Indikace a rizika prs záchovných výkonů z pohledu radioterapeuta

Parciální mastektomie s následnou radioterapií má srovnatelnou lokální kontrolu i přežití jako radikální mastektomie. Radioterapie je nedílnou součástí prs záchovných výkonů. V posledních 20 letech se radioterapie velmi výrazně změnila. Technický pokrok včetně imobilizačních pomůcek, CT plánování, portálových snímků apod. zlepšil přesnost a reprodukovatelnost léčby zářením.

Soumarová, R. Indications and risks of breast conserving surgery from the point of view of a radiotherapist

Partial mastectomy with following radiotherapy has a comparable local control and survival rates as radical mastectomy. Radiotherapy is an integral part of breast conserving surgery. In the last 20 years, radiotherapy has changed very significantly. Technological advances, including immobilization devices, CT planning, portal imaging, etc. improved the accuracy and reproducibility of radiation therapy.

Přibližně 80 % pacientek s časným stadiem karcinomu prsu může dnes podstoupit konzervativní výkon, v praxi se jedná o více než 50 % žen. Toto procento se bude pravděpodobně zvyšovat i díky záchytu časnějších stadií onemocnění. O významu ozáření prsu po parciálním zákroku v současné době není pochyb a radioterapie je nedílnou součástí prs záchovných výkonů. Parciální mastektomie s následnou radioterapií (RT) má srovnatelnou lokální kontrolu i přežití jako radikální mastektomie. EBCTCG (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group) prokázala jednoznačný přínos adjuvantní RT pro lokální kontrolu po parciálním výkonu, ale i ovlivnění celkového přežití.(1) 75 % lokálních recidiv (LR) se objevilo v prvních 5 letech.

Byl prokázán vztah mezi lokální kontrolou a snížením úmrtí na rakovinu prsu v poměru 4 : 1 (tj. absolutní snížení rizika lokální recidivy v 5 letech o 20 % bylo spojeno se snížením úmrtí po 15 letech o 5 %). Při použití RT po parciální mastektomii došlo ke snížení 5letého rizika vzniku lokální recidivy o 18,6 % (bez RT riziko 25,9 %, s RT kleslo na 7,3 %). To vedlo ke snížení úmrtí v 15 letech o 5,4 %. V další analýze 15 studií se zhruba 9400 pacientkami bylo prokázáno, že po parciální mastektomii bez RT je zvýšeno riziko vzniku lokální recidivy trojnásobně oproti skupině s RT a mortalita je zvýšena o 8,6 %.(2) Celkové přežití pacientek s lokální recidivou je horší než těch, u nichž lokální recidiva nevznikla. Tento negativní vliv je prokázán zejména u recidivy vzniklé do 5 let.(3) Zdá se, že riziko vzniku lokální recidivy pokračuje i po 10 a 15 letech bez dosažení plateau.(4)

Další zlepšení lokální kontroly onemocnění je dosaženo doozářením (boost) lůžka nádoru. Studie EORTC 22881/10882 (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) „boost versus no boost“ jednoznačně potvrdila snížení pravděpodobnosti vzniku lokální recidivy po dosycení lůžka nádoru dávkou 16 Gy.(5) Zvýšené užívání neoadjuvantní chemoterapie či hormonoterapie, event. kombinace s biologickou léčbou, přináší řadu nových otázek týkajících se optimální pooperační terapie. Adjuvantní RT je však indikována vždy po parciálním výkonu. Vzhledem k následné radioterapii je nutná opatrnost v indikaci parciální mastektomie u žen se sklerodermií a lupus erythematodes. U těchto skupin pacientek byla nalezena značná morbidita v souvislosti s prodělanou radioterapií. Jasnou kontraindikací radioterapie, a tím i konzervativního výkonu, je kolagenóza.(6, 7)

