Imunoterapie v léčbě urologických zhoubných nádorů

SOUHRN

Urologické nádory jsou ovlivnitelné imunologickou léčbou. Nespecifické imunoterapeutické metody se používají v adjuvantní terapii karcinomu močového měchýře, v minulosti se s nimi zaznamenaly jisté úspěchy u renálního karcinomu. Nové imunoterapeutické postupy jako vakcinace dendritickými buňkami a inhibitory systému PD-1/PD-L1 se zatím uplatňují v terapii karcinomu prostaty a ledviny, u dalších diagnóz probíhají klinické studie.

KLÍČOVÁ SLOVA

karcinom ledviny • karcinom prostaty • karcinom močového měchýře • imunoterapie

SUMMARY

Büchler, T. Immunotherapy in the treatment of urological cancers Immunotherapy is a potentially useful modality for the treatment of urological cancers. Non-specific immunotherapeutic methods were used as the adjuvant therapy of bladder cancer in the past and, with limited success, also in renal cell carcinoma. New immunotherapeutic protocols such as vaccination using dendritic cells and PD-1/PD-L1 inhibitors have been successfully tested the therapy of prostate and renal cancer. Trial are ongoing for other types of urological cancers.

KEY WORDS

kidney carcinoma • prostate carcinoma • urinary bladder carcinoma • immunotherapy

RENÁLNÍ KARCINOM

POTENCIÁL IMUNOTERAPIE

Karcinom ledvin (renal cell carcinoma, RCC) je histologicky ve většině případů adenokarcinom, jehož nejčastějším podtypem je světlebuněčný adenokarcinom. V patogenezi RCC hraje významnou roli snížení exprese nebo funkce proteinu Von-Hippel Lindau (VHL) způsobené inaktivační mutací nebo hypermetylací jeho promotoru. Dysfunkci VHL lze nalézt u 83 % všech případů RCC a u 88 % případů světlebuněčného RCC. Abnormality VHL kromě jiného zvyšují expresi molekul, které lze využít v imunoterapii jako antigen asociovaný s nádorem. Dalším důsledkem dysregulace VHL a s ním spojených hypoxických drah je zvýšená produkce cytokinu VEGF (vascular endothelial growth factor). VEGF je spojován hlavně s angiogenezí, ale hraje roli i v imunologických procesech. Má imunosupresivní aktivitu – inhibuje maturaci dendritických buněk, indukuje apoptózu CD8+ T-lymfocytů a zvyšuje aktivitu T-regulačních lymfocytů.( 2, 3) RCC je považován za nádor dobře ovlivnitelný imunoterapií.(4) U pacientů s metastatickým RCC (mRCC) jsou dobře dokumentovány ojedinělé případy spontánní regrese metastáz, což se považuje za projev imunitních protinádorových procesů.
V terapii mRCC se až do roku 2007 uplatňovala léčba cytokiny interferonem-? (IFN- ?) a interleukinem-2 (IL-2). Terapie vysokodávkovaným IL-2 u malé části nemocných s mRCC navodila dlouhodobé kompletní remise, i když byla velmi drahá a provázená závažnou až život ohrožující toxicitou. Za dlouhodobou odpověď nádoru na IL-2 pravděpodobně zodpovídají cytotoxické imunitní reakce. Tato nespecifická imunoterapie ovšem fungovala jen u malého procenta nemocných (2–5 %), protože se u ní stimulují i imunologické mechanismy podporující růst nádoru, například zvýšení frekvence regulačních T-lymfocytů a snížení frekvence cirkulujících myeloidních a plazmocytoidních dendritických buněk.(5, 6) Další důkaz o imunogenitě RCC podala studie, v níž se využívala nemyeloablativní transplantace krvetvorných buněk. I zde malé procento nemocných dosáhlo kompletní remise, léčba byla nicméně spojena s vážnou dlouhodobou morbiditou následkem chronické reakce štěpu proti hostiteli.(7) Časné klinické studie s buněčnou imunoterapií mRCC vyvrcholily randomizovanou studií provedenou výzkumnou skupinou z University of Los Angeles. V této studii pacienti (n = 178) s mRCC dostali in vitro expandované lymfocyty infiltrující nádor (tumor-infiltrating lymphocytes, TIL) nebo placebo a v obou ramenech také IL-2.(8) Studie neprokázala benefit experimentální léčby a imunoterapie mRCC se dostala mimo hlavní trendy přibližně na další dekádu, kdy se začaly zkoumat nové imunoterapeutické léky – checkpoint inhibitory (český název této skupiny léků zatím nebyl kodifikován, lze přeložit jako inhibitory imunoregulačních receptorů) zaměřené proti receptorům PD-1 a CTLA-4.

