Infekce v etiologii předčasného porodu

Titulní obrázek

Prematurita se podílí až v 70 % na perinatální mortalitě a v 75 % na perinatální a kojenecké morbiditě. Příčiny předčasného porodu jsou multifaktoriální, dominantní roli má ale infekce šířící se ascendentně a následně vznikající syndrom infikovaného amnia (SIA).

Klíčová slova

prematurita • infekce • předčasný odtok plodové vody • syndrom infikovaného amnia • syndrom zánětlivé fetální odpovědi

Předčasný porod je podle Světové zdravotnické organizace definován jako ukončení těhotenství před dokončeným 37. týdnem. Narozením živého dítěte (porodem živého dítěte) se rozumí jeho úplné vypuzení nebo vynětí z matčina těla, jestliže dítě projevuje alespoň jednu ze známek života a má porodní hmotnost 500 gramů a více, pokud má hmotnost nižší než 500 gramů, pak přežije-li 24 hodin po porodu.

Incidence prematurity se ve světě pohybuje mezi 5 a 12 % v závislosti na přítomnosti infekcí, sociálních poměrech, výživě apod. Napříč světem je zaznamenán setrvalý nárůst incidence (Evropa 5-7 %, Kanada 6,5 %, USA 12 %, Švédsko 5,6 %). V České republice jsme zaznamenali v minulém roce 6,9procentní výskyt předčasných porodů.

Prematurita se podílí až v 70 % na perinatální mortalitě a v 75 % na perinatální a kojenecké morbiditě. Příčiny předčasného porodu jsou multifaktoriální, mimo již jmenovaných je to i cervikální inkompetence, vícečetná gravidita, krvácení, placenta praevia, ale především cervikovaginální infekce. U předčasně narozených dětí dochází k vyšší míře komplikací, dominují syndrom respirační tísně, nitrokomorové krvácení, bronchopulmonální dysplazie, nekrotizující enterokolitida, sepse, retinopatie, otevřený ductus arteriosus.

Závažný dlouhodobý dopad (míra poškození jedince) mají především chronická plicní onemocnění, poškození centrálního nervového systému (70krát častější u novorozence porozeného před 28. týdnem těhotenství oproti termínové graviditě), nekrotizující enterokolitida, sepse a retinopatie. Přínosem v terapii některých stavů je frekventní užívání antenatálních kortikoidů v indukci plicní zralosti, aplikace exogenního surfaktantu, vysokofrekvenční oscilace a kapalinové ventilace.(1)

Infekce a předčasný porod

Infekce je považována za hlavní příčinu předčasného porodu. Na vaginální flóru působí během gravidity nejen hladina estrogenů, ale i hladina glykogenu a vyšší prokrvení poševních stěn. Normální vaginální pH je do 4,5. Fyziologická endogenní poševní flóra obvykle obsahuje omezené množství mikroorganismů a je v rovnováze s poševním epitelem – obsahuje laktobacil a bakteriální flóru, která produkuje peroxid vodíku a další působky. Poševní ekosystém tak představuje přirozenou ochranu genitálního ústrojí ženy před rozvojem a rozšířením zánětlivého onemocnění. Některé hormonální stavy včetně gravidity ale podporují růst více druhů baktérií.

Infekce dolního genitálního ústrojí se nejčastěji projevují výtokem, svěděním nebo pálením zevních rodidel. Podle původce tato onemocnění dělíme na bakteriální, plísňová, virová či parazitární. Plod je před vstupem infekce chráněn vaginální mikroflórou, imunitními faktory hrdla děložního a mechanickou bariérou tvořenou membránami. Plodová voda obsahuje látky s bakteriostatickými účinky, epitel placentárních klků má dokonce baktericidní účinek – čím je placenta mladší, tím jsou její obranné mechanismy výraznější.(2) Infekční agens po pomnožení nejčastěji ascenzí (vzácněji se infekce šíří cestou transplacentární nebo hematogenní, lymfatickou či kanalikulární) z dolního genitálního ústrojí a po překonání cervikální bariéry kolonizuje cervix, následně deciduu a chorion, plodové obaly a plodovou vodu.