Duktální a lobulární karcinom

Srovnáním lokální kontroly onemocnění po parciálním výkonu a radioterapii u lobulárního a duktálního karcinomu se zabýval Peiro.(8) Analýza nepotvrdila statisticky významný rozdíl v lokální kontrole onemocnění a celkovém přežití mezi oběma typy nádorů. Ve studii Christie Hospital byla srovnávána tzv. wide-field radioterapie na oblast prsu s limited-field ozářením. Procento lokálních recidiv bylo srovnatelné u duktálního karcinomu, nicméně u lobulárního bylo v případě ozáření menšího objemu prsu výrazně vyšší (8 % vs. 34 %).(9)

Karcinom in situ

Roli radioterapie v léčbě duktálního karcinomu in situ (DCIS) hodnotila EORTC studie 10853, ve které byly srovnávány pacientky s konzervativním chirurgickým výkonem bez radioterapie a s radioterapií.(10) Radioterapie signifikantně redukovala riziko vzniku lokální recidivy. Míra lokálních recidiv byla přesto vysoká, proto byly analyzovány prediktivní faktory. Patřil k nim zejména mladý věk do 40 let, pozitivní okraje resekátu a samotná lokální excize. Další randomizovaná prospektivní studie, National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-17, zjistila podobné výsledky.(11) Incidence neinvazívního stejnostranného karcinomu byla snížena z 13,4 % na 8,2 % (p = 0,007), a invazívního z 13,4 % na 3,9 % (p < 0,0001). Kumulativní incidence lokální recidivy byla v rameni s RT snížena z 26 % na 12 %.

Nedávno publikovaná metaanalýza téměř 4000 pacientek s duktálním karcinomem in situ tyto závěry potvrdila a RT je součástí léčby těchto žen.(12) Současně nebyly prokázány nežádoucí efekty po ozáření včetně srdečních onemocnění ovlivňujících mortalitu. Jiná situace je u lobulárního karcinomu in situ (LCIS). Ženy s diagnózou LCIS mají 10-37% riziko později vzniknuvšího invazívního karcinomu. U LCIS se udává též vysoká pravděpodobnost multicentricity (48-80 %) a bilaterality (18-67 %).(13) V současné době neexistují validní podklady pro indikaci pooperační radioterapie u LCIS.

Chirurgické okraje

Bezpečnost chirurgických okrajů je velmi důležitým prediktorem lokální kontroly onemocnění. Je známo, že mikroskopicky pozitivní okraje významně zvyšují riziko recidivy. Tyto závěry potvrdil ve své studii Smitt.(14) Velmi zajímavé bylo zjištění, že riziko vzniku vzdálených metastáz bylo v úzkém vztahu s pozitivními okraji resekátu. Šestileté přežití bez vzdálené diseminace onemocnění bylo 95% u pacientek s negativními okraji a 78% u pacientek s pozitivními okraji. Vztah mezi mikroskopickými okraji resekátu a vznikem lokální recidivy onemocnění se snažila zjistit i studie Gageové.(15) Pětiletá lokální kontrola onemocnění byla 98 % u pacientek s negativními okraji resekátu a 84 % u pacientek s pozitivními okraji resekátu.

251 pacientek s mikroskopicky pozitivními okraji ze studie EORTC „boost versus no boost“ bylo dále randomizováno do dvou ramen: boost v dávce 10 Gy, nebo v dávce 26 Gy. Po 10 letech nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v lokání kontrole nebo přežívání. Vyšší dávka ale způsobila ve větší míře vznik fibrózy podkoží.(16)

Věk

Riziko vzniku lokální recidivy je nepřímo úměrné věku. V EORTC studii 10801 a DBCG-82 studii bylo zjištěno až 9krát menší riziko lokální recidivy při srovnání žen nad 65 let s mladšími 35 let.(17) Důvodem může být příznivější biologické chování nádoru ve vyšším věku, vyšší exprese ER a PR, nižší proliferace, nižší exprese c-erbB2 apod.(18) Ženy mladší 35 let, které podstoupily parciální mastektomii, mají vyšší riziko vzniku ipsilaterální recidivy, ale srovnatelné specifické a celkové přežití ve srovnání s mastektomií. Relativní kontraindikací parciální mastektomie s RT je mladý věk do 35 let se známou BRCA mutací. Tyto ženy mají zvýšené riziko rekurence. U mladších pacientek je i velmi přínosné provedení dávkové eskalace.

