Inkretinová léčba diabetu

Antidiabetika na bázi inkretinového systému mění paradigmata terapie diabetu 2. typu. Inkretiny – inkretinová mimetika (agonisté GLP-1) a inhibitory dipeptidylpeptidázy 4 (inhibitory DPP-4) – ovlivňují homeostázu glukózy zvýšením sekrece inzulínu glukózodependentním způsobem. Korigují však i další metabolické odchylky u diabetu 2. typu a příznivě ovlivňují mikrovaskulární i makrovaskulární komplikace – kardiovaskulární rizika.

Navíc jsou inkretiny příslibem splnění optimální kompenzace diabetu u těchto nemocných. Podrobněji popsán mechanismus účinku biologického působení inkretinů a pak postupně použití agonistů GLP-1 v terapii diabetes mellitus 2. typu. První byl do terapie diabetes mellitus 2. typu uveden exenatid, posléze liraglutid – analog humánního GLP-1 – a pak exenatid LAR a další analoga ve snaze prodloužení účinku i dalších terapeutických perspektiv. Gliptiny jsou léky založené na inhibici enzymatické aktivity DPP-4. První byl inhibitor DPP-4 sitagliptin, se kterým jsou v ČR největší klinické zkušenosti. Navíc je dostupný i vildagliptin a saxagliptin.

Výhodné jsou fixní kombinace gliptinů s metforminem – Janumet a Eucreas. Výskyt nežádoucích účinků je nízký a intolerance těchto léků nepředstavuje vážnější problém. Diskutovány i možné závažnější vedlejší účinky, které jsou studovány, avšak zatím nebyla u žádného z inkretinů prokázána kauzální souvislost s vyšším rizikem malignit, ani dalšími závažnějšími komplikacemi. Inkretiny si pravděpodobně v budoucnosti vynutí změnu algoritmu terapie diabetu 2. typu, protože zamezují progresivní ztrátě funkce B-buňky – resp. sekreci inzulínu B-buňkou. Terapie inkretiny nabízí možnost simultánní terapeutické intervence a mají protektivní pozitivní efekt na vznik diabetických, především kardiovaskulárních komplikací.

Summary

Rybka, J., Kvapil, M. Rybka, J., Kvapil, M. Incretin treatment of diabetes

Antidiabetic agents based on the incretin system change paradigms of type 2 diabetes therapy. The incretins – incretin mimetics (GLP-1 agonists) and dipeptidyl peptidase 4 inhibitors (DPP-4 inhibitors) – affect glucose homeostasis by increasing insulin secretion in a glucose-dependent way. However, they also correct other metabolic abnormalities in type 2 diabetes and positively affect microvascular as well macrovascular complications – the cardiovascular risk. Moreover, incretins promise to meet optimal glycemic control in these patients. The author describes in more detail the biological mechanism of action of incretins and steps taken in using GLP-1 agonists in the treatment of 2 type diabetes mellitus. Exenatide was the first to be introduced in the treatment of type 2 diabetes mellitus. followed by liraglutide – an analogue of human GLP-1, later exenatide LAR and other analogues in an attempt to prolong the action and future prospects of therapeutic trends.

Gliptiny are drugs based on inhibition of enzymatic activity of DPP-4. The first was the DPP-4 inhibitor sitagliptin, with which the users in the Czech Republic have the largest clinical experience. Moreover, vildagliptin and saxagliptin are also available. Fixed combinations of gliptins with metformin are advantageous, namely Janumet and Eucreas. The incidence of adverse effects is low, and intolerance of these drugs is not a serious problem. Possible more serious side effects are discussed, currently subject to study. However, no causal link between incretins and a higher risk of malignancy and/or additional more serious complications has been shown to date. In the future, incretins will probably necessitate changes in type 2 diabetes treatment algorithm, because they prevent the progressive loss of B-cell function. Incretin therapy offers an option of simultaneous therapeuSouhrn intervention, and they have a positive protective effect, as regards any development of diabetic, particularly cardiovascular complications.

