Individualizace terapie a titrace farmak: principy současné terapie diabetes mellitus 2. typu

Diabetes mellitus 2. typu je chronická, progresivní nemoc, jejímž důsledkem jsou závažné vaskulární a neurologické komplikace, které zhoršují kvalitu života a zvyšují mortalitu. Cílem léčby je proto snížení rizika komplikací a snížení mortality diabetické populace.

Souhrn

Prostředkem dosažení cíle je intenzívní léčba hyperlipidémie (dyslipidémie), hypertenze a hyperglykémie. Hodnoty kompenzace diabetu, které jsou terapeutickým cílem, se příliš neliší od hodnot zdravého člověka (podrobně viz standardy České diabetologické společnosti ČLS JEP na www. diab.cz).

Summary

Kvapil, M. Individualization of therapy and titration of drugs: principles of current type 2 diabetes mellitus therapy

Type 2 diabetes mellitus is a chronic, progressive disease, resulting in serious vascular and neurological complications that impair quality of life and increase mortality. The target of treatment is therefore to reduce risk of complications and mortality of the diabetic population. Intensive treatment of hyperlipidemia (dyslipidemia), hypertension and hyperglycaemia are the means to achieve these targets. Values of diabetic compensation, which are the therapeutic target, are not very different from the values of healthy humans (for more details see standards of the Czech Diabetologic Society CLS JEP on www. diab.cz).

Hypoglykémie jako nežádoucí účinek léčby

Hypoglykémie se u pacientů s diabetem objevuje jako důsledek terapie. Platí, že s těsnější kompenzací se zvyšuje riziko hypoglykémie. Ještě nedávno se považovala hypoglykémie u pacientů s diabetem 2. typu za relativně vzácný a klinicky (až na výjimky týkajících se příhod u starších pacientů a zejména vznikajících v důsledku kumulace glibenklamidu) nevýznamný jev. Se snahou zintenzívnit terapii diabetu se ale hypoglykémie ukázala být mnohem závažnějším fenoménem u pacientů s diabetem 2. typu, než bylo předpokládáno.

Aktivace sympatiku snižuje fibrilační práh v myokardu, při hypoglykémii klesá koncentrace sérového draslíku, v animálním experimentu je rozsah nekrózy při infarktu myokardu násobně větší za podmínek hypoglykémie než při normální koncentraci plazmatické glukózy. Hypoglykémie u pacientů přijímaných pro akutní koronární příhodu je významnější rizikový faktor pro mortalitu než hyperglykémie (jejíž vliv na prognózu je znám po desetiletí). Pacienti, kteří během hospitalizace pro akutní infarkt myokardu mají hypoglykémie, mají vyšší riziko smrti než ti, kteří je nemají. Ve studii ACCORD byla vyšší mortalita intenzívně léčených zřejmě vyšší z důvodu zvýšené incidence hypoglykémie.

Hypoglykémie ve studii VADT korelovala s rizikem akutního infarktu myokardu. Takže analýza velkých studií (ACCORD, VADT, ADVANCE) přímo i nepřímo potvrzuje předpoklad, že přínos intenzívní léčby diabetu (snížení rizika chronických komplikací) může být vyvážen a někdy i převážen negativním dopadem rizik vyplývajících z hypoglykémie. Z toho vyplývá, že intenzívní léčba musí být vedena tak, aby se při dosažení cíle těsné kompenzace nezvýšilo zásadně riziko hypoglykémie. V době, kdy se klinická rizika těsné kompenzace ukázala být skutečně limitujícím faktorem, se do praxe dostaly nové léky, jejichž univerzální vlastností je právě nižší riziko hypoglykémie. Tedy, nová léčba vytváří prostor pro zlepšení kompenzace tím, že snižuje riziko hypoglykémie (a tím je také pravděpodobně zásadně bezpečnější). Tato teze má také rozměr definovaný klinickou zkušeností. Pro naprostou většinu pacientů je hypoglykémie natolik nepříjemný zážitek, že se raději vyhnou intenzívní léčbě, než by riskovali jeho opakování.