Vzniká tzv. syndrom infikovaného amnia (SIA). Na chorioamniu dochází k zánětlivé odpovědi, hromadění zánětlivých buněk, kdy fosfolipázy působením na membránové fosfolipidy uvolňují kyselinu arachidonovou, dochází k syntetizování prostaglandinů v amniu, choriu i deciduální tkáni. Exprese proinfekčních cytokinů – interleukinů (IL), IL-1, IL-6, IL-8, TNF (tumor necrosis factor) – je indukována makrofágy fetoplacentární tkáně. Prostaglandiny indukují kontrakce myometria a spolu s cytokiny aktivují matrixové metaloproteinázy. Dochází k destrukci membrán a kolagenu a možnému následnému předčasnému odtoku plodové vody.(3) Z infikované plodové vody aspirací či cévní cestou přestoupí infekce na plod, kdy mikroorganismy v interakci s TLRs (toll-like receptors) a vrozeným imunitním systémem plodu spustí intracelulární aktivaci nukleárního faktoru kappa B a kináz, což vede k uvolnění cytokinů a antimikrobiálních peptidů.(4)

Působením mikroorganismů tedy dochází k fetální a/nebo mateřské zánětlivé odpovědi, jejíž lokalizace je buď místní, či vzniká tzv. syndrom fetální zánětlivé odpovědi – FIRS (fetal inflammatory response syndrome), který koreluje spíše s negativními neonatálními výsledky než s abnormálními ukazateli u ženy.(5) Tedy mezi syndromem infikovaného amnia a předčasným porodem existuje velmi úzká souvislost s klinickými projevy často diagnostikovatelnými až po porodu. Plodem uvolněné prozánětlivé cytokiny IL-6, IL-8 a TNF-alfa mohou spolu s metaloproteinázami poškodit integritu hematoencefalické bariéry a přecházejí na bílou mozkovou hmotu. Důsledkem je neurotoxické působení, intraventrikulární hemoragie nebo periventrikulární leukomalacie.(2)

Predikce předčasného porodu

Predikce předčasného porodu spočívá v současné době v kultivačním vyšetření pochvy a v provedení ultrazvukové cervikometrie mezi 20. až 24. týdnem těhotenství. V budoucnosti by měly přistoupit bed side testy cervikálních markerů – fetálního fibronektinu, který má vysokou negativní predikční hodnotu, cytokinu IL-6 a feritinu.(6) Provedení amniocentézy a průkaz subklinické infekce dříve, než se prokáže FIRS, by bylo přínosné, ale je prokázáno, že mikroorganismy mohou být přítomny i v jiných částech reprodukčního ústrojí než v plodové vodě.(5) Nejprůkaznější je diagnostika histologická, kdy chorioamnionitida je prokázána 2krát častěji, než bychom předpokládali z výsledků provedených kultivačních vyšetření. Histologickým korelátem chorioamnionitidy je infiltrace fetálních membrán neutrofily.(7)

Mikrobiologie infekcí, které mohou ovlivnit plod vertikálním přenosem

Na vertikálním přenosu se z 55 % podílí polymikrobiální infekce (Escherichia coli, streptokoky skupiny B – GBS, anaerobní baktérie – Bacteroides, Mobiluncus apod.), dále infekce rodu mykoplazmat (Mycoplasma hominis), ureaplazmat (Ureaplasma urealyticum) a chlamydií (Chlamydia trachomatis), infekce označované zkratkou STORCH (syfilida, toxoplazmóza, rubeola, cytomegalovirus, herpesviry) či přítomnost bakteriální vaginózy.(7) V medicíně založené na důkazech (evidence based) je doporučena prenatální detekce především streptokoků skupiny B, syfilidy, HIV a HbsAg.(8) Další vyšetření vertikálně přenosných infekčních onemocnění jsou non cost-benefit a měla by se indikovat pouze u rizikových skupin žen (uživatelky drog, STD – sexually transmitted diseases v anamnéze, více partnerů, ženy z rizikových komunit – vězněné ženy apod.).

Streptokoky skupiny B

GBS pozitivita nepredikuje předčasný porod, infekce streptokoky skupiny B (group B streptococcus – GBS, Streptococcus agalactiae) je ale významnou příčinou perinatální mortality a morbidity. Proto by se screeningu streptokokové infekce měly podrobit všechny těhotné ženy (s výjimkou žen s GBS pozitivní kultivací moči kdykoliv v průběhu těhotenství) mezi 35. až 37. týdnem těhotenství, kdy se odebírá kultivace z dolní třetiny pochvy. Zvýšené riziko pro plod představuje prematurita, tj. porod před 37. týdnem těhotenství, plodová voda odteklá déle než 12 hodin, horečka (vyšší než 38 stupňů Celsia) za porodu a následně možná vysoká kolonizovanost povrchu novorozence streptokoky. Dalším rizikovým faktorem je anamnestický údaj o porodu dítěte s ranou GBS infekcí.