V současné době ovlivnily strategii a taktiku léčby diabetes mellitus 2. typu (DM2T) nové poznatky v etiopatogenezi diabetu. Nové vědomosti o základech orgánových dysfunkcí vedly k tendencím dosáhnout náročnějších cílů v léčbě diabetu 2. typu. Terapeutické postupy jsou daleko razantnější, agresivnější i komplexnější, než tomu bylo dříve.(1, 2) Cílem terapie antidiabetiky je dosáhnout optimální kompenzace diabetu 2. typu. Současně se snažíme i o ochranu pankreatických B-buněk před zánikem, nebo ještě lépe o regeneraci či vznik těchto buněk. U diabetika 2. typu s nadváhou dále usilujeme o redukci hmotnosti nebo alespoň o to, aby antidiabetikum bylo hmotnostně neutrální a abychom uchránili diabetika 2. typu nežádoucích účinků – především závažnějších hypoglykémií. Splnění těchto cílů optimální kompenzace za uvedených podmínek nám slibuje inkretinový přístup.(3, 4)

Nová antidiabetika působící na bázi inkretinového systému – inkretiny, inkretinová mimetika (agonisté GLP-1) a inhibitory dipeptidylpeptidázy 4 (inhibitory DPP-4) – ovlivňují homeostázu glukózy zvýšením sekrece inzulinu glukózodependentním způsobem. Korigují však i další metabolické odchylky u diabetu 2. typu a vzhledem ke svému komplexnímu působení na metabolismus diabetika příznivě ovlivňují mikrovaskulární i makrovaskulární komplikace – kardiovaskulární rizika.(5, 6, 7) Inkretinová léčba má významné místo v terapii diabetu 2. typu a řada světových významných diabetologů již dnes předpovídá, že inkretiny zaujmou časné místo v léčebném algoritmu diabetu 2. typu (Obr. 1).

Obr. 1 – Inkretinový efekt – hladiny inzulínu v krvi po podání glukózy perorálně a intravenózně u neobézních zdravých osob
Podle Perley, M., et al. J Clin Invest, 1967, 46, p. 1954–1962.

Mechanismus účinku inkretinového systému: základy inkretinových účinků střevních extraktů byly položeny již před lety,(8) avšak až v letech 1964–1967 tři na sobě nezávislé skupiny prokázaly, že enterální podání glukózy má za následek potentnější inzulinotropní stimul – ve srovnání s izoglykemickou intravenózní zátěží (u diabetiků 2. typu je tento efekt výrazně redukován). Tento jev je znám jako inkretinový efekt. Je zprostředkován cestou střevních hormonů, jež navazuje na sekreci inzulínu z pankreatických B-buněk po perorálním podání glukózy. Glukózodependentní inzulinotropní peptid (podle původního názvu gastroinhibiční peptid) byl objeven již v 60. letech minulého století a teprve 20 let po něm byl objeven glukagon-like peptid 1 (GLP-1) jako jeden ze tří štěpných produktů tehdy nově popsané molekuly proglukagonu.

Glukózodependentní inzulinotropní peptid vzniká posttranslačními modifikacemi tzv. gip genu. Místem jeho produkce jsou enteroendokrinní buňky K, lokalizované v proximální části tenkého střeva (především v duodenu a jejunu). Glukózodependentní inzulinotropní peptid se v místě působení váže na GIP receptor (GIPR). Hlavní rozdíl mezi GIP a GLP-1 je v tom, že GIP nevede u diabetiků 2. typu k poklesu glykémie a zlepšení kompenzace diabetu. Z těchto důvodů se zatím v léčbě diabetu 2. typu nepoužívá (Tab. 1).(8, 9) Na dávkově dependentním vztahu mezi B-buněčnou responzivitou na glukózu se především podílí GLP-1 (glukagon-like peptid), který je zodpovědný za více než 60 % inkretinového efektu, avšak těžké zhoršení inzulinotropních účinků druhého inkretinového hormonu GIP (glucose-dependent insulinotropic peptide) dále přispívá ke zhoršenému účinku inkretinu u těchto pacientů. Účinek na sekreci inzulínu je glukózodependentní a svým komplexním účinkem ovlivňuje postprandiální glykémii a glykémii nalačno.

