Infekce helicobacter pylori u dětí

Titulní obrázek

V současnosti je nejméně polovina celosvětové lidské populace infikována baktérií Helicobacter pylori (HP). Zatímco v rozvinutých zemích se každý rok nově infikuje dalších 0,5 % populace, v rozvojových zemích je to ale až 3–10 % ročně…

MUDr. Radana Kotalová, CSc., doc. MUDr. Jiří Nevoral, CSc.

Univerzita Karlova v Praze, 2. LF a FN Motol, I. dětská klinika

Klíčová slova

Helicobacter pylori • chronická gastritida • vředová choroba žaludku a duodena • vyšetřovací metody • eradikační terapie

 

V současnosti je nejméně polovina celosvětové lidské populace infikována baktérií Helicobacter pylori (HP). Zatímco v rozvinutých zemích se každý rok nově infikuje dalších 0,5 % populace, v rozvojových zemích je to ale až 3–10 % ročně.

Od publikace Marshalla a Warrena(1, 2) o existenci tohoto bakteriálního agens v žaludečních sliznicích jedinců s gastritidou a peptickými ulceracemi uplynulo již 18 let. Po celou dobu je HP v centru medicínského zájmu. Neustále se vyvíjí poznání vztahu této baktérie k různým onemocněním, mění se i přístup k vyšetření a  terapii. Současně se také vyvíje jí vyšetřovací možnosti. Většina studií je zaměřena na dospělou populaci, menší poč ty studií se týkají dětí. Vzhledem k množství někdy i rozporných informací vypracovala Evropská společnost pro dětskou gastroenterologii, hepatologii a výživu (ESPGHAN)(3) a Severoamerická společnost pro dětskou gastroenterologii a výživu (NASPGN)(4) doporučení pro diagnostiku a léčbu infekce Helicobacter pylori u dětí. Tato doporučení jsou přehledně shrnuta v Tab. 1.

Epidemiologie

Infekce HP je velmi často získána již v dětství. Prevalence je nižší mezi kojenými dětmi díky vlivu specifických HP pozitivních IgA protilátek v mateřském mléce.

V rozvojových zemích jsou děti infikovány již velmi brzy, HP infekce je nalézána u více než dvou třetin dvouletých dětí. Jinak je tomu v rozvinutých zemích, kde je infikováno kolem 10 % desetiletých dětí. S lety prevalence infekce stoupá.

Prevalence infekce se liší i v určitých dětských populacích i v rámci daného geografického regionu. Je zřejmé, že se infekce šíří v rodinách a mezi dětmi žijícími v kolektivech, je charakteristická pro skupiny s nízkým sociálně-ekonomickým standardem.

HP infekce je především záležitostí lidské populace. Byla prokázána i u primátů a domácích koček. Předpokládá se spíše přenos agens z člověka na zvíře, než naopak. Přenos z člověka na člověka se uskutečňuje orálně v souvislosti se značným výskytem agens v dutině ústní. Možný je také fekálně orální přenos.

Důsledky infekce HP

Infekce HP může být příčinou orgánových lézí – chronické aktivní gastritidy, duodenálních a žaludečních vředů. U dospělých je předpokládán vývoj HP pozitivní atrofické gastritidy s intestinální metaplazií do adenokarcinomu v žaludečním antru a tělu žaludku. Také je zřejmý vztah infekce a žaludečních lymfomů, resp. tzv. MALTomů.

Jsou rovněž popsány případy těžkých sideropenických anémií ustupujících po eradikaci HP infekce. Vztah HP infekce a malého vzrůstu, průjmového onemocnění a recidivujících bolestí břicha nebyl spolehlivě prokázán. Kromě již uvedených diagnóz jsou uváděny další onemocnění a stavy v souvislosti s HP infekcí, jejich příčinné spojení je však málo přesvědčivé.