Bude-li kultivace z pochvy pozitivní, tak antepartálně ženu nepřeléčujeme (celkově ani lokálně), profylaxi podáváme až intrapartálně (při odteklé plodové vodě či při nástupu děložní činnosti), kdy aplikujeme antibiotika v infúzi a porod provokujeme (indukujeme). Léky první volby jsou antibiotika penicilinové řady. Při alergii na penicilinovou řadu s nízkým rizikem vzniku anafylaxe lze podat cefalosporiny. Při alergii s vysokým rizikem vzniku anafylaxe podáváme linkosamid – klindamycin nebo makrolid -erytromycin. Nejvhodnější je podat antibiotikum více jak 4 hodiny před porodem, jinak nebezpečí kolonizace plodu dramaticky narůstá. Při porodu vždy informujeme pediatra o kolonizaci matky.

Intrapartální antibiotická profylaxe při kolonizaci pochvy streptokoky skupiny B (při nástupu děložní činnosti, při odtoku plodové vody):

Antibiotika podáváme vždy intra venam v nosném roztoku. Podáváme buď ampicilin – 2 gramy ve 100 ml infúzního nosného roztoku (i. v.), dále 1 gram po 4 hodinách i. v., neporodí-li žena do 8 hodin dále 1 gram po 6 hodinách i. v. do porodu plodu, nebo PNC G – 5 mil. i. v., dále 2,5 mil. i. v. po 4 hodinách, neporodíli žena do 8 hodin dále 2,5 miliónu i. v. do porodu. Je možné aplikovat cefazolin 2 gramy i. v. a dále 1 gram po 8 hodinách.

Při alergii na penicilinovou řadu, kdy nepodáváme ani cefalosporiny, aplikujeme rodičkám klindamycin – Dalacin 600 (900) miligramů i. v. po 8 hodinách do porodu plodu nebo erytromycin -500 miligramů i. v. po 6 hodinách do porodu plodu, vzácně vankomycin – 500 miligramů i. v. po 6 hodinách do porodu. Při septických komplikacích je doporučena dvojkombinace antibiotik -ampicilin v již popsaném dávkování s gentamicinem v dávce 240 miligramů v infúzi po 24 hodinách. Tato dvojkombinace výrazně sníží procento septických stavů. Antibiotika nepodáváme před elektivním císařským řezem při zachovalé plodové vodě a před nástupem děložní činnosti.(9)

Syfilida

Onemocnění je vyvoláno baktérií z rodu Treponema pallidum a představuje výrazné riziko pro plod, neboť ten může být infikován v kterémkoliv stadiu onemocnění. Nejvyšší riziko pro plod je při probíhající primární či sekundární syfilidě a důsledkem může být jeho intrauterinní odúmrť či porod dítěte s časnou kongenitální syfilidou.

Všechny ženy dispenzarizované pro syfilidu jsou povinny nahlásit případnou graviditu ošetřujícímu dermatovenerologovi a v prenatální poradně informovat o svém onemocnění ošetřujícího gynekologa. Vyhledávací testy na syfilidu se provádějí v prvním a třetím trimestru gravidity. U žen s pozitivní séroreakcí nebo již léčenou syfilidou je nutno aplikovat zajišťovací léčebnou kúru v prvé i ve druhé polovině těhotenství. Lékem volby je penicilin, k jeho aplikaci přistupujeme co nejdříve, pokud možno před 20. týdnem těhotenství.(5) Screening na syfilidu se provádí u všech novorozenců z pupečníkové krve. U séropozitivních žen se děti vyšetřují na přítomnost IgM protilátek, při jejich pozitivitě se vyšetřuje likvor a rentgenový snímek dlouhých kostí.

HIV (human immunodeficiency virus – virus lidské imunodeficience)

Virus lidské imunodeficience je u těhotných žen doporučeno testovat při první návštěvě v prenatální ambulanci a pouze ženy rizikových skupin ještě na konci těhotenství. Vertikální přenos této infekce z matky na plod je ovlivněn mnoha faktory (stadium onemocnění, přítomnost antiretrovirové léčby, event. rezistence k léčbě, virová nálož, způsob porodu apod.) a může nastat v kterékoliv fázi těhotenství, za porodu či v šestinedělí. Pravděpodobnost přenosu viru z HIV pozitivní matky na plod je v různých geografických oblastech různý, v Evropě se pohybuje mezi 15-20 %.(2)