Ve studii EORTC 22881/10882 pacientky mladší 35 let měly přidáním boostu snížení 5leté LR z 26 % na 8,5 %.(19) U starších pacientek je nejdůležitější pro indikaci adjuvantní léčby kromě stadia onemocnění očekávaná délka života v závislosti na vlivu přidružených onemocnění. Neméně důležitý je celkový stav pacientky a její psychický stav. Periferní cévní onemocnění či diabetes mellitus mohou zvyšovat pravděpodobnost vzniku komplikací léčby, např. zhoršené hojení zdravých tkání po ozáření. Problémem může být implantovaný kardiostimulátor nebo neschopnost pacientky udržet ozařovací polohu. Mnoho dat o starších pacientkách nebylo publikováno, ale na základě některých tyto ženy tolerují léčbu, pokud jsou jinak zdravé, stejně jako ženy mladší.

Avšak samotný věk rozhodně není důvodem k neprovedení adjuvantní radioterapie. Výjimkou mohou být starší ženy s vážnými komorbiditami.(20) Vzhledem ke snižujícímu se výskytu lokálních recidiv se stále nabízí otázka, zda u některé podskupiny žen můžeme radioterapii vynechat. Tři randomizované studie testující efekt radioterapie identifikovaly skupiny pacientek s velmi nízkým rizikem vzniku lokální recidivy. V Uppsala-Orebro studii to byly ženy starší 55 let s pT1, pN0 tumory bez komedo nebo lobulární komponenty.(21) Milánská studie k nízce rizikovým zařadila pacientky starší 65 let s tumorem menším než 25 mm po axilární disekci pN0.(22) A v CALGB studii C9343 to byly ženy starší 70 let s pT1 pN0 ER pozitivními tumory.(23)

Indikace ozáření uzlin

Konsenzus existuje v případě postižení 4 a více axilárních uzlin nebo při přerůstání metastázy přes kapsulu uzliny. Role adjuvantní RT na oblast lymfatických uzlin u pacientek s pT1 a pT2 a 1-3 pozitivními uzlinami je však kontroverzní. Kanadská studie analyzovala 5600 pacientek. Pacientky mladší 50 let s 1-3 pozitivními uzlinami, gradem 3 nebo ER negativními receptory měly vysoké riziko vzniku lokální recidivy (15-20 %) i přes adjuvantní léčbu. Tyto ženy by měly mít přínos z ozáření i lymfatických uzlin.(24)

Technika radioterapie

Radioterapie prodělala obrovský technický pokrok – od používání rentgenových ozařovačů až po lineární urychlovače s trojrozměrným plánováním (3D plánování). Použití trojrozměrného plánování zlepšilo konformitu a dávkovou distribuci – uniformitu v cílovém objemu, a snížilo zatížení okolních zdravých tkání. Za standardní adjuvantní léčbu se dnes považuje ozáření celého prsu (s nebo bez svodné lymfatické oblasti) technikou dvou tangenciálních polí v dávce 50 Gy v 25 frakcích (2 Gy/frakci/den). Samozřejmostí by mělo být použití moderních ozařovačů (lineárních urychlovačů) a trojrozměrného plánování. CT plánování pomůže i snížit dávku na kontralaterální prs, což má význam pro redukci vzniku sekundárních karcinomů zejména u žen mladších 40 let.(25)

