Indikace indukční systémové léčby jaterních metastáz

Játra jsou nejčastějším sídlem metastatického procesu kolorektálního karcinomu. Optimální léčebný postup první linie pro metastazující kolorektální karcinom nelze stanovit. Definitivní výběr léčby je výsledkem týmového rozhodnutí při skloubení klinické a molekulární predikce a léčebného záměru. Cílem potenciálně kurabilního záměru je dlouhodobá kontrola choroby (vyléčení). Optimální režim indukční léčby není definován. Hlavním parametrem je vysoká účinnost a nízká toxicita.

Summary

Petruželka, L. Indications for induction systemic treatment of liver metastases

The liver is the most frequent location of colorectal cancer metastatic process. Optimal first-line treatment approach for metastatic colorectal cancer cannot be determined. Final choice of treatment is the result of team decisions in combining clinical and molecular prediction and treatment plan. In resectable patients, the aim is to prolong disease-free and overall survival compared with surgery alone, whereas in initially unresectable patients, there is a dual aim: first to induce tumour shrinkage leading to secondary resectability (“conversion therapyŽ), and second, to prolong progression-free and overall survival. The optimal mode of induction therapy is not defined. The main parameter is high efficacy and low toxicity.

Jaterní metastázy kolorektálního karcinomu

Nejčastějším sídlem metastatického procesu kolorektálního karcinomu (KRC) jsou játra. U 50-75 % nemocných s pokročilým KRC se vyvinou v průběhu choroby jaterní metastázy. U 20-35 % nemocných je metastatický proces pouze v játrech. 25 % se vyskytnou metastázy již při iniciální diagnóze (synchronní metastázy) a v 20-25 % se objeví v průběhu onemocnění (metachronní metastázy). Významný pokrok byl zaznamenán v léčbě mKRC s potenciálně resekabilními jaterními metastázami. U této skupiny nemocných je dlouhodobá kontrola nemoci dosažitelným léčebným cílem(1, 2) za předpokladu, že resekce jaterních metastáz je součástí standardní léčebné strategie. Při nevhodném postupu bez chirurgické intervence může nemocný přijít o šanci na vyléčení. Uvádí se, že až 80 % jaterních metastáz je v době jejich záchytu iniciálně neresekabilních.(3, 4) Definice neresekability není jednotná, liší se podle chirurga a chirurgického zařízení.(5)

Nové možnosti systémové léčby metastazujícího onemocnění

Po inovaci režimů chemoterapie je počet objektivních léčebných odpovědí (ORR) v první linii v rozmezí 35-60 % i vyšší(6, 7, 8) a medián doby přežití 20 měsíců.(9) Ještě delší medián doby přežití byl zaznamenán při léčbě první linie cílenou biochemoterapií (chemoterapie plus bevacizumab nebo cetuximab nebo panitumumab), trojkombinací cytostatik (triplety) a správným začleněním sekundárních jaterních resekcí.(10) Optimální léčebný postup první linie pro metastazující kolorektální karcinom nelze stanovit. Správný postup může spočívat v monochemoterapii, dubletech, tripletech nebo biochemoterapii s individuálním přístupem ke každému nemocnému. Definitivní výběr léčby je výsledkem týmového rozhodnutí při skloubení klinické a molekulární predikce a léčebného záměru.

Cílem potenciálně kurabilního záměru je dlouhodobá kontrola choroby (vyléčení). Tento záměr je jednoznačný při předoperační systémové léčbě iniciálně resekabilních jaterních metastáz a obdobně je tomu při předoperační (neoadjuvantní) systémové léčbě iniciálně neresekabilních jaterních metastáz, kde předpokladem dlouhodobého léčebného výsledku je konverze metastáz do resekabilního stavu.
Cílem radikálního léčebného přístupu chirurgicky neřešitelného metastazujícího onemocnění je prodloužení doby bez progrese onemocnění a celkové doby při déletrvající kontrole nádorového růstu při chronicky podávané systémové léčbě. Předpokladem je využití všech dostupných účinných cytostatik a cíleně podávaných léků ve všech léčebných liniích.