Mikrobiologická

charakteristika

Helicobacter pylori (nejprve popisován jako Campylobacter pylori) je spirálovitá gramnegativní mikroaerofilní baktérie s rozměry 0,5´ 3,0 mm s 4–6 bičíky lokalizovanými unipolárně. Vyskytuje se převážně v bacilární formě, jsou známy ale i kokoidní formy (zvláště v případě expozice agens kyslíku). Molekulárně genetické studie odhalily již více než 40 různých kmenů HP. Baktérie má řadu enzymatických aktivit. V popředí stojí ureáza. Štěpením urey vzniká amoniak a amid kyseliny uhličité. Z amoniaku dále vzniká hydroxid amonný, který zvyšuje pH. Právě mikroaerofilní alkalické prostředí je protektivní vůči kyselému pH a umožňuje baktérii přežití v žaludku. Dalšími enzymy jsou kataláza a oxidáza.

Patogenita jednotlivých kmenů HP je vázána kromě jejich schopnosti adheze a invaze na produkci cytotoxinů CagA (cytotoxin associated antigen), VacA (vacuolating cytotoxin geneA) a IceA (induced by contact with epithelium). Za nejagresívnější se považují kmeny produkující CagA (65 % všech kmenů HP) a jsou popisovány v souvislosti s ulceracemi.

V současnosti však nejsou dostatečně známy fenotypické a genotypické charakteristiky kmenů HP u infikovaných dětí, nejsou ani epidemiologické studie těchto kmenů v rámci dětské populace v různých částech světa a v odlišných socioekonomických skupinách(5).

Vyšetřovací metody

V současné době je k dispozici řada invazívních a neinvazívních testů k průkazu infekce HP. Jejich přehled je uveden v Tab. 2.

Optimální test k průkazu infekce HP by byl neinvazívní nebo jen minimálně invazívní, velmi přesný, levný, dostupný a umožňující rozlišení akutní a chronické infekce. Bohužel takový ideální test v současnosti není k dispozici.

Neinvazívní testy

Průkaz HP-specifických protilátek v séru

Infekce HP indukuje silnou imunitní odpověď organismu, jedním z jejích důsledků je přítomnost specifických protilátek. HP specifické IgG protilátky jsou pak prokazovány v séru, plazmě, plné krvi, slinách, žaludeční šťávě, ev. i v moči.

Stanovení specifických HP protilátek v séru je nejběžněji prováděným testem k průkazu infekce HP u dospělých i u dětí. Metodou průkazu je především ELISA test. Jedná se o stanovení IgG protilátek.

Protože humorální imunitní odpověď na toto agens u dětí není tak výrazná jako u dospělých, především u malých dětí mohou být protilátky v séru při infekci HP v nízkém titru nebo zcela chybí. Senzitivita HP specifických IgG protilátek u dětí je udávána jen jako 70–90%(6). Většina komerčních setů je standardizována na dospělou populaci a výše pozitivního titru protilátek je pro děti vysoká a je příčinou nízké senzitivity testu pro tuto věkovou kategorii. Specificita a senzitivita stejného setu může být rozdílná u různých etnických nebo geografických populací. Sérologie také neumí dobře odlišit akutní, chronickou nebo anamnestickou infekci. Sérologické vyšetření je nevhodné pro hodnocení úspěšnosti eradikační terapie, protože protilátky i po úspěšné léčbě zůstávají pozitivní několik měsíců a následně jejich titry klesají jen velmi pomalu. Falešná pozitivita testu je pozorována po spontánní eradikaci.

Je však možné, že po zkvalitnění těchto komerčních setů pro potřeby dětských pacientů bude možné v budoucnosti jejich lepší využití k diagnostice infekce i při epidemiologických studiích v dětských populacích.

Průkaz HP-specifických protilátek ve slinách

Tento test je velmi snadno proveditelný, je zcela neinvazívní – nebolestivý, je také levný. Tyto přednosti testu jsou ale provázeny jeho nízkou senzitivitou – nižší, než je tomu při průkazu sérových protilátek. Proto test není doporučován k průkazu infekce, ani k monitorování eradikační terapie.

Průkaz HP-specifických protilátek v moči

Má stejné charakteristiky jako stanovení protilátek ve slinách.

Průkaz antigenů HP ve stolici

Průkaz antigenů HP ve stolici se jeví v poslední době již s využitím komerčních setů jako velmi přínosný neinvazívní test jak k iniciální diagnostice infekce HP, tak k monitorování úspěšnosti eradikační terapie(7). U dětí jsou nyní prováděny rozsáhlé studie hodnotící hodnotu testu pro tuto věkovou kategorii(8).