Použití techniky IMRT (intenzitně modulovaného svazku záření) může v některých případech též vést ke snížení dávky na plicní tkáň. Současně může zlepšit dávkovou homogenitu v cílovém objemu. K technickým novinkám patří i technika respiratory gating, tzn. ozáření jen v určité fázi dechového cyklu, která by měla opět vést ke snížení zatížení zejména srdce a plicní tkáně.(26) K ozáření lůžka tumoru je možné použít i techniku tzv. konkomitantního boostu, tzn. současné ozáření celého prsu a vyšší dávky aplikované do lůžka nádoru, což vede ke zkrácení celkové doby léčby.
Existuje celá řada pomůcek vhodných pro adjuvantní radioterapii u karcinomu prsu, včetně polohovacího klínu, držáku horní končetiny, termoplastové fixace hrudníku apod. Největší dávková heterogenita je pozorována u objemných prsů (více než 500 cm3). U této skupiny žen s objemnými a pendulujícími prsy je vhodná poloha na břiše (pronační) s použitím tzv. breast boardu (Obr. 1).(27)

Obr. 1 – Pronační poloha na breast boardu při ozáření prsu

Radioterapeutické pracoviště musí být dobře vybaveno a musí mít možnost nabídnout různé techniky radioterapie pro různé indikace a cílové objemy.
Neexistuje konsenzus, jaký frakcionační režim a jaká dávka záření jsou optimální. Nejčastěji používanou dávkou je 50 Gy v 25 frakcích za 5 týdnů, boost na lůžko tumoru v dávce 16 Gy v 8 frakcích. Hyperfrakcionační režim zejména u žen s inflamatorním karcinomem je používán např. v M. D. Anderson Cancer Centru.(28) Naopak hypofrakcionační režimy používající různá dávková schémata, např. 42,5 Gy v 16 frakcích, 32,5 Gy (5krát 6,5 Gy, jednou týdně), opět mohou zkrátit délku léčby bez vlivu na lokální kontrolu a toxicitu(29) a zejména u starších pacientek mohou být vhodnou alternativou.(30)

K dozáření lůžka nádoru je možné použít jednu ze tří technik – zevní fotonové záření, elektronový svazek nebo intersticiální brachyterapii. Vliv techniky na lokální kontrolu onemocnění a výsledný kosmetický efekt analyzovala práce Poortmanse, která vycházela z dat studie EORTC 22881/10882.(31) Lokální recidiva za 5 let byla zaznamenána ve skupině pacientek, které obdržely boost fotonovým svazkem ve 4 %, ve skupině s boostem aplikovaným elektronovým svazkem ve 4,8 % a ve skupině s intersticiální brachyterapií ve 2,5 %. Poradiační změny (zejména vznik fibrózy) byly srovnatelné ve všech třech skupinách.

Na druhou stranu u intersticiální brachyterapie byl ozářen menší objem prsu, tedy výsledky byly relativně nejlepší. Pro intersticiální implantaci jsou nejvhodnějšími kandidátkami ženy s objemnějšími prsy, nádorem umístěným v hloubce (více než 2,8 cm pod kůží) a pacientky s pozitivními nebo úzkými resekčními okraji, u kterých nebyla provedena reexcize. Velmi důležité jsou i kosmetické výsledky adjuvantní radioterapie. Po 10 letech byla incidence těžké fibrózy 4,4 % v rameni s boostem versus 1,6 % u pacientek bez boostu.

Cílový objem

44-86 % recidiv vzniká v těsné blízkosti původního lůžka nádoru.(32) Z tohoto předpokladu vychází i koncept akcelerovaného částečného ozáření prsu (APBI).
Správná definice cílového objemu je naprosto zásadní pro správné provedení ozáření. Po parciální mastektomii je standardně indikováno ozáření celé žlázy a lůžko tumoru označené klipy (Obr. 2) s nebo bez ozáření svodné lymfatické oblasti.