Při neradikálním léčebném záměru u pokročilého onemocnění je cílem symptomatická úleva a zlepšení kvality života. Při redukci nádorové masy paliativní systémovou léčbou lze doSouhrnu správně vybraných nemocných kontroly symptomů s minimem nežádoucích účinků. Léčebný postup je determinován klinickým stadiem a rozsahem postižení diseminovaného onemocnění.

Indukční systémová léčba

Definice a možné indikace

Neoadjuvantní léčba je definovaná jako úvodní (primární, předoperační, indukční) systémová léčba zahájená po bioptické verifikaci před plánovanou léčbou lokoregionální.(11) Při použití moderních režimů chemoterapie s oxaliplatinou a irinotekanem, přidaných k 5-fluorouracilu (5-FU) a leukovorinu nebo kapecitabinu, lze dosáhnout více než 50 % objektivních léčebných odpovědí a až 24měsíčního mediánu přežití.(12) Přidání cílených léků zasahujících receptory pro epidermální růstový faktor (EGFR) a vaskulární endotelový faktor (VEGF) současně s konvenční chemoterapií dále zvyšují počty objektivních léčebných odpovědí a prodlužují dobu přežití. Použitelnost a účinnost kombinace cílené biologické léčby a chemoterapie v neoadjuvantním podání byla ověřena v klinických studiích.(13, 14, 15, 16) Optimální režim indukční léčby není definován. Hlavním parametrem je vysoká účinnost a nízká toxicita. Optimální indukční režim by zaručoval co nejvyšší počet objektivních léčebných odpovědí (RR) a co nejkratší dobu do dosažení léčebné odpovědi (TTR) při co nejnižším výskytu nežádoucích účinků. Zatím je nejvíce zkušeností s kombinací chemoterapie s bevacizumabem nebo cetuximabem (u nádoru bez KRAS mutace).

Nežádoucí účinky systémové indukční léčby

Nežádoucí projevy hepatotoxicity (steatóza, nealkoholická steatohepatitida, vaskulární poškození, modulární regenerativní hyperplazie) při předoperační léčbě jsou jednou z limitací předoperační systémové léčby. Režimy s oxaliplatinou byly spojeny s vyšší četností veno-okluzívního onemocnění. Projevují se především hemoragickými nekrózami a vznikem degenerativní noduTab. hyperplazie. Makroskopicky se tyto změny označují jako tzv. „blue liver“. Tyto změny zásadně neovlivňují mortalitu, ale mohou vést k většímu pooperačnímu krvácení a nutnosti podávání krevních derivátů. Režimy s irinotekanem byly spojeny s vyšší četností výskytu steatózy a steatohepatitidy, která může mít bezprostřední vliv na pooperační mortalitu nemocných.(17, 18, 19)

Monoklonální protilátka bevacizumab ovlivňující angiogenezi má specifické projevy toxicity, jako jsou krvácení, narušení procesu hojení a možné narušení regeneračních procesů jater. Při analýze proveditelnosti a bezpečnosti resekčních výkonů nebylo doloženo riziko krvácení nebo poruch hojení při aplikaci bevacizumabu před resekcí.(20, 21, 22, 23) Zda bevacizumab narušuje jaterní regeneraci po embolizaci portální žíly, není jednoznačně doloženo.(24) Vzhledem k delšímu plazmatickému poločasu bevacizumabu (20 hodin) je doporučován 6-8týdenní interval mezi ukončením bevacizumabu a chirurgickou intervencí. Některé výsledky ukazují na možnost zkrácení intervalu na pět týdnů bez nárůstu rizika komplikací.(25) V některých sděleních se uvažuje o možnosti snížení incidence a intenzity s oxaliplatinou spojeného jaterního poškození. Nutná je validace v prospektivních studiích.(26, 27)