V současnosti tedy pohlížíme na hypoglykémii nejen jako na nepříjemnou komplikaci, ale také jako na faktor limitující dosažení cílových hodnot kompenzace. Navíc se předpokládá, že zejména u pacientů s preexistující ischemickou chorobou srdeční může hypoglykémie precipitovat cévní katastrofu končící i letálně. Z tohoto důvodu je zřejmá tendence upřednostňovat terapii diabetu, která riziko hypoglykémie snižuje. Z klasických farmak to jsou zejména metformin, glitazony, ze sulfonylurey gliklazid MR. Z nových léků zejména inzulínová analoga, léčba založená na inkretinech (gliptiny a agonisté receptoru pro GLP 1). Pro gliptiny (sitagliptin) platí, že krom kombinace se sekretagogy je riziko hypoglykémie dokonce stejné jako po placebu. Takováto vlastnost je důvodem k preferenci proti lékům riziko hypoglykémie neúměrně zvyšujícím.

Terapie založená na inkretinech: léčba bez hypoglykémie s potenciálem kardioprotekce

Nejnovější terapií, která byla zavedena do léčby diabetu 2. typu, je léčba založená na inkretinech. Inkretiny jsou hormony secernované střevními buňkami jako odpověď na prandiální podnět. Hlavními mechanismy, kterými ovlivňují homeostázu glukózy, jsou ovlivnění sekrece inzulínu závislé na glykémii, postprandiální suprese sekrece glukagonu a ovlivnění evakuace žaludku. Klinicky nejvýznamnějším je glukagon-like peptid 1 (GLP-1). Je degradován enzymem dipeptydyl peptidázou IV (DPP IV). Terapeuticky je využíván potenciál inkretinů buď v podobě agonistů receptoru pro GLP-1 (analoga GLP-1 (liraglutid), nebo tzv. inkretinových emetik (exenatid); mají shodný účinek s GLP-1, ale jsou rezistentní k enzymatické degradaci, aplikují se injekčně anebo inhibicí DPP IV (gliptiny, v konečném důsledku zvyšují hladinu endogenního GLP-1).

Účinek na sekreci inzulínu je tzv. glukózodependentní. To znamená, že se neprojevuje při normální nebo snížené glykémii, taktéž ustává při poklesu postprandiální glykémie na normální hodnotu. Proto je terapie založená na inkretinech zatížena minimálním rizikem hypoglykémie. GLP-1 má kardioprotektivní účinky. Receptory pro GLP-1 jsou v myokardu i v cévách. Infúze GLP-1 má pozitivní výsledky u pacientů se selháním srdce, po angioplastice, po koronárním bypassu. V malé studii byl zaznamenán pozitivní vliv 72hodinové infúze GLP-1 na funkci levé komory u pacientů se selháváním levé komory při akutním infarktu myokardu. Pět týdnů trvající infúze GLP-1 zlepšila kardiální funkce a kvalitu života u pacientů s chronickým srdečním selháváním (NYHA III-IV). V experimentu liraglutid i exenatid prokázaly potenciál ochrany myokardu při ischemickém inzultu, zmenšení ischemického ložiska a zlepšení výkonu. Receptory pro GLP-1 jsou v endoteliích, bylo prokázáno, že rekombinantní GLP-1 zlepšuje endoteliální dysfunkci.

Léčba agonisty receptoru pro GLP-1 snižuje konzistentně krevní tlak, snižuje hmotnost, není zatížena rizikem hypoglykémie. Léčba gliptiny (inhibitory DPP IV) nevede ke zvýšení hmotnosti, zvyšuje endogenní GLP-1, snižuje krevní tlak, nezvyšuje riziko hypoglykémie. Ze všech výše uvedených důvodů se stala terapie založená na inkretinech velikou nadějí – mohla by být tou léčbou, která navíc, k efektu bezpečného zlepšení kompenzace, snižuje účinně kardiovaskulární riziko u pacientů s diabetem 2. typu.

Titrace dávky farmak v léčbě diabetu 2. typu

Jednou z forem individualizace terapie je možnost dávkování léčby podle aktuálního stavu. To je princip intenzifikované inzulínové terapie u pacientů s diabetem 1. typu. Ještě před nedávnou dobou byl běžný postup takový, že u diabetu 2. typu byla nastavena terapie, její změny byly prováděny až podle dlouhodobé odezvy pacienta nebo ještě dlouhodobější progrese nemoci. Nové léky a výsledky nových studií však implikují názor, že u části pacientů s diabetem 2. typu (zdůrazňuji, že ne u všech paušálně) je velký prostor k úpravě terapie samotným pacientem. Začíná to metforminem – podle aktuálního životního režimu a podle glykémie nalačno si jistě pacient může v rozmezí definovaném lékařem dávku upravit.