Tab. 1 – Rozdíly mezi účinkem GLP-1 a GIP

Inkretinová mimetika a analoga

Glukagon-like peptid 1

Glukagon-like peptid 1 byl pojmenován na základě podobnosti s glukagonem a vzniká jako produkt posttranslačního štěpení proglukagonového genu účinkem prohormonální konvertázy. Je produkován v enteroendokrinních buňkách tenkého střeva L (především distálního ilea a proximální části colon). Glukagon-like peptid 1 působí přes specifický receptor GLP-IR. Vazba na receptor vede k následné aktivaci adenylátcyklázy, jehož důsledkem je akumulace cyklického adenozinmotic nofosfátu (cAMP) v buňce, aktivace proteinkinázy A, zvýšení koncentrací intracelulárního vápníku a mobilizace granulí obsahujících inzulín. Tento mechanismus je přísně glukózodependentní a proto k němu nedochází při normálních nebo nízkých hodnotách glykémií. Biologické působení GLP-1 může příznivě ovlivnit řadu metabolických poruch a příznivě ovlivnit průběh diabetu 2. typu:(8,10,11,12)

– zvyšuje citlivost B-buněk k sekrečním podnětům (restartuje 1. fázi inzulínové sekrece),
– snižuje sekreci glukagonu
– snižuje výdej glukózy hepatocyty,
– zpomaluje gastrické vyprazdňování,
– zvyšuje inzulínem stimulovaný metabolismus glukózy v tukových tkáních,
– popsány jsou renální účinky neuro- a kardioprotektivní.

V experimentu se prokázalo, že GLP-1 snižuje rychlost B-buněčné apoptózy, podporuje diferenciaci prekurzorových buněk, proliferaci – regeneraci B-buňky, a tak vede ke zvýšení B-buněčné hmoty (Obr. 2).(13, 14)

Obr. 2 – Léčiva ovlivňující inkretinový systém

Agonisisté GLP-1 v léčbě diabetu 2. typu

V klinické praxi však nemohlo být využito tohoto příznivého účinku na metabolismus diabetika, protože aktivity GLP-1 (GLP-1 (7-37 amid) a GLP-1 (7-36 amid)) jsou za normálních okolností degradovány do dvou až tří minut po svém uvolnění v neaktivní variantu GLP-1 (9-36 amid). Především tento fakt způsobený rychlou proteolytickou degradací a inaktivací všudypřítomným enzymem DPP-4 a renální eliminací vedl k vývoji dvou skupin léčiv: – inkretinových mimetik, mezi něž patří analoga GLP-1 (exenatid prvně představený v roce 2005), která jsou rezistentní na působení DPP-4 a jsou charakterizována především značně delšími poločasy. V literatuře bývá upřednostňován název agonisté glukagon-like peptid 1; – inhibitorů dipeptidylpeptidázy 4 (sitagliptin prvně představený v roce 2007), které představují terapeutickou alternativu, jež spočívá v zamezení rychlé degradace GLP-1, čímž se prodlužuje jeho účinek.

Exenatid (Byetta, výrobce Eli Lilly)

Byl prvním do terapie diabetes mellitus 2. typu (DM2T) zavedeným agonistou receptoru pro GLP-1. Protože se jednalo o izolaci biologicky aktivní látky přirozeně se vyskytující ve slinách ještěrky, byl exenatid nazván inkretinové mimetikum. Exenatid je tedy syntetická verze exendinu 4 (analog exendinu 4), který byl objeven v krvi a izolován ze slin ještěra Heloderma suspectum (Gila monster) jako odpověď na potravu. Ještěra korovce jedovatého (Heloderma suspectum) začali zkoumat vědci na základě zjištění, že byl adaptován na nízkofrekventní příjem potravy – korovec totiž přijímá potravu 2–4krát ročně (Obr. 3).