Vlastní riziko přenosu z matky na plod lze významně snížit podáváním antiretrovirové terapie matce a následně novorozenci a také vedením porodu per sectionem caesaream.(5) HIV pozitivní matka může nakazit své dítě i postnatálně během kojení, neboť virus se množí v buňkách duktů a alveolů mléčné žlázy. Existuje i přímý přenos infekce krví matky z poraněných bradavek. Důslednou prevencí vertikálního přenosu je právě vyloučení kojení, v graviditě potom aplikace antiretrovirové léčby antenatálně, perinatálně i postnatálně a dále vyloučení děložní činnosti a kontaktu s porodními cestami provedením elektivního císařského řezu.(2)

Hepatitida B

Virus je akvirován např. krevními deriváty nebo při sexuálním kontaktu s infikovanou osobou či vertikálně z infikované matky na plod. Vzácně se setkáváme s těhotnou ženou, která má manifestní onemocnění nebo, a to častěji, je chronickou nosičkou hepatitidy B. Při akutním onemocnění prokazujeme pozitivitu povrchového antigenu hepatitidy B – HBsAg a také antigenu e – HBeAg. U chronické infekce nalézáme přítomnost anti-c protilátek. Akutní infekce obvykle probíhá pod obrazem hepatitidy. Chronická infekce a nosičství nemusejí mít žádné klinické projevy. Těhotným ženám se na začátku gravidity provádí sérologický screening na hepatitidu B a eventuální nosičství je výrazně vyznačeno v dokumentaci.

Infekce matky může indukovat předčasný porod. Projevem kongenitální formy hepatitidy B u novorozence může být hepatitida s obstrukcí nebo pouze laboratorní pozitivita.(2, 5) Prevence se provádí ihned po porodu, kdy novorozenci HBsAg pozitivní matky se aplikuje 1 ml specifického imunoglobulinu (Hepaga) a současně 0,5 ml očkovací látky Engerix intramuskulárně. Očkování se provádí do 24 hodin po narození.(2)

Bakteriální vaginóza

Bakteriální vaginóza je charakterizována polymikrobiálním stavem se zvýšeným poševním pH, přítomností klíčových buněk, typickým fluorem a pozitivním aminovým testem. Toto charakteristické mikrobiální osídlení pochvy zvyšuje riziko předčasného odtoku plodové vody, chorioamnionitidy, invaze baktérií do plodové vody a tím předčasného porodu. Přesto se ale doporučuje provádět screening pouze u žen se zvýšeným rizikem předčasného porodu, neboť u žen bez rizikových faktorů nebyla efektivita dosud prokázána.(5)

Předčasný odtok plodové vody

Často bývá prvním projevem infekce předčasný odtok plodové vody, který souvisí se syndromem infikovaného amnia. Za předčasný odtok plodové vody jsou odpovědné proteolytické enzymy – matrixmetaloproteinázy, jejichž zvýšená sekrece je indukována výše zmíněnými proinfekčními cytokiny, kdy dochází k narušení integrity vaku blan a jeho ruptuře. K předčasnému odtoku plodové vody dochází podle literárních zdrojů ve 4,5-14 % těhotenství a je považován za začátek porodu či potratu. Důsledky jsou tím závažnější, čím dříve v průběhu těhotenství k odtoku plodové vody dojde.

Předčasný odtok plodové vody je přibližně ve 30 % příčinou předčasného porodu a podílí se tak významně na perinatální a kojenecké morbiditě i mortalitě. K rizikovým faktorům předčasného odtoku plodové vody patří především infekce. Největším rizikem plynoucím z předčasného odtoku plodové vody pro matku je možná infekce, i když závažné mateřské důsledky nebývají časté. K rizikům předčasného odtoku plodové vody pro plod patří především infekční komplikace, prematurita (RDS – respiratory distress syndrome, intraventrikulární krvácení, nekrotizující enterokolitida), komprese pupečníku, u déletrvajícího oligoaž anhydramnia možné deformity končetin, plicní hypoplazie a rovněž fetální úmrtí.

Detekce odtoku plodové vody má zásadní význam pro další management, protože opožděná diagnostika může znamenat promarněnou příležitost pro vhodnou intervenci. Při průkazu odtoku plodové vody je nezbytná hospitalizace a dále je třeba zajistit:a) mikrobiologické vyšetření s odebráním kultivace z hrdla a pochvy (aerobní, anaerobní);b) laboratorní stanovení markerů infekce – leukocyty, C-reaktivní protein (CRP), event. cytokiny – IL-6, TNF-alfa (ke klinickým známkám infekce patří zvýšení teploty nad 38 stupňů Celsia, tachykardie matky, tachykardie plodu a nereaktivní kardiotokogram);c) ultrazvukové vyšetření, při kterém určujeme polohu plodu, biometrii, množství plodové vody a event. flowmetrické vyšetření, stanovujeme-li biofyzikální profil, pak hodnota 6 bodů a méně koreluje s intraovulární infekcí;d) vyloučení distresu plodu pro nebezpečí komprese pupečníku (kardiotokografie);e) vaginální vyšetření omezit na nejmenší možnou míru pro snížení rizika infekce.

