloužit terapii až na šest měsíců. Následuje minimálně šestiměsíční pauza a po ní některé studie doporučují booster dávku (udržující, posilující dávku) po dobu jednoho měsíce nebo tříměsíční dávku vždy deset prvních dnů v měsíci. Při aktivaci fokální reakce je možné doplnit imunoterapii léčbou antibiotiky. U lehčích akutních infekcí je možné imunomodulátor použít k terapii bez podání antibiotika minimálně deset dní. Je to i alternativa u pacientů, kteří se brání antibiotické terapii. Závažnější nežádoucí účinky při léčbě bakteriálními lyzáty nebyly zaznamenány.
Nejznámějším a nejpoužívanějším bakteriálním imunomodulátorem je lyzát E. coli Uro-Vaxom® 6 mg v jedné tobolce. Úhrada zdravotních pojišťoven činí 950 korun a doplatek pacienta přibližně 570 korun při tříměsíčním 90tobolkovém balení. Měsíční balení 30 tobolek stojí pacienta kolem 260 korun a úhrada pojišťovnou je 317 korun. Uro-Vaxom® je registrován jako léčivý přípravek a podle údajů v SPC(5) je určen pro dospělé a děti od čtyř let. Kontrolované klinické studie u těhotných a kojících žen nejsou k dispozici, kromě jedné malé studie u gravidních v 2. a 3. trimetru, ve které byl Uro-vaxom dobře snášen a novorozenci byli zdrávi a měli normální skóre podle Apgarové. U žen v 1. trimetru nebyly provedeny žádné studie, ale studie na zvířatech neprokázaly škodlivé účinky přípravku na gravidní ženu, plod, porod a dítě postnatálně. Nebyla také provedena žádná studie u kojících matek, proto použití přípravku v graviditě a u kojících žen lze doporučit s opatrností po zvážení všech přínosů a rizik. Při užívání Uro-vaxomu® na počátku neplánované gravidity nejsou tudíž velké důvody k obavám. K zahájení terapie v průběhu gravidity nebo u kojící matky musí být závažné důvody. Uro-vaxom® neovlivňuje sedativně řidiče. Tobolky se podávají denně nejlépe ráno na lačno 30 minut před jídlem a pacient tobolku zapije sklenicí vody. Nežádoucí účinky Uro-vaxomu® jsou málo časté. Mohou se vyskytnout bolest břicha, hypersenzitivita, exantém, svědění, horečka u méně než 1/100–1000 pacientů, častěji se může dostavit cefalea, dyspepsie, nauzea a průjem u 1/10–100 pacientů. Interakce s jinými léčivy nebyly zaznamenány. Na rozdíl od autovakcíny se přípravek uchovává při pokojové teplotě 15–25 °C. Uro-vaxom® je jako léčivý přípravek vázán na recept na rozdíl od ne zcela logicky volně prodejných potravinových doplňků NefroVaxinHP a Urivac®, stále častěji používaných v urologii.
Podle klasifikace FDA by Uro-Vaxom® mohl teoreticky spadat do kategorie B. Přípravky Urivac® a NefrovaxinHP jsou registrovány jako doplňky stravy a animální reprodukční studie pro ně nejsou dostupné. Klasifikace těchto doplňků by podle FDA mohla teoreticky spadat do kategorie C. Jejich případné užití v těhotenství je spíše spekulativní, protože uvažovaný imunomodulační účinek se obvykle projevuje až po delší době, a případné infekce močových cest lze s úspěchem léčit ověřenými antibiotiky.(6) NefroVaxinHP je bakteriálním lyzátem baktérií Proteus mirabilis 0,4 mg, Klebsiella pneumoniae 1,2 mg, Escherichia coli 1,2 mg, Enterococcus faecalis 0,8 mg, Pseudomonas aeruginosa 0,4 mg a Propionibacterium acnes 2,3 mg v tobolce. Užívá se prvních deset dní v měsíci tři měsíce stejně jako Urivac®, který obsahuje stejný lyzát. Je určen pro dospělé a děti od sedmi let. U mladších dětí, těhotných a kojících žen je doporučeno podání konzultovat s ošetřujícím lékařem. Skladuje se při pokojové teplotě 10–25 °C. Cena se pohybuje kolem 360–400 korun u obou doplňků.
Urivac je dílem pracovníků Ústavu mikrobiologie Lékařské fakulty Univerzity Palackého a Urologické kliniky Fakultní nemocnice v Olomouci,(7) kteří od 90. let 20. století pracovali na jejím vývoji. Není nutné zdůrazňovat, že tento přípravek nachází uplatnění u chronických a recidivujících infekcí, které jsou čím dál více zapříčiněny těmito baktériemi, a to často multirezistentními.