Dechový test s 13C značenou ureou

Dechový test je neinvazívní, má vysokou specificitu i senzitivitu (> 95 %) jak u dětí, tak u dospělých(9, 10). K průkazu HP infekce u dětí se užívá urea značená izotopem 13C. Po jeho perorálním podání je urea v žaludku štěpena ureázou a v případě přítomnosti HP stoupá ve vydechovaném vzduchu množství CO2 označeného izotopem, který je následně analyzován. Test může být ovlivněn řadou faktorů – podanými antibiotiky, preparáty ovlivňujícími sekreci kyseliny solné cca 2–4 týdny před vyšetřením nebo jinými agens produkujícími ureu, zvláště v dutině ústní. Také je ovlivněn vlastními postupy provedení v jednotlivých laboratořích. Problémem je užití u kojenců a malých dětí pro obtížné získání definovaného množství vydechovaného vzduchu. Přes uvedené nevýhody patří v pediatrii k nejpřínosnějším testům ke zjištění infekce HP.

Zatímco u dospělých je nejběžnějším testem k epidemiologickým studiím ELISA průkaz HP specifických protilátek v séru, u malých dětí není tento test pro nízkou specificitu i senzitivitu vhodný. Pro široké využití průkazu antigenu HP ve stolici chybí v současnosti dostatek studií. Dechový test s 13C značenou ureou neinvazívně a celkem přesně diagnostikuje infekci, ale již nemůže spolehlivě diagnostikovat onemocnění na podkladě infekce HP. Proto pro definitivní diagnózu v dětském věku je nutný invazívní postup – endoskopie s odběrem několika biopsií, které jsou dále různými způsoby vyšetřovány.

Invazívní testy prostřednictvím endoskopie

Endoskopie je relativně invazívní metoda vyžadující v pediatrii anestézii nebo sedaci a endoskopistu orientovaného v pediatrické problematice. Metoda je sice finančně náročná, ale již makroskopické přehlédnutí jícnu, žaludku a části duodena může vést k diagnóze (žaludeční nebo duodenální vředy, závažné ezofagitidy). Endoskopie je indikována u dětí s horním dyspeptickým syndromem, u kterých je podezření na organické onemocnění a byly u nich vyloučeny jiné příčiny potíží (jaterní onemocnění, onemocnění žlučových cest, malabsorpce). Vlastní infekci HP však endoskopie sama o sobě neprokáže, i když nodulární změny v antru u dětí označované jako nodulární hyperplazie (daná zmnožením lymfoidních folikulů) je pro infekci HP charakteristická, ale sama o sobě diagnózu infekce HP neurčuje.

Biopsie

Biopsie jsou prováděny při endoskopii z několika etáží žaludku, zvláště z antra a těla, pro odběr jsou vhodné i přechodné zóny.Při endoskopii je doporučován i odběr biopsií z jícnu i duodena s cílem zjistit jiná onemocnění, která vedou ke klinickým obtížím (ezofagitida, celiakální sprue).

Histologie

Histologické vyšetření bioptických vzorků přináší informace nejen o přítomnosti HP, ale diagnostikuje i event. gastritidu – její tíži a topografickou distribuci nebo atrofickou gastritidu, intestinální metaplazii, event. MALT lymfom. Stejně jako u dospělých je to oblast antra, kde je maximum změn při infekci HP. K histologickému průkazu HP je užívána řada metod barvení preparátů (hematoxylin-eozin, barvení podle Giemsy nebo podle Warthin Starry – stříbření).

Rychlý ureázový test

Rychlý ureázový test je levný test k nepřímému průkazu HP. Vzorek žaludeční sliznice obsahující HP vložený do tekutého prostředí s močovinou způsobí díky ureáze jeho alkalinizaci, která je detekována barevným indikátorem. Tento test má u dětí špatnou pozitivní prediktivní hodnotu (kolem 50 %), ale jeho negativní prediktivní hodnota je vysoká – 98 %(11).

Mikrobiologické vyšetření

Kultivace HP ze vzorků žaludeční sliznice stále nebyla dobře standardizována. Kromě informace o přítomnosti agens je vhodná k stanovení citlivosti baktérie k různým antibiotikům.