Obr. 3 – Heloderma suspectum (Gila monster

Ve slinách tohoto korovce bylo objeveno několik bioaktivních látek, které mají charakter lidských neurosekrečních hormonů. Mezi nimi bylo popsáno pět substancí, které napodobují neurosekreční hormony ovlivňující energetický metabolismus. Byly zkoumány zvláště exendin 3 a exendin 4. Exendin 4 působí u savců jako silný agonista na GLP-1 receptoru, v důsledku jeho rezistence k inaktivaci enzymu DPP-4 má protrahovanější fyziologické působení (2,4 hodiny). Má tisíckrát silnější afinitu k receptoru glukagon-like-peptidu 1. Jeho farmakologické vlastnosti jsou obdobné jako u glukagon-like-peptidu 1. Rovněž klinické účinky exenatidu jsou prakticky shodné. Exenatid působí na lidský GLP-1 receptor aktivací stejných signálních kaskád jako endogenní GLP-1. Společným znakem všech inkretinových mimetik je, že jsou to peptidy a nutno je podávat injekčně (s. c.).

Exenatid má celou škálu biologických (antidiabetických) aktivit známých u glukagon-like-peptidu 1.(15, 16,17, 18) Fragment exendinu 4, peptid zvaný gilatid, zlepšuje paměť u hlodavců a v současnosti je předmětem výzkumu jeho využití u Alzheimerovy choroby, ale i jiných neurodegenerativních chorob.
Souhrn klinických studií: podávání exenatidu bylo zkoušeno ve všech stadiích diabetu 2. typu a tyto základní studie bývají velmi často citovány. Účinek exenatidu byl zkoušen u diabetiků 2. typu (v monoterapii), kteří nebyli doposud léčeni antidiabetiky. Dále byl zkoušen exenatid v kombinaci s metforminem, deriváty sulfonylurey, glitazony a inzulínem. Ve všech těchto kombinacích vedlo podávání exenatidu ke zlepšení koncentrace HbA1c (v průměru o 0,5–1,3 %) a k poklesu hmotnosti.(13, 17, 19, 20)

V poslední době byla také zveřejněna řada studií, které se zabývaly kombinací exenatidu a inzulínu při léčbě neuspokojivě kompenzovaných diabetiků 2. typu. Exenatid se aplikuje subkutánně v základní dávce od 5 do 10 µg dvakrát denně s dobrým efektem u pacientů s diabetem 2. typu. Aplikuje se pomocí předplněného pera. Zlepšuje kompenzaci průměrně o 1,1 % HbA1c (v absolutním vyjádření) proti vstupní hodnotě. Výsledky jsou podobné u pacientů nedostatečně kompenzovaných režimovými opatřeními či jejich kombinací s metforminem nebo sulfonylureou. Zvláště příznivý je trvalý pokles hmotnosti, který se pohybuje od 2 do 6,5 kg během půlroční léčby a otevřené studie po dobu tří let sledování prokazují navíc setrvalý úbytek tělesné hmotnosti. Exenatid významně ovlivňuje postprandiální glykémii, je-li aplikován před jídlem; pokud je aplikován po jídle, není účinek tak výrazný.

Jeho primární výhodou před ostatními antihyperglykemickými léčivy je skutečnost, že při podávání nezpůsobuje hypoglykémii, a dále schopnost podporovat sekreci inzulínu dokonce i u diabetiků, kteří již neodpovídají na léčbu sulfonylureovými perorálními antidiabetiky. Z praktického hlediska je namístě poznamenat, že pokud zahajujeme monoterapii exenatidem, začínáme obvykle dávkou 5 µg dvakrát denně, injekci aplikujeme vždy před jídlem, ne však déle než hodinu před jídlem a interval mezi dvěma injekcemi exenatidu by neměl být kratší než šest hodin. Pokud se neobjeví závažnější komplikace, přecházíme podle klinického stavu na dávku 10 µg dvakrát denně. Je-li léčba metforminem již zahájena, pokračujeme v kombinaci s metforminem. Metformin vždy v kombinaci ponecháváme.