(8) Z pohledu imunoterapie se jeví velmi zajímavou práce slovenských autorů Krčméryho a Hromce publikovaná v roce 2006,(9) která porovnává pacienty na dlouhodobé antibiotické profylaxi v minimální dávce, kteří byli randomizováni do skupin se současným léčením Uro-Vaxomem® po dobu tří měsíců (20 pacientů) či Luivacem® po dobu 28 dní s booster dávkou ve 3. a 8. měsíci (26 pacientů). Luivac® jako perorální imunomodulátor obsahuje antigeny grampozitivních a gramnegativních baktérií (Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus mitis, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae a Branhamella catarrhalis). Tento preparát je všeobecně znám v prevenci respiračních infekcí. Tito autoři ho však hodnotili v účinnosti na recidivy IMC (infekce močových cest). Průměrný počet reinfekcí IMC po dobu 12měsíčního léčení a sledování poklesl ve skupině s Uro-Vaxomem® z 3,72 na 0,65 a ve skupině s Luivacem® ze 4,28 na 0,54 (p < 0,0001).(1) Což nabádá k použití Luivacu® v imunoterapii močových infekcí hlavně při infekci způsobené Klebsiellou nebo zlatým stafylokokem. Je vázán předpisem na recept jako Uro-Vaxom®. Je určen pro léčbu dospělých, mladistvých a dětí od tří let věku. V těhotenství by neměl být užíván pro nedostatek zkušeností u těhotných žen. Pokud však žena otěhotní při jeho užívání, není to důvod ke znepokojení. Při zjištění gravidity užívání imunomodulátoru přeruší. Přípravek je možno používat při kojení. Luivac® se užívá jedna tableta ráno nalačno bez rozkousání 30 minut před jídlem, zapije se malým množstvím vody, po dobu nejméně 28 dnů. Poté následuje měsíční přestávka a opět opakujeme kúru další čtyři týdny. Je možné při akutní recidivě současně předepsat antiobiotika. Luivac® je také dobře snášen. Mohou se vyskytnout méně časté nežádoucí účinky jako exantém a dyspepsie a vzácné artralgie či trombocytopenie.
Uehlingova klinická studie v roce 2003 (10) se zabývala vaginální imunizací u pacientek s recidivujícími uroinfekcemi pomocí vaginálních čípků. Byly připraveny z patogenů E. coli, Proteus mirabilis, Proteus morgani, Enterococcus faecalis a Klebsiella pneumoniae. U pacientek užívajících intermitentně čípky po dobu 14 týdnů byla zaznamenána redukce recidiv o 55 %, při užívání pouze dva týdny o 25 % a v placebo skupině se reinfekce objevila u 89 % pacientek. Nebyly přítomny žádné NÚ. Vaginální imunizace je bezpečná a účinná léčebná metoda pro pacientky s recidivujícími infekcemi močového a gynekologického traktu u žen sexuálně aktivních především mezi 2. a 5. dekádou a teprve čeká na své využití.
Závěrem je možné shrnout, že recidivující močové infekce jsou velmi častým problémem u žen v každém věku a u starších mužů. Vyžadují opakovanou a finančně nákladnou ATB léčbu. Špatná ATB politika vede k rozvoji multirezistentních infekcí. Časté užívání antibiotik při léčbě akutních uroinfekcí a jejich dlouhodobé užívání při ATB profylaxi může mít kromě rozvoje multirezistence patogenů na antibiotika ještě další vedlejší účinky. Časté jsou lékové alergie nebo gastroinstestinální intolerance antibiotik, u nitrofurantoinu nebo ko-amoxicilinu hepatotoxicita, u gentamicinu nefrotoxicita a ototoxicita atd. Proto použití imunoterapie ve formě bakteriálních lyzátů, autovakcín nebo zásobních vakcín je bezpečnou, levnou a účinnou alternativou k ATB terapii a především k profylaxi močových infekcí. Kromě běžně predepisovaného Uro-Vaxomu® bychom měli využívat i bakteriální lyzáty dalších baktérií, které se v poslední době stávají opravdovým problémem. Je důležité nezapomínat na možnost výroby autovakcín a stock vakcín, zvláště pak v perorální formě. Nebojme se autovakcín. Je to bezpečný, léty ověřený, levný a efektivní způsob léčby recidivujících uroinfekcí a gynekologických infekcí, které jsou zdrojem infekcí močových. Nebojme se jejich NÚ. U perorálních forem se prakticky nevyskytují. Nebojme se aplikace autovakcín. Naši dobře motivovaní pacienti terapii dobře zvládají a o léčbu autovakcínou mají velký zájem. Budou rádi, když jim tuto alternativu lékař nabídne, často po mnoha letech velmi časté ATB léčby uroinfekcí. Indikací k imunoterapii je každá recidivující uroinfekce, která se vyskytla třikrát v posledním roce a byla způsobena stejným patogenem, pokud nemá pacient žádnou z kontraindikací a jeho imunitní systém je schopen pozitivně odpovědět na tuto léčbu. Imunoterapie je vhodná pro ženy, muže i pro děti od tří let věku. Horní věková hranice není určena a je závislá na individuálním stavu imunitního systému každého pacienta a na jeho komorbiditách. Využívejme i nové formy imunoterapie, jako je vaginální imunizace. Spolupráce ošetřujících lékařů a mikrobiologů má ještě jistě velké rezervy a čeká na zlepšení.