Polymerázová řetězová reakce

Polymerázová řetězová reakce (PCR) je vysoce senzitivní metodika průkazu HP v žaludeční šťávě, ve stolici nebo v žaludeční sliznici. Vlastní analýza bakteriální DNA pak může přinést i informaci o dané mutaci (o virulenci, možné rezistenci k ATB atd.). Přestože tato metodika je nejpřínosnější jak pro diagnostiku HP infekce, tak monitorování terapie, je užívána hlavně výzkumnými laboratořemi. V běžné klinické praxi je její užití spíše výjimečné, vyšetření je také velmi drahé.

Kdy děti na přítomnost

HP vyšetřovat?

Protože výtěžnost všech testů na HP (kromě PCR metody) není stoprocentní a protože ne každá infekce HP u dětí musí být léčena, je odpověď na tuto otázku velmi obtížná. Je zformulována v doporučení ESPGHAN(3) v bodech 6–9, i v doporučeních NASPGAN(4).

Děti mají být na přítomnost HP vyšetřovány jen tehdy, když obtíže svědčí pro orgánovou lézi, nebo jsou tak výrazně vyjádřeny, že jsou ospravedlněna možná rizika terapie.

Vyšetření je indikováno u dětských pacientů s endoskopicky prokázanými duodenálními nebo žaludečními vředy a u dětí s MALT lymfomem a není považováno za nutné u dětí s recidivujícími bolestmi břicha (jedná se o 10–15 % všech dětí).

Rozsáhlé studie provedené v Severní Americe, v Evropě a Austrálii(4) u dětí s tímto problémem prokázaly přítomnost HP infekce v 5–17 %, zatímco u dětí bez recidivujících bolestí břicha byl výskyt infekce v 5–29 %. Nepodařilo se zjistit specifické příznaky svědčící pro infekci. Také nebyla prokázána závislost ústupu obtíží na eradikaci infekce.

Doporučeno není také testování asymptomatických dětí ani dětí z rodin, jejichž členové mají některou z nemocí v souvislosti s infekcí HP (vředová choroba, adenokarcinom nebo lymfom žaludku). Není zatím důkaz o tom, že eradikace infekce v dětství je prevencí v rozvoji těchto onemocnění v dospělosti. Také je nutné lépe vyhodnotit roli HP v genezi žaludečních malignit. Přístup „test and treat“ není opodstatněn, a není proto ani doporučován.

Terapie

Terapie infekce HP je určena jen pro některé indikační skupiny. Tyto jsou neustále diskutovány, je na ně možné hledět z mnoha aspektů a mnohdy jsou názory kontroverzní.

Doporučení pro dětský věk je vyjádřeno v doporučeních ESPGHAN(3) a NASPGAN(4), event. dále shrnuto v německém sdělení(13).

Eradikační terapie infekce HP je u dětí indikována v těchto případech:

1. duodenální nebo žaludeční vřed,

2. MALT lymfom,

3. atrofická gastritida s intestinální meta-

plazií podle tzv. Sydney klasifikace(12),

4. chronická gastritida komplikovaná sideropenickou anémií,

5. Ménetrierova choroba s exsudativní enteropatií (předpokládá se, že tyto diagnózy jsou prokázány endoskopicky a infekce HP histopatologicky),

6. gastritida.

Není úplná jednota v názoru, zda mají být léčeny děti s HP infekcí, u kterých nebylo prokázáno organické onemocnění a v histologickém vyšetření byla nalezena gastritida. Podle doporučení(3) má být léčba pacientovi nabídnuta. Proti tomuto přístupu se namítá, že chybí jasný průkaz skutečnosti, že u těchto pacientů s bolestmi břicha dojde k vymizení potíží po eradikační léčbě, efekt je stejný jako efekt placeba.

Argumentace podporující léčbu této skupiny pacientů s gastritidou vychází ze skutečnosti, že existuje 10–15% riziko, že se u infikovaných jedinců vyvine v průběhu času závažné organické onemocnění. Protože individuální riziko pacienta nelze určit, měla by být infekce léčena. U dětí, u kterých symptomatologie je natolik závažná, že vedla k provedení gastroskopie, je riziko terapie zdůvodnitelné i při chybění důkazu, že symptomy jsou způsobeny gastritidou. A konečně dalším argumentem je strach z následků infekce (vředová nemoc, karcinom žaludku, rozšíření infekce v rodině na další děti). Z těchto důvodů se u této skupiny pacientů léčba nabízí, rodiče však musejí být předem informováni, že po ukončení léčby dítě nemusí být zbaveno obtíží.