Pokud se rozhodneme exenatid podávat spolu se sulfonylureou, je vhodné dávku sulfonylurey vzhledem k hypoglykémiím snížit na polovinu. Logická je i možnost kombinace exenatidu s glitazony (ve Spojených státech již dříve byla tato kombinace povolena; samozřejmě, že to v současné době platí jen pro pioglitazon). U pacientů s výraznější lačnou hypoglykémií zahajujeme léčbu bazálním inzulínem. Ve studiích se zkouší exenatid jak s inzulínem glargin, tak s bifázickým inzulínem aspart.(20) Mezi nejčastějšími nežádoucími účinky bývají uváděny projevy gastrointestinálního dyskomfortu, které jsou závislé na dávce a často spontánně v průběhu terapie mizí.

Exenatid je možné používat u pacientů s lehčí až středně těžkou renální insuficiencí. Je doporučována obezřetnost při zvyšování dávky z 5 na 10 µg u pacientů s clearance kreatininu 30–50 ml/min. U pacientů s jaterní insuficiencí není úprava dávky exenatidu nutná. Hypoglykémie při léčbě exenatidem nebyla prokázána ani u dobrovolníků. Nutno říci, že se nevyskytuje, jen pokud jde o monoterapii GLP-1 mimetiky. Může se však vyskytnout, pokud exenatid kombinujeme současně s inzulínovými sekretagogy. Tvorba protilátek byla sice prokázána, ale jen v nízkých titrech a nebyla v žádném vztahu k antidiabetickému působení exenatidu.

Výsledky multicentrické studie nemocných s DM2T léčených exenatidem v ČR prezentovala prof. Perušičová v listopadu 2010 ve Zlíně. Seznámila posluchače s unikátními výsledky 296 nemocných s DM2T, kteří po zahájení podávání exenatidu dvakrát denně v této léčbě pokračovali nejméně devět měsíců. Výsledky změn BMI, obvodu pasu a HbA1c zaznamenávalo do protokolů 24 diabetoložek a diabetologů z celé ČR. Vstupní hodnota BMI (38,82 kg/m2) nejvýznamněji klesala v prvních třech měsících (na 37,7 kg/m2), ale mírnější pokles pokračoval i v dalších měsících. Nejvyšší pokles BMI měli nemocní s nejvyšším nárůstem své hmotnosti v období mezi odhalením DM2T do zahájení exenatidu. Průměrná hodnota HbA1c před léčbou – 7,42 – se významně snižovala ve všech tříměsíčních sledováních (po 9 měsících léčby – 6,07). U 7–8 % sledovaných došlo ke zhoršení hmotnosti nebo zvýšení HbA1c.

Exenatid lze v České republice předepsat ve dvou režimech. Indikační omezení pro nižší úhradu je shodné s omezením pro sitagliptin (viz dále), pro vyšší úhradu je omezení přísnější: exenatid je ke zvýšené úhradě indikován v kombinaci s metforminem a sulfonylureou u pacientů, u kterých není při podávání maximálních tolerovaných dávek perorálních přípravků (včetně sitagliptinu nebo thiazolidindionů) po dobu alespoň tří měsíců dosaženo dostatečné kontroly diabetu definované jako koncentrace HbA1c nižší než 6,0 % dle International Federation of Clinical Chemistry (IFCC) a zároveň při obezitě druhého a vyššího stupně definované jako BMI nad 35.

Nedojde-li k prokazatelnému zlepšení kompenzace diabetu a 10% či vyššímu poklesu hladiny HbA1c bez současného vzestupu tělesné hmotnosti po šesti měsících léčby, není exenatid dále indikován.
Další vývoj inkretinových mimetik směřuje jak ke snížení rizika nežádoucích účinků, tak k prodloužení doby účinku, tedy ke snížení počtu nutných parenterálních aplikací. Vzhledem k příznivým výsledkům studií lze v brzké době očekávat, že i k nám přijde nová forma exenatidu, kterou lze aplikovat pouze jednou týdně.