Jak identifikovat pacienta s rizikem hepatálních komplikací

Nenarušená funkce nepostižené partie jater patří mezi nejvýznamnější faktory ovlivňující resekabilitu a výsledek jaterní resekce. Při rozhodování o resekci je proto mimořádně důležité zhodnocení funkční rezervy jater. U nemocných s plánovanou resekcí jaterních metastáz se na rozdíl od hepatocelulárních karcinomů nevyskytuje často cirhóza, přesto příliš prolongovaná předoperační chemoterapie může vést ke změnám, které (viz výše) mohou být spojeny s nárůstem pooperační morbidity.

Neoadjuvantní léčba iniciálně neresekabilních jaterních metastáz

Termín „konverzní terapie“ znamená použití indukční terapie u nemocných s iniciálně neresekabilním postižením jater s císáhnout lem umožnění resekability. Možnost konverze iniciálně neresekabilního onemocnění byla poprvé studována Bismuthem.(28) U 12-33 % nemocných je možné provést následně kompletní (R0) resekci. Výsledky neoadjuvantní chemoterapie jsou shrnuty v Tab.(29-40)

Tab. – Výsledky neoadjuvantní chemoterapie iniciálně neresekabilních jaterních metastáz

Je důležité rozlišit základní strategie předoperační systémové léčby. Cílem konverzní neoadjuvantní chemoterapie/biochemoterapie je umožnit resekabilitu primárně neresekabilního onemocnění. Trvání léčby je proto variabilní a chirurgický výkon je indikován, jakmile je dosaženo pro chirurgický výkon dostačujícího zmenšení nádoru. Ke konverzi do resekabilního stavu dojde jen u některých nemocných. U 12-33 % nemocných je možná radikální resekce (R0). U nemocných bez možnosti chirurgické intervence lze při chemoterapii/chemobioterapii prodloužit dobu přežití bez dlouhodobé kontroly onemocnění. Léčebný výsledek samostatné chemoterapie/chemobioterapie je horší ve srovnání s kurativní resekcí, kde je 5leté přežití až 40 % a u vybrané skupiny nemocných je více než 50 %.(38, 39) Nemocní s primárně neresekabilním onemocněním mohou být kategorizováni jako potenciálně konvertibilní nebo nekonvertibilní. U potenciálně nekonvertibilních nemocných je cílem prodloužení doby do progrese onemocnění za přijatelné kvality života.

Perioperační systémová léčba resekabilních metastáz

Novou perspektivní strategií je indukční (periperační) systémová léčba u primárně resekabilních jaterních metastáz.(39) V klinické studii (EORTC Intergroup trial 40983) byla v randomizované studii srovnávána indukční chemoterapie (FOLFOX 4) se samostatným chirurgickým výkonem. Bylo aplikováno 6 cyklů (12 týdnů) chemoterapie před a pooperačně.

Celkem u 67 ze 182 nemocných byla po chemoterapii zaznamenána objektivní léčebná odpověď (čtyřikrát kompletní regrese). U 11 nemocných došlo v průběhu chemoterapie k progresi onemocnění. Celkem u 83 % byla provedena úspěšná resekce (ve skupině se samostatnou chirurgií v 84 %). Výskyt pooperačních komplikací byl vyšší ve skupině s chemoterapií (25 vs. 16 %). Pooperační mortalita nebyla vyšší ve srovnání se samostatnou chirurgií (1 vs. 2). Při mediánu doby sledování 3,9 roku byl zaznamenán trend ve srovnání 3letého období bez progrese ve prospěch kombinované léčby (35 vs. 28 %, HR 0,79, p = 0,058).