PROTILÁTKY PROTI PD-1 A PD-L1

Programmed death-1 (PD-1) je receptor nacházející se na cytotoxických T-lymfocytech. Jeho vazba s ligandem PD-L1 exprimovaným nádorovými buňkami inhibuje protinádorovou celulární imunitní odpověď. Inhibice T-lymfocytů zprostředkovaná receptorem PD-1 je jedním z hlavních mechanismů imunologického úniku nádorových buněk. U RCC byla prokázána spojitost mezi vysokou expresí PD-L1 nádorovými buňkami, přítomností cirkulujících PD-1(+) lymfocytů a pokročilým stadiem nádoru.(1) Blokáda PD-1 zvyšuje aktivitu efektorových T-buněk, NK (natural killer) buněk v nádorech a tkáních a produkci protilátek. Exprese PD-L1 však není prediktivním markerem pro úspěch anti-PD-1 léčby u mRCC, spíše markerem prognostickým.
Po publikování řady menších studií s heterogenní populací pacientů a různými schématy léčby jsme se v létě 2015 dočkali výsledků průlomové randomizované studie fáze III CheckMate-025 srovnávající nivolumab s everolimem u nemocných s progresí na léčbě anti-VEGF léčbou. Do této randomizované studie bylo zařazeno 821 pacientů se světlebuněčným mRCC. V experimentálním rameni byli pacienti léčení nivolumabem (3 mg/kg a 2 týdny), kontrolní skupina dostala stávající standardní léčbu 2. linie v podobě everolimu 10 mg denně. Primárním sledovaným ukazatelem byla doba přežití (OS).
Medián OS činil 25,0 měsíce u nemocných léčených nivolumabem a 19,6 měsíce v rameni s everolimem. Poměr rizika (hazard ratio) smrti u nivolumabu ve srovnání s everolimem byl 0,73 (p = 0,002). Mediány přežití bez progrese (PFS) se nelišily. Situace, kde dojde k prodloužení celkového přežití bez prodloužení PFS, je typická pro imunoterapii a je dobře zdokumentovaná i u jiných malignit. Toxicita nivolumabu byla přąijatelná – nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně závažnosti související s léčbou se vyskytly u 19 % pacientů užívajících nivolumab (nejčastěji únava, 2 %) a u 37 % pacientů užívajících everolimus (nejčastěji anémie, 8 %).(9) Na základě této studie probíhá registrace nivolumabu pro terapii 2. linie pacientů s mRCC. V České republice byl zahájen program s rozšířeným přístupem k léku, do něhož je možné ve vybraných nemocnicích již zařazovat pacienty s jinak vyčerpanými možnostmi onkologické léčby.
Další molekulou zkoumanou ve studiích fáze III je atezolizumab (MPDL3280A), modifikovaná humánní monoklonální protilátka typu IgG1 proti PD-L1 s odstraněnou funkcí Fc domény. Tato molekula zabraňuje vazbě PD-L1 na inhibiční receptory PD-1 a CD80 (B7.1) na aktivovaných T-lymfocytech.(10)

PROTILÁTKY PROTI CTLA-4

Inhibiční receptor CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) má klíčovou úlohu v periferní toleranci T-buněk pro antigeny asociované s nádorem. Blokáda CTLA-4 vede k obnovení protinádorové reaktivity imunitního systému, protože dojde ke zmenšení populace regulačních lymfocytů, a následně k regresi nádorů. Oproti PD-1 je CTLA-4 exprimován užším spektrem imunitních buněk a z dosavadních zkušeností se zdá, že terapeutická účinnost protilátek proti CTLA4 bude nižší než u inhibitorů PD-1/PD-L1. Ve studii fáze II u nemocných s mRCC dosáhlo parciální regrese jen 10 % pacientů (6 ze 61), ale až u 33 % nemocných se vyskytla imunitní toxicita stupňů 2–4 a dva pacienti zemřeli na střevní perforaci.(11) Zkouší se kombinace nivolumabu a ipilimumabu, ale tato léčba je také spojena s relativně vysokou toxicitou.