Exenatid LAR (long acting release)

Tuto novou formu exenatidu stačí aplikovat pouze jedenkrát týdně, po injekci se exenatid uvolňuje z drobných granulí difúzí a erozí velmi pozvolna, takže účinná koncentrace je zabezpečena po celý týden. V klinické studii s tímto preparátem byly aplikovány dávky 0,8 mg a 2,0 mg. Zlepšení kompenzace u pacientů s DM2T bylo lepší po vyšší dávce – koncentrace HbA1c klesla o 1,7 %. Rovněž byl zaznamenán významný pokles hmotnosti (3,8 kg během 15 týdnů a incidence gastrointestinálního dyskomfortu klesla na polovinu proti podání běžného exenatidu). Z publikovaných klinických studií je zřejmé, že exenatid LAR vykazuje lepší účinky na metabolické parametry než exenatid, při menším výskytu nežádoucích účinků a větším komfortu pro pacienty.(8, 21)

Liraglutid (Victoza, výrobce Novo Nordisk)

Liraglutid je analog humánního GLP-1, který je vázán kovalentní vazbou na mastnou kyselinu. Silná vazba na sérový albumin prodlužuje jeho účinek a proto může být aplikován pouze jednou denně. Molekula liraglutidu má 97% shodnost struktury s lidským glukagon-like-peptidem-1. Po aktivaci receptoru pro GLP-1 na B-buňce se zvýší syntéza cAMP a následně se zvýší sekrece inzulínu v závislosti na glykémii. Stejnou cestou (A-buňky) liraglutid sníží inadekvátní sekreci glukagonu.(22) Malý rozdíl mezi liraglutidem a humánním GLP-1 je příčinou lepších farmakokinetických vlastností, vyšší odolnosti proti degradaci DPP-4, zpomalení resorpce z podkožního depa i vyšší vazby na plazmatický albumin. Výsledkem je dlouhý biologický poločas 13 (11–15 hodin). Pokles glykémie nalačno i postprandiálně je závislý na dávce liraglutidu a koreluje pozitivně s výškou vstupní glykémie.(23, 24) Liraglutid aplikovaný jedenkrát denně (subkutánní aplikace je možná v kteroukoliv denní dobu) – vždy však ve stejnou, zajistí relativně vyrovnané hladiny během celých 24 hodin.(25, 26, 27) Liraglutid má podle výsledků všech studií pozitivní účinky jako ostatní agonisté GLP-1 a i u liraglutidu lze předpokládat zpomalení progrese diabetu 2. typu související se zvýšením senzitivity na inzulín a zvýšení počtu B-buněk pozorovaných na zvířecích modelech (Tab. 2).

Tab. 2 – Program klinických studií s liraglutidem LEAD

Účinnost liraglutidu byla podrobně zkoumána sérií klinických studií LEAD 1-6 (Liraglutide Effect and Action in Diabetes). Ze souhrnných výsledků těchto klinických studií vyplývá, že liraglutid je stejně účinný nebo účinnější než doposud známá antidiabetická terapie. Pokud za hlavní parametr vezmeme snížení HbA1c, pak je účinnější ve srovnání se 4 mg rosiglitazonu, je-li kombinován s glimepiridem,(28, 29) v kombinaci s metforminem je stejně účinný jako 4 mg glimepiridu,(30) v monoterapii je účinnější než 8 mg glimepiridu.(31) Lze jej velmi dobře kombinovat s metforminem, taktéž s kombinací metforminu (2 g) a rosiglitazonu (8 mg), v této kombinaci zabrání vzestupu hmotnosti po glitazonu. V kombinované léčbě s metforminem a glimepiridem(32) prokázal non-inferioritu vůči kombinaci metforminu s glimepiridem a inzulínem glargin. Při přímém srovnání s exenatidem prokázal vyšší efekt na HbA1c. Je třeba zdůraznit, že účinnost liraglutidu je na dávce,(33) maximálního efektu (který je výše citován) je obvykle dosahováno při dávce 1,8 mg pro die.