Klíčovou otázky léčby jaterních metastáz KRC není definice resekability, ale správné načasování chirurgického výkonu jak u iniciálně operabilních, tak iniciálně inoperabilních stavů. Cílem indukční léčby u nemocných s potenciálně resekabilním metastatickým jaterním postižením je dosáhnout co nejdříve resekability (konverze). Není nutné vyčkávat na nejlepší objektivní léčebnou odpověď a chirurgický výkon by měl být indikován ihned, jakmile je stav posouzen jako chirurgicky řešitelný. Kompletní regrese činí chirurgický výkon z topografického hlediska složitějším a hlavně prodloužení doby podávání chemoterapie může vést k toxickému poškození jaterního parenchymu.

Pouze pravidelné a časné hodnocení zobrazovacích nálezů v odborném týmu umožní včasnou a správnou indikaci nesekčního výkonu. U každého nemocného by měla být pravidelně vyhodnocována možnost resekability v rámci interdisciplinárního týmu v relativně krátkých časových intervalech (cca 2 měsíce). Prodloužení doby podávání indukční chemoterapie zvyšuje riziko toxického poškození jaterního parenchymu. Typ chemoterapie/biochemoterapie má větší vliv na dosažení objektivní léčebné odpovědi než celková doba podávání.

Mezi možné režimy indukční léčby patří:
* konvenční kombinovaná chemoterapie: dublety i. v. (FOLFOX, FOLFIRI),
* konvenční kombinovaná chemoterapie: triplety i. v. (FOLFOXIRI) (pozn: limitací je toxicita),
* kombinovaná biochemoterapie i. v. (FOLFOX + bevacizumab/ cetuximab*, FOLFIRI + bevacizumab/cetuximab*),
* selektivní intrahepatální chemoterapie.

(Pozn.: FOLFOX – 5-fluorouracil, leukovorin, oxaliplatina; FOLFIRI – 5-fluorouracil, leukovorin, irinotekan; FOLFOXIRI -5-fluorouracil, leukovorin, oxaliplatina, irinotekan; *indikace pouze u nádorů bez prokázané KRAS mutace)

Postresekční léčba

Optimální pooperační léčba po resekci jaterních metastáz není známa. Jednou z možností je intraarteriální intrahepatální chemoterapie, ale její indikace není jednoznačná a není používána rutinně.(41) Při absenci randomizovaných klinických studií je možné doporučit 6měsíční chemoterapii se zařazením oxaliplatiny obdobně jako v adjuvantní chemoterapii časných stadií. Irinotekan není v této indikaci doporučován.(42) Podle doporučení NCCN je možné i kratší podávání chemoterapie nebo observace.(43, 44)

Doporučení a závěr

V klinické praxi musí interdisciplinární týmy řešit tři základní modelové situace: (a) pacient s primárně resekabilními jaterními metastázami, (b) pacient s primárně neresekabilními metastázami, u kterých lze předpokládat možnost dosažení sekundární resekability, © pacient s metastázami, u kterého nelze předpokládat, že bude dosaženo resekability.

Indukční léčba má za cíl: 1. umožnění resekability primárně neresekabilních jaterních metastáz, 2. zvýšení počtu R0 resekcí (pozn. kompletní resekce jaterních metastáz je podmínkou dlouhodobého léčebného výsledku), 3. zabránění vzniku recidiv po chirurgickém výkonu (platí pro primárně resekabilní stav a kombinaci s postresekční léčbou). Chirurgická resekce je jedinou potenciálně kurativní léčebnou možností při izolovaném metastatickém postižení jater. Kolem 30 % nemocných přežívá 5 let bez recidivy onemocnění. Pětileté přežití bylo podle posledních publikovaných výsledků až 58 %.(44) Výběr nemocných musí být prováděn multidisciplinárně s přihlédnutím k individuálnímu stavu: pokud je indikována předoperační chemoterapie, měl by být počet cyklů snížen na minimum. Přehodnocení pomocí zobrazovacích metod by mělo být prováděno každých 6 týdnů a resekce provedena co nejdříve při dosažení resekability. Optimální neoadjuvantní režim není znám.


O autorovi: Prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc.
Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, Onkologická klinika

e-mail: lubos.petruzelka@seznam.cz

Ohodnoťte tento článek!