Obr. 2 – Dutina po lumpektomii

Cílový objem pro akcelerované částečné ozáření prsu (APBI) by měl být podle doporučení ABS (American Brachytherapy Society) definován jako dutina po lumpektomii s 1-2cm bezpečnostním lemem.(33) Důvodem pro minimálně 1-2cm bezpečnostní lem byly studie Mullera a Hollanda.(34, 35) V obou pracích byl u nádorů do 3 cm nalezen v okrajích po provedení lumpektomie s bezpečnostním lemem 2 cm ve 14-19 % případů reziduální tumor.

Pro perfektní definici cílového objemu slouží různé metody nebo jejich kombinace, např. CT, MRI, UZ, klipy či přímá kontrola zaváděných vodičů pro brachyterapii v operačním poli. Správná definice cílového objemu bez umístění klipů je nemožná. Studie testující provedení boostu ve vztahu k chirurgickým klipům zjistily obrovské nepřesnosti v 50-60 % případů.(36, 37) Stejně tak k definici cílového objemu nemůže sloužit pouze předoperační mamografie. Zavádějící může být umístění jizvy na kůži nebo spoléhání se na lokalizaci dutiny po lumpektomii. Pro definici cílového objemu je též důležité, zda se jedná o parciální výkon s ponecháním dutiny či zda se provádí přiblížení okrajů dutiny po exstirpaci tumoru (Obr. 3). V prvním případě je nutné zvolit menší bezpečnostní lem. Pokud bychom přidali 2 cm k otevřené dutině, ozařovaná oblast by byla neúměrně velká a vzrostla by toxicita léčby. Jako optimální se jeví kombinace klipů a předoperačního CT vyšetření.(38) Akcelerované částečné ozáření prsu (APBI)

Obr. 3 – Cílový objem pro ozáření prsu (červeně) a lůžka tumoru označeného klipy (fialově)

Alternativou konvenční radioterapie, myšleno dnes 3D konformní RT, je dnes akcelerovaná parciální radioterapie a akcelerovaná RT celého prsu. Tyto metody mohou snížit celkový ozařovací čas a náklady spojené s adjuvantní radioterapií. Nejdůležitějším předpokladem pro provedení zrychleného částečného ozáření prsu – accelerated partial breast irradiation (APBI) -je zvolení správných indikačních kritérií.(39) Výběr pacientek vhodných pro tuto metodu je klíčový a je založen na charakteristikách pacient/ tumor a na rizicích vzniku lokální recidivy.

Americká společnost mamárních chirurgů doporučuje tuto metodu pro ženy starší 50 let, T 2 cm, pN0, s infiltrujícím duktálním karcinomem nebo duktálním karcinomem in situ s mikroskopicky negativními okraji 2 mm (http://www.breastsurgeons.org/officialstmts/officialstmt3.shtml).
Cílem všech metod APBI je ozáření lůžka nádoru s určitým bezpečnostním lemem. K dosažení tohoto cíle jsou zvoleny různé techniky: Konformní zevní radioterapie (3D-CRT) nebo radioterapie s použitím intenzitně modulovaného svazku záření (IMRT). Nezbytným předpokladem je definice cílového objemu pomocí rtg-kontrastních klipů a velmi dobrá fixace pacientky s perfektním nastavením.

Intraoperační radioterapie (IORT) s využitím elektronového svazku záření nebo rentgenového ozařovače je spojena s nákladnějším technickým vybavením a s možností aplikovat pouze jednu frakci záření během operace, což je radiobiologicky nevýhodné. Pooperační intersticiální brachyterapie (iBRT) je běžně používána k dozáření lůžka nádoru po standardní zevní radioterapii. Samostatná iBRT může být spojena s nepřesností v definici cílového objemu (pooperační implantace). Přesné provedení implantace je možné pouze na podkladě rtg-kontrastních klipů umístěných v lůžku nádoru. Jedná se o další invazívní výkon, který se provádí většinou v celkové anestézii. Peroperační intersticiální BRT s použitím plastikových aplikátorů nebo s použitím aplikátoru MammoSite®. Neexistuje konsenzus o tom, která metoda je nejlepší. Každá má své výhody a nevýhody. Největší zkušenosti jsou s intersticiální brachyterapií.