Liraglutid snižuje významně glykémii nalačno(34) (v přímém srovnání více než exenatid,(35) taktéž postprandiální glykémii (v přímém srovnání s exenatidem méně po snídani a po večeři(35)). Konzistentní je nález snížení tělesné hmotnosti, zdá se, že je přímá korelace mezi dávkou a poklesem tělesné hmotnosti (Obr. 4).(36, 37, 38) Konstantní je nález snížení systolického krevního tlaku, při rozboru časové křivky lze dokázat, že pokles krevního tlaku je nezávislý na změně tělesné hmotnosti.
Pravidelným nálezem je zlepšení funkce B-buněk, nekonstantní je vliv na inzulínovou rezistenci.(39, 40) Stejně tak vliv na krevní lipidy není zcela uniformní, opakovaně dochází zejména ke zlepšení triacylglycerolů.

Obr. 4 – Rozdíl průměrných hladin HbA1c: liraglutid vs. exenatid

V programu LEAD byla doložena jak účinnost, tak bezpečnost liraglutidu v širokém spektru klinických situací. Jeho účinek roste s dávkou a je účinnější v začátku průběhu diabetu 2. typu. Z toho vyplývá dobrý účinek u pacientů zejména s kratším trváním diabetu. Incidence hypoglykémií není vyšší než při léčbě placebem. I když zatím nejsou výsledky z dlouhodobých studií vlivu liraglutidu na kardiovaskulární mordbiditu a mortalitu, liraglutid snižuje jistě systolický krevní tlak. Stejně obdobně jako ostatní GLP-l zlepšuje funkci endotelu, snižuje reabsorpci sodíku v ledvinách a významně tělesnou hmotnost. To vše může mít významný příznivý efekt na kardiovaskulární komplikace.(41) Proti těmto zjištěním svědčí zvýšení tepové frekvence, tento efekt je intenzívně studován. Bylo však již prokázáno, že nemá žádný vliv na interval QTc (ovlivnění depolarizace myokardu).(42) Stejně tak je studována problematika ochrany B-buňky, která byla již prokázána v experimentu.

Zcela nedávno byla uveřejněna klinická studie primárně non-inferioritní, která porovnávala terapii liraglutidem v dávce 1,2 a 1,8 mg denně s terapií sitagliptinem u pacientů s DM2T. Léčba liraglutidem vedla k významnějšímu poklesu glykovaného hemoglobinu, byla také ale zatížena vyšší incidencí dyspeptických potíží.(43) Nežádoucí účinky při terapii liraglutidem: riziko hypoglykémie se zvyšuje při kombinaci se sulfonylureou, nejčastějším nežádoucím účinkem jsou dyspeptické potíže – zvracení, průjem, nauzea.(44) Podobně jako u ostatních agonistů GLP-l dochází při léčbě k postupnému snížení prevelance těchto nežádoucích účinků. Tvorba protilátek nebyla spojena se sníženou činností přípravků.

Intenzívně byla studována bezpečnost liraglutidu z hlediska nálezu zvýšeného rizika neoplazmat u hlodavců (tumory C-buněk štítné žlázy). Tyto tumory nebyly pozorovány u primátů při léčbě trvající 20 měsíců. Význam tohoto nálezu pro člověka je pravděpodobně velmi nízký, nemůže však být vyloučen. Ve všech dlouhodobých a střednědobých klinických studiích byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky na štítnou žlázu neoplazie (0,5 %), zvýšená hladina kalcitoninu (1 %) a zvětšení štítné žlázy (0,8 %). Nebylo prokázáno, že by léčba liraglutidem byla v příčinné souvislosti se vznikem akutní pankreatitidy, přesto podle SPC(25) je doporučeno informovat pacienty o příznacích, které provázejí toto závažné onemocnění. Liraglutid není doporučen u pacientů s diabetickou gastroparézou či zánětlivým onemocněním střev.