Ještě výrazněji je tento princip přínosný v titraci bazálního inzulínu. Ve studii AT. LANTUS pacienti, kteří si (po podrobné edukaci) titrovali dávku bazálního analoga inzulínu glargin, dosáhli lepší kompenzace než ti, kterým byla dávka titrována lékařem. K titraci je potřebný selfmonitoring (minimálně glykémie nalačno). Jsem přesvědčen, že neprůkaznost přínosu selfmonitoringu u pacientů s diabetem 2. typu byla v řadě studií způsobena tím, že pacientům nebyla dána možnost měnit terapii adekvátně situaci. Pokud je cílem kompenzace diabetu, musí mít možnost měnit svou terapii.

Existuje obava z neřízeného nárůstu tělesné hmotnosti. Jsem přesvědčen, že u většiny pacientů je to obava lichá. Diabetici 2. typu jsou jako skupina v průměru váhově stabilní, zvyšují hmotnost vždy, když se změní terapie (zintenzívní), ale po stabilizaci zůstává obvykle dále hmotnost stabilní. Při průzkumu v USA se ukázalo, že největší přírůstek tělesné hmotnosti nemají ani zdaleka diabetici 2. typu, ale ty osoby, které přestaly kouřit. Navíc nová terapie je buď váhově neutrální (gliptiny), nebo spíše vede k poklesu hmotnosti (agonisté receptoru pro GLP-1). Ani přírůstek hmotnosti při léčbě bazálními analogy není velký.

Individualizace terapie diabetu 2. typu

Diabetes 2. typu je heterogenní choroba, na jejíž průběh a výsledek léčby má významný vliv nejen individuální metabolický profil nemocného, ale i pacient sám o sobě.
Jsem přesvědčen, že množství variant, které nabízí současná kombinovaná terapie, nutně směřuje k požadavku individuálně stanovit plán léčby mírou, jejíž efektivitou je individuálně hodnocený výsledek. Návrh léčby se musí pohybovat v hranicích, které vymezují doporučené postupy, logika fyziologie a patofyziologie, mechanismus účinku jednotlivých farmak a jejich farmakokinetika a farmakodynamika, rámcově důkazy z klinických studií.

Ale právě v těchto hranicích je velký prostor k individualizaci terapie, přičemž, podle mého názoru, lze při kontrole výsledkem léčby překročit hranice striktních doporučení (jako je známý tzv. konsenzus ADA a EASD). Nelze překročit hranice definované kontraindikacemi a farmakokinetikou. Vlastním kritériem pro daného jednoho pacienta tak musí být výsledek léčby u tohoto pacienta – zlepšení glykovaného hemoglobinu a přítomnost/nepřítomnost nežádoucích účinků. Právě doporučené postupy, které schválila Česká diabetologická společnost a které jsou v poslední verzi na www.diab.cz, spíše než striktní doporučení vymezují obecný rámec pro terapii. Výsledek studie ADVANCE je jasným důkazem významu individuálního přístupu – individualizovaná terapie vedla k dosažení cílových hodnot přísné kompenzace u 81 % pacientů, což se v žádné jiné studii, která byla postavena na přísně definovaném algoritmu pro všechny pacienty bez rozdílu, nepovedlo.

Princip současné léčby

Možnosti současné terapie diabetu 2. typu jsou velké. Plné využití jejího potenciálu je podmíněno zkušeností lékaře a jeho schopností zvážit nejvhodnější léčbu pro daného pacienta. Nicméně, konečný výsledek je vždy více dílem pacienta než lékaře. Proto zůstává a patrně vždy bude základem úspěšné terapie diabetu 2. typu edukace a spolupráce s nemocným.


O autorovi: Prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc.
Univerzita Karlova v Praze, 2. lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Motol, Interní klinika

e-mail: milan.kvapil@lfmotol.cuni.cz

Ohodnoťte tento článek!