Vyšetřovací a terapeutický postup u dítěte s podezřením na orgánovou lézi je uveden na Obr. 1. Eradikační terapie je vždy složena z trojkombinace léků podávaných 2krát denně po dobu 1–2 týdnů. Terapeutické postupy v léčbě infekce HP u dětí byly v poslední době předmětem několika sdělení(3, 4, 13, 14), v principu vycházejí z doporučení pro dospělé pacienty. Přehledně jsou uvedeny v Tab. 3.

Literatura:

1. WARREN, JR., MARSHALL, BJ.Unidentified curved bacilli on gastric epithelium in active chronic gastritis. Lancet, 1983, 321, p. 1273–1275 .

2. Marshall, BJ., Warren, JR. Unidentified curved bacilli in the stomach of patients with gastritis and peptic ulceration. Lancet, 1984, 18, 1 (8390), p. 1311–1315.

3. DRUMM, B., KOLETZKO, S., ODERDA, G. Helicobacter pylori Infection in Children: A Consensus Statement. J Ped Gastroenterol Nutr, 2000, 30, p. 207–213 .

4. GOLD, BD., COLLETTI, RB., ABBOTT, M., et al. Helicobacter pylori Infection in Children: Recommendations for Diagnosis and Treatment. J Ped Gastroenterol Nutr, 2000, 31, p. 490–497.

5. ERNST, PB., GOLD, BD. Helicobacter pylori in Childhood: New Insights Into the Immunopathogenesis of Gastric Diasease and Implications for Managing Infection in Children. J Ped Gastroenterol Nutr, 1999, 28, p. 462–473.

6. KHANNA, B., CUTLER, A., ISRAEL, NR., et al. Use caution with serologic testing for Helicobacter pylori infection in children. J Infect Dis, 1998, 178, p. 460–465.

7. VAIRA, D., MALFERTHEINER, P., MEGRAUD, F., et al. Diagnosis of Helicobacter pylori with a new non-invasive antigen-based assay. Lancet, 1999, 354, p. 30–33.

8. ODERDA, G., RAPU, A., RONCHI, B., et al, Detection of Helicobacter pylori in stool specimens by non-invasive antigen enzyme immunoassay in children: multicentre Italian study. BMJ, 2000, 320, p. 347–348.

9. ROWLAND, M., LAMBERT, I., GORMALY, S., et al. Carbon 13-labeled urea breath test for the diagnosis of Helicobacter pylori infection in children. J Pediatr, 1997, 131, p. 815–820.

10. DELVIN, EE., BRAZIER, JL., DESLANDES, C., et al. Accuracy of the 13C Urea Breath Test in Diagnosing Helicobacter pylori Gastritis in Pediatric Patients. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 1999, 62, p. 59–62.

11. ELITSUR, Y., HILL, I., LICHTMAN, SN., et al. Prospective comparison of rapid urease test ( Pyloritek, CLO test) for the diagnosis of Helicobacter pylori infection in symptomatic children: a pediatric multicenter study. Am J Gastroenterol, 1998, 93, p. 217–219.

12. DIXON, MF., GENTA, RM., YARDLEY, et al. Classification and granding of gastritis: the updated Sydney system. Am J Surg Pathol, 1994, 20, p. 1161–1181.

13. KOLETZKO, S. Helicobacter-pylori Infection im Kindesund Jugendalter. Monatsschr Kinderhelkd, 200, 149, p. 588–592.

14. ROWLAND, M., IMRIE, C., BOURKE, B. et al. How should Helicobacter pylori infected children be managed? Gut, 1999, 45, p. 1336–1339.

15. GORMALLY, S., SHERMAN, PM., DRUMM, B. Gastritis and Peptic Ulcer Disease. In WALKER, WA., DURIE, PR., HAMIOLTON, JR., WALKER-SMITH, JA. (Eds), Pediatric Gastrointestinal Disease. Mosby, 2nd ed., 1996, p. 506.

e-mail: radana.kotalova@seznam.cz

 

Ohodnoťte tento článek!