Při rozhodování o dalším vedení je nutno zohlednit gestační stáří, polohu plodu, jeho stav a stav matky. Jsou-li přítomny známky infekce nebo je přítomna kolonizace pochvy streptokoky skupiny B, porod ihned provokujeme, při kontraindikaci k vaginálnímu vedení porodu ukončujeme těhotenství elektivním císařským řezem (při i. v. aplikaci antibiotik v obou případech).

Předčasný odtok plodové vody a antibiotika: antibiotika aplikujeme jako profylaxi prepartální a intrapartální infekce, je prokázáno snížení množství chorioamnionitid, neonatálních sepsí, adnátních pneumonií, intraventrikulárního krvácení, postpartálních endomyometritid. Antibiotika podáváme podle některého z doporučených schémat: – ampicilin 1,0 gram v infúzi po 6 hodinách, – cefuroxim 1,5 gramu v infúzi a dále 750 miligramů i. m. po 8 hodinách, – nejméně vhodný je amoxicilin s kyselinou klavulanovou 1,2 gramu v infúzi po 8 hodinách.

Při diagnostikované infekci aplikujeme antibiotika podle citlivosti, při závažnějších infekcích – nemáme-li k dispozici kultivační vyšetření s citlivostí – aplikujeme trojkombinaci antibiotik v infúzích a ukončujeme neprodleně těhotenství: ampicilin 1,0 gram v infúzi po 6 hodinách, klindamycin 600 miligramů v infúzi po 8 hodinách a metronidazol 500 miligramů v infúzi po 12 hodinách, nebo ampicilin 1,0 gram v infúzi po 6 hodinách, gentamicin 240 mg v infúzi po 24 hodinách a metronidazol 500 miligramů v infúzi po 12 hodinách.(10)

Doc. MUDr. Alena Měchurová, CSc.e-mail: mechurovaa@centrum.czÚstav pro péči a matku a dítě, Praha IPVZ, Praha, Katedra gynekologie a porodnictví

*

Literatura

1. PETROU, S. The economic consequences of preterm birth during the first 10 years of life. BJOG, 2005, 112, p. 10-15.

2. VELEMÍNSKÝ, M., ŠVIHOVEC, P. jr., VELEMÍNSKÝ, M. jr. Infekce plodu a novorozence. 1. vydání, Praha : Triton, 2005, 414 s.

3. VADILLO-ORTEGA, F., ESTRADA-GUTIÉRREZ, G. Role of matrix metalloproteinases in preterm labour. BJOG, 2005, 112, Suppl. 1, p. 19-22.

4. HAGBERG, H., MALLARD, C., JACOBSSON, B. Role of cytokines in preterm labour and brain injury. BJOG, 2005, 112, Suppl. 1, p. 16-18.

5. MAŠATA, J., JEDLIČKOVÁ, A. Infekce v gynekologii a porodnictví. 1. vydání, Praha : Maxdorf Jessenius, 2004, 371 s.

6. VOGEL, I., THORSEN, P., CURRY, A., et al. Biomarkers for the prediction of preterm delivery. Acta Obstet Gynecol Scand, 2005, 84, p. 516-525.

7. ROMERO, R., GOMEZ, R., CHAIWORAPONGSA, T., et al. The role of infection in preterm labour and delivery. Pediatr Perinat Epidemiol, 2001, 15, Suppl. 2, p. 41-56.

8. KIRKHAM, C., HARRIS, S., GRZYBOWSKI, S. Evidence-Based prenatal care: third-trimester care and prevetion of infectious diseases. Am Fam Physician, 2005, 71, pp. 1555-1560, 1561-1562.

9. MĚCHUROVÁ, A., UNZEITIG, V., VLK, R. Doporučený postup při screeningu a léčbě streptokoků skupiny B v těhotenství a za porodu. Čes Gynek, 2004, 69, č. 5, p. 421-422.

10. MĚCHUROVÁ, A., ROKYTOVÁ, V. Předčasný odtok plodové vody – doporučené postupy. Čes Gynek, 2002, 67, Suppl. 1, s. 33-36.

**

Ohodnoťte tento článek!