PROTINÁDOROVÉ VAKCÍNY

Ve studii fáze II byla prováděna aktivní imunizace pomocí dendritických buněk naložených mRNA amplifikovanou z nádoru pacienta (preparát nazvaný AGS-003). Vakcína byla podávána souběžně s TKI sunitinibem. U 21 pacientů bylo dosaženo mediánu

PFS 11,2 měsíce a mediánu OS 30,2 měsíce, což převyšuje výsledky obvykle dosahované se samotným sunitinibem. Aktivita AGS-003-specifických cytotoxických T-lymfocytů korelovala s lepším přežitím. Toxicita vakcíny byla nízká – kožní reakce v místě podání, dočasná bolestivost lokálních lymfatických uzlin a chřipkovité potíže.(12)

MONOKLONÁLNÍ PROTILÁTKY PROTI ANTIGENŮM ASOCIOVANÝM S NÁDOREM

Girentuximab je chimérická monoklonální protilátka typu IgG1 proti karboanhydráze IX (CAIX), molekule spojené s hypoxií nebo také s dysregulací hypoxických drah, k níž dochází u RCC. Ve studii fáze 3 nazvané ARISER byla zkoumána adjuvantní léčba girentuximabem u pacientů s vysoce rizikovým, kompletně resekovaným RCC. Efekt léčby girentuximabem nebyl prokázán u všech pacientů, ale zjistilo se, že se stoupající antigenovou denzitou CAIX se účinnost adjuvantní terapie touto molekulou zvyšuje. U nemocných s vysokou expresí CAIX (asi 17–33 % pacientů s RCC) léčba prodloužila dobu do relapsu z 51 měsíců v rameni s placebem na 74 měsíců v rameni s aktivní léčbou.(13)

KARCINOM PROSTATY

POTENCIÁL IMUNOTERAPIE

Imunitní mechanismy hrají důležitou roli v patogenezi karcinomu prostaty a u nemocných lze často detekovat imunitní odpověď na prostatické antigeny včetně PSA, prostatické kyselé fosfatázy (PAP), prostatického membránového antigenu (prostate-specific membrane antigen, PSMA) a androgenový receptor (AR). Na druhou stranu buňky kastračně rezistentního karcinomu prostaty (CRPC) nevykazují expresi PD-L1, tudíž potenciál terapie zaměřené na PD-1/PD-L1 je u karcinomu prostaty sporný.(1, 14)

PROTINÁDOROVÉ VAKCÍNY

Sipuleucel-T je autologní aktivní buněčná imunoterapie založená na vakcinaci dendritickými buňkami. V randomizované studii u asymptomatických mužů s CRPC bylo riziko úmrtí sníženo o 22 % ve srovnání s placebem (poměr rizik 0,78; 95% interval spolehlivosti 0,61–0,98; p = 0,03).(15) Naproti tomu doba do progrese ovlivněna nebyla – typický výsledek pro nádorovou imunoterapii. Nežádoucí účinky byly mírné (zimnice a třesavka, horečka, bolesti hlavy). V České republice (i jinde ve světě) probíhají studie fáze III s protinádorovou vakcínou společnosti SOTIO pro karcinom prostaty v různých klinických fázích, včetně CRPC. Podobně jako u sipuleucelu-T jsou autologní antigen-prezentující pro vakcínu připravené z mononukleárních buněk pacienta získaných leukaferézou před zahájením chemoterapie. Jiným přístupem k vakcinaci je přípravek Prostvac (PSA-TRICOM) složený z rekombinantního vektoru vakcinie s vloženým genem lidského PSA a kostimulačních molekul pro T-lymfocyty (B7.1, ICAM-1, a LFA-3), které specificky aktivují jejich Th1 podtyp. Ve studii fáze II se potvrdil imunostimulační potenciál tohoto přístupu a vakcína prodlužovala celkové přežití nemocných.(16)

PROTILÁTKY PROTI CTLA-4

Účinnost monoklonální protilátky ipilimumabu se zkoumala v randomizované studii u nemocných s metastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty (n = 799). Před zahájením léčby ipilimumabem byla provedena radioterapie na některou kostní metastázu (8 Gy). Imunitní nežádoucí účinky stupně 3–4 se vyskytly u 26 % pacientů léčených ipilimumabem. Medián celkového přežití byl podobný v rameni s ipilimumabem a v rameni s placebem, ale statistické testování ukázalo, že existuje podskupina pacientů, kteří by z této léčby mohli mít prospěch ve smyslu prodloužení přežití – jde o nemocné s relativně limitovaným nádorovým postižením a pomalou progresí onemocnění. Hlavními nežádoucími účinky s vyšším výskytem u ipilimumabu oproti placebu byly průjem a kolitida, čtyři pacienti (1 %) zemřeli na toxicitu experimentální terapie.(17)