Interval mezi chirurgickým výkonem a RT

Zda ovlivňuje délka intervalu mezi operací a radioterapií léčebné výsledky, se nepodařilo jednoznačně prokázat. Podle práce Willerse interval mezi operací a radioterapií (méně než 20 týdnů ve srovnání s více než 20 týdny) neměl statisticky významný vliv na bezpříznakové období nebo lokální kontrolu onemocnění.(40) Na druhé straně zde byla tendence ke zvýšení počtu relapsů při intervalu kratším, v důsledku nižšího počtu podaných cyklů chemoterapie. Ve studii International Breast Study Group (ozáření 4-7 měsíců po operaci, u pacientek s adjuvantním podáním chemoterapie), nedošlo ke zvýšení míry lokálních recidiv nebo ke zhoršení celkového přežití.(41) Na základě mezinárodních doporučení by interval mezi operací a radioterapií neměl být delší než 12 týdnů, právě s výjimkou pacientek, které absolvovaly adjuvantní chemoterapii.

Sekvence radioterapie a systémové léčby

Odložení adjuvantní RT vede ke zvýšení incidence lokální recidivy, což potvrzuje systematické review Huanga.(42) Autoři popsali, že 5letá lokální kontrola byla signifikantně nižší ve skupině pacientek se zahájením adjuvantní RT za déle než 8 týdnů od operace. Z další analýzy vyplývá, že z časného zahájení RT profitují zejména pacientky s pozitivními nebo úzkými okraji.(43) Retrospektivní analýza u 7800 žen odhalila, že zahájení RT za déle než 20-26 týdnů je spojeno se zhoršením přežití.(44) U vysoce rizikových pacientek je konkomitantní CHT-RT spojena se snížením vzniku lokální recidivy.(45) Vyšší riziko kardiálních onemocnění bylo pozorováno při kombinaci antracyklinů a ozáření na levé straně.(46)

Shrnutí pro klinickou praxi

* Pooperační RT po parciálním výkonu je indikována vždy.
* Existuje dávkový vztah, který je nezávislý na věku.
* Mladý věk je nezávislý rizikový faktor pro lokální recidivu, mladší ženy mají největší přínos z ozáření lůžka tumoru.
* Významným prognostickým faktorem pro lokální kontrolu jsou negativní okraje.
* V případě pozitivních nebo úzkých okrajů je doporučeno zahájení RT co nejdříve.
* Pro parciální výkon a RT jsou vhodné i pacientky s lobulárním karcinomem.
* Adjuvantní RT je indikována i u pacientek s duktálním karcinomem in situ.
* Není zcela jasná integrace systémové léčby a RT, doporučuje se sekvenční podání.
* Je nutné zvolit optimální techniku radioterapie, která co nejlépe a nejhomogenněji pokryje cílový objem a co nejméně zatíží okolní zdravé tkáně.
* Radioterapeutické oddělení by mělo být schopno nabídnout různé techniky v závislosti na různých indikacích, cílových objemech a charakteristikách pacientky.

Závěr

Radioterapie je nedílnou součástí prs záchovných výkonů. V posledních 20 letech se radioterapie velmi výrazně změnila. Technický pokrok včetně imobilizačních pomůcek, CT plánování, portálových snímků apod. zlepšil přesnost a reprodukovatelnost léčby zářením. Zlepšila se definice cílového objemu a homogenita v něm. Vliv těchto změn na lokální kontrolu onemocnění zatím není možné definovat, ale menší zatížení zdravých tkání je neoddiskutovatelné.


O autorovi: Doc. MUDr. Renata Soumarová, Ph. D.
Komplexní onkologické centrum Nový Jičín

e-mail: renata.soumarova@radioterapie.cz

Ohodnoťte tento článek!