Prohlášení: autorka v souvislosti s tématem práce nemá střet zájmů.

Literatura

1. LYEROVÁ, L., GREGOROVÁ, J. Možnosti prevence recidivujících infekcí močových cest v praxi. Praktické lékárenství, 2011, 7, č. 2, s. 68–70.
2. PETANOVÁ, J. Imunostimulační léčba v urologii. Urolog praxi, 2013, 14, č. 3, s. 100–103.
3. http://www.imunologie.cz/imunomodulacni-lecba.html) 4. HÁNOVÁ, I. Imunostimulace pomocí autovakcín. Medicína, 1998.
5. http://www.farmaceutika.info/uro-vaxom#spc.
6. MACEK, P. Infekce urogenitálního traktu v těhotenství a při kojení. Urolog pro Praxi, 2010, 11, s. 70–74.
7. KOUKALOVÁ, D., KROČOVÁ, Z., VÍTEK, P., et al. Imunostimulační aktivita vakcíny pro léčbu recidivujících uroinfekcí. I. Bratislavské listy, 1999, 100, s. 215–217. 8. LYEROVÁ, L, TEPLAN, V. Role imunoterapie v profylaxi recidivujících infekcí močových cest. Urolog pro Praxi, 2010, 11, s. 64–68.
9. KRČMÉRY, S., HROMEC, J. Dlhodobá chemoprofylaxia a imunoterapia v prevencii recidivujících uroinfekcí i žien. Via pract, 2006, 3, č. 4, s. 190–193.
10. UEHLING, DT., HOPKINS, WJ., ELKAHWAJI, JE., et al. Phase 2 clinical trial of vaginal mucosal vaccine for urinary tract infections. J Urol, 2003, 170, No. 3, p. 867–869.

e-mail: yvona.pichlikova@vfn.cz

Tab. 1 MALT – lymfoidní tkáň asociovaná se sliznicí (mucosal-associated lymphoid tissue)

MALT – lymfoidní tkáň (LT) asociovaná se sliznicí (mucosal-associated lymphoid tissue) se skládá z podsystémů:
1. GALT – LT asociovaná se střevem (gut-associated lymphoid tissue)
2. BALT – LT asociovaná se sliznicemi bronchů (bronchial-associated lymphoid tissue)
3. NALT – LT asociovaná s nosními sliznicemi (nasal-associated lymphoid tissue)
4. ostatní LT asociovaná s prsní žlázou, slinnými žlázami, s tonzilami, s vnitřním uchem a se sliznicemi urogenitálního traktu

Tab. 2 Dělení imunomodulátorů

1. vakcinace: tradiční vakcíny – živé atenuované, klasické inaktivované autovakcíny, stock vakcíny, kombinované vakcíny bakteriální suspenze a lyzáty moderní DNA vakcíny (vektorové vakcíny)
2. stimulátory buněčné imunity (Isoprinosine)
3. látky získané z bezobratlých (Propolis)
4. látky získané z rostlin (Echinacea)
5. enzymoterapie (Wobenzym, Phlogenzym)
6. polynukleotidy
7. jiné látky (vitamín A, B12, C, D, E, koenzym Q10, beta-karoten

O autorovi| (IL) MUDr. Yvona Pichlíková Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice v Praze, Urologická klinika

Obr. Rezistence na Urologické klinice VFN AMP – ampicilin, AMC – amoxicilin, AMI – amikacin, CRX – cefuroxim, CTX – cefotaxim, GEN – gentamicin, FQ – fluorochinolon, COT – kotrimoxazol, PPT – piperacilin, KAR – karbapenem, TOB – tobramicin, CTZ – ceftazidim, IMI – imipenem, MER – meropenem Grafy převzaty se souhlasem prim. MUDr. Václavy Adámkové, Klinická mikrobiologie a ATB centrum, Ústav lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Všeobecné fakultní nemocnice v Praze.

Imunoterapie recidivujících uroinfekcí
Ohodnoťte tento článek!
5 (100%) 1 hlas/ů