KARCINOM MOČOVÉHO MĚCHÝŘE

POTENCIÁL IMUNOTERAPIE

Karcinom močového měchýře je imunogenní malignitou. Vyznačuje se vysokou mírou somatických mutací, což koreluje s pravděpodobností specifické protinádorové imunitní reaktivity.(1) Přežití bez relapsu u pacientů s invazívním karcinomem (stadia T2–4) koreluje s infiltrací CD8+ lymfocyty.(18) Již mnoho let se v adjuvantní léčbě po transuretrálních resekcích nádorů s vysokým rizikem rekurence využívá instilací Bacillus Calmette-Guerin (BCG). BCG, která vyvolá nespecifický slizniční zánět a protinádorovou imunitní reakci, je v této indikaci lepší než intravezikální chemoterapie doxorubicinem.(19) Uroteliální karcinomy vykazují expresi nádorových antigenů, například NY-ESO-1 je exprimován asi 50 % nádorů močového měchýře. Vakcinační studie však dosud nepřekročily časnou fázi výzkumu.

PROTILÁTKY PROTI PD-1 A PD-L1

Pokročilé/metastatické uroteliální karcinomy se standardně léčí chemoterapií na bázi cisplatiny, která je ovšem spojena s relativně vysokou toxicitou. Existuje velká skupina nemocných s kontraindikací cisplatinových režimů, hlavně kvůli špatným renálním funkcím, vyššímu věku nebo jiným komorbiditám. Z těchto důvodů jsou uroteliální karcinomy atraktivním objektem pro nové imunoterapeutické strategie. Exprese PD-L1 nádorem a PD-1 infiltrujícími lymfocyty navíc pozitivně koreluje u uroteliálních malignit se stadiem nádoru.(20) Z nových imunoterapií je u nádorů močového měchýře nejdále protilátka proti PD-L1 atezolizumab (MPDL3280A), která prokázala vysokou aktivitu u pacientů s metastatickým karcinomem močového měchýře.(21) Tato léčba nezávisí na renálních funkcích a je tudíž vhodná pro širší populaci nemocných než chemoterapie. Četné studie s touto látkou i jinými PD-1/PD-L1 inhibitory probíhají.

TESTIKULÁRNÍ NÁDORY

POTENCIÁL IMUNOTERAPIE

Testis je imunoprivilegovaná oblast oddělená od cirkulace bariérou (blood-testis barrier). Ač jedna celá skupina antigenů asociovaných s nádory se nazývá cancer-testis antigeny, jejich exprese u testikulárních germinálních malignit je poměrně nízká.(22) Testikulární germinální nádory jsou vysoce chemosenzitivní a u většiny nemocných vyléčitelné i v pokročilých stadiích. Existuje ovšem malá skupina pacientů zejména s neseminomy, které se nepodaří vyléčit platinovou chemoterapií. Prognóza těchto nemocných je nepříznivá a imunoterapeutické postupy by pro ně mohly být přínosné. Vysoká exprese PD-L1 u testikulárních nádorů predikuje nepříznivou prognózu a inhibice PD-1/PD-L1 by tudíž mohla být cílem terapeutického zásahu.(23) Výsledky klinických studií u pacientů s germinálními nádory zatím nejsou k dispozici.

Článek vznikl s podporou grantu AZV 15-34678A.
Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce spolupracoval v posledních 12 měsících s firmami Pfizer, Novartis a BMS.

Literatura

1. CAROSELLA, ED., PLOUSSARD, G., LEMAOULT, J., DESGRANDCHAMPS, F.

A Systematic Review of Immunotherapy in Urologic Cancer: Evolving Roles for Targeting of CTLA-4,PD-1/PD-L1, and HLA-G. Eur Urol, 2015, 68, p. 267–279.
2. TERME, M., COLUSSI, O., MARCHETEAU, E., et al. Modulation of immunity by antiangiogenic molecules in cancer. Clin Dev Immunol, 2012, 2012: 492920.
3. SHRIMALI, RK., YU, Z., THEORET, MR., et al. Antiangiogenic agents can increase lymphocyte infiltration into tumor and enhance the effectiveness of adoptive immunotherapy of cancer. Cancer Res, 2010, 70, p. 6171–6180.
4. BÜCHLER, T. Imunoterapie renálního karcinomu. Klin Onkol, 2015, 28 (Suppl. 4), p. 64–68.
5. VAN DER VLIET, HJ., KOON, HB., YUE, SC., et al. Effects of the administration of high-dose interleukin-2 on immunoregulatory cell subsets in patients with advanced melanoma and renal cell cancer. Clin Cancer Res, 2007, 13, p. 2100–2108.
6. AHMADZADEH, M., ROSENBERG, SA. IL-2 administration increases CD4+ CD25(hi) Foxp3+ regulatory T cells in cancer patients. Blood, 2006, 107, p. 2409–2414. 7. CARVALLO, C., CHILDS, R. Nonmyeloablative stem cell transplantation as immunotherapy for kidney cancer and other metastatic solid tumors. Cytotechnology, 2003, 41, p. 197–206.
8. FIGLIN, RA, THOMPSON, JA., BUKOWSKI, RM., et al. Multicenter, randomized, phase III trial of CD8(+) tumor-infiltrating lymphocytes in combination with recombinant interleukin-2 in metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol, 1999, 17, p. 2521–2529.
9. MOTZER, RJ., ESCUDIER, B., MCDERMOTT, DF., et al. Nivolumab versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med, 2015, 373, p. 1803–1813. 10. MCDERMOTT, DF., SZNOL, M., SOSMAN, JA., et al. Immune correlates and long term follow up of a phase Ia study of MPDL3280A, an engineered PD-L1 antibody, in patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC). Ann Oncol, 2014, 25(Suppl. 4):iv280.
11. YANG, JC., HUGHES, M., KAMMULA, U., et al. Ipilimumab (anti-CTLA4 antibody) causes regression of metastatic renal cell cancer associated with enteritis and hypophysitis. J Immunother, 2007, 30, p. 825–830.
12. AMIN, A., DUDEK, AZ., LOGAN, TF., et al. Survival with AGS-003, an autologous dendritic cell-based immunotherapy, in combination with sunitinib in unfavorable risk patients with advanced renal cell carcinoma (RCC): Phase 2 study results. J Immunother Cancer, 2015, 3, p. 14.
13. BELLDEGRUN, AS., CHAMIE, K., KLOEPFER, P., et al. ARISER: A randomized double blind phase III study to evaluate adjuvant cG250 treatment versus placebo in patients with high-risk ccRCC – Results and implications for adjuvant clinical trials. J Clin Oncol, 2013, 31(Suppl): Abstract 4507.
14. BUCHLER, T. Imunologie a imunoterapie urologických malignit. In ZÁVADOVÁ, E. (Ed.), Onkologická imunologie. Mladá fronta, 2016.
15. KANTOFF, PW., HIGANO, CS., SHORE, ND., et al. Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med, 2010, 363, p. 411–422. 16. KANTOFF, PW., SCHUETZ, TJ., BLUMENSTEIN, BA., et al. Overall survival analysis of a phase II randomized controlled trial of a Poxviral-based PSA-targeted immunotherapy in metastatic castration-resistant prostate cancer. J Clin Oncol, 2010, 28, p. 1099–1105.
17. KWON, ED., DRAKE, CG., SCHER, HI., et al. Ipilimumab versus placebo after radiotherapy in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer that had progressed after docetaxel chemotherapy (CA184-043): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2014, 15, p. 700–712.
18. LAMM, DL., BLUMENSTEIN, BA., CRAWFORD, ED., et al. A randomized trial of intravesical doxorubicin and immunotherapy with bacille Calmette-Guérin for transitional-cell carcinoma of the bladder. N Engl J Med, 1991, 325, p. 1205–1209. 19. SHARMA, P., SHEN, Y., WEN, S., et al. CD8 tumor-infiltrating lymphocytes are predictive of survival in muscle-invasive urothelial carcinoma. Proc Natl Acad Sci U S A, 2007, 104, p. 3967–3972.
20. BOORJIAN, SA., SHEININ, Y., CRISPEN, PL., et al. T-cell coregulatory molecule expression in urothelial cell carcinoma: clinicopathologic correlations and association with survival. Clin Cancer Res, 2008, 14, p. 4800–4808.
21. POWLES, T., EDER, JP., FINE, GD., ET AL. MPDL3280A (anti-PD-L1) treatment leads to clinical activity in metastatic bladder cancer. Nature, 2014, 515, p. 558–562. 22. BODE, PK., THIELKEN, A., BRANDT, S., et al. Cancer testis antigen expression in testicular germ cell tumorigenesis. Mod Pathol, 2014, 27, p. 899–905.
23. CIERNA, Z., MEGO, M., MISKOVSKA, V., et al. Prognostic value of programmeddeath-1 receptor (PD-1) and its ligand 1 (PD-L1)in testicular germ cell tumors. Ann Oncol, 2016, 27, p. 300–305.

e-mail: tomas.buchler@ftn.cz

O autorovi| Doc. MUDr. Tomáš Büchler, Ph. D. Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská klinika a Thomayerova nemocnice, Onkologická klinika

Ohodnoťte tento článek!