Aplikace liraglutidu: pozvolné zvyšování dávky liraglutidu je opatření, které vede ke snížení rizika vzniku nežádoucích gastrointestinálních účinků. Proto je doporučováno zahájit terapii dávkou 0,6 mg s. c. 1krát denně. Po jednom týdnu by měla být dávka zvýšena na 1,2 mg s. c. 1krát denně. Podle klinického účinku je možné zvýšit dávku v dalším průběhu na 1,8 mg 1krát denně s. c. Podle SPC nejsou doporučovány dávky vyšší než 1,8 mg pro die. Podle SPC by měla být ke každé nové aplikazávislá ci použita nová jehla. Přípravek je distribuován v aplikátorech, po první aplikaci je doba použitelnosti jeden měsíc.(25) Nová inkretinová analoga: jsou testována v řadě studií. Jsou testována analoga s prodloužených účinkem, aby bylo možno aplikovat 1krát za týden, resp. 1krát za měsíc, a dokonce jsou testována i analoga ve snaze vyvinout preparáty aplikovatelné perorálně.

Nejdále ve vývoji jsou přípravky: – Albiglutid (Syncria – GlaxoSmithKline), který byl podáván v dávkách 4,15 nebo 30 mg 1krát týdně, 1krát za 14 dnů, a 1krát měsíčně. Snižování hladin glykovaného hemoglobinu bylo závislé na dávce v každém léčebném schématu. Delší účinek umožňuje fúzování molekuly s albuminem.(45–52) – Taspoglutid (Ipsen a Roche), který byl u testovaných pacientů podáván 1krát týdně a bylo dosaženo signifikantního zlepšení parametrů u nemocných s DM2T.(53) – Lixisenatid (sanofi-aventis) – struktura lixisenatidu je odvozena od exendinu-4 , podává se však 1krát denně.(54) Všechny uvedené preparáty mají příznivé účinky GLP-1 analogů a u všech těchto preparátů je cílem prodloužení účinku, které by bylo primární vlastností molekuly účinné látky. Tento trend je velmi perspektivní.(55)

Inhibitory dipeptidylpeptidázy 4 – gliptiny

Gliptiny jsou léky založené na inhibici enzymatické aktivity DPP-4, která vede ke zvýšení endogenních koncentrací GLP-1 a snížení hladin glukagonu, což vede ke zlepšení kompenzace diabetu. Gliptiny – inhibitory dipeptidylpeptidázy 4 jsou z tohoto hlediska druhá, velmi účinná cesta využití endogenních inkretinů GLP-1, GIP v terapii diabetu 2. typu. Zásadní předností použití inkretinů v terapii DM2T je skutečnost, že vedou ke zlepšení diabetické kompenzace při minimálním riziku hypoglykémie, s minimálním rizikem jiných nežádoucích účinků.

Dipeptidylpeptidáza 4 (DPP-4) je komplexní enzym lokalizovaný na buněčné membráně, resp. v solubilní cirkulující formě v krvi. DPP-4 se nachází v celé řadě tkání a orgánů. Z fyziologického hlediska má DPP-4 dvě základní funkce: funkci enzymu štěpícího různé chemokiny a peptidové hormony a funkci signální. Strukturálně DPP-4 náleží do komplexní genové rodiny faktorů, které se ve většině případů podílejí na štěpení bioaktivních peptidů. Kromě DPP-4 sem patří další podtypy DPP, které mohou významně ovlivňovat metabolické procesy, především imunitní děje včetně regulace buněčného cyklu a nádorového bujení. Důsledkem účinku DPP-4 je degradace řady hormonů a chemokinů se vznikem méně aktivních nebo zcela inaktivních forem těchto působků.

Aktivita DPP-4 je považována za nejdůležitější regulační mechanismus cirkulujících hladin GLP-1 i GIP.(8) Inhibicí GLP-1 se dosáhne prodloužení biologického poločasu jejich degradace, a tím dochází ke snížení glykémie zprostředkované zvýšením sekrece inzulínu (také však tím, že snižují koncentraci glukagonu). Velkou výhodou je perorální podávání gliptinů. Plnohodnotný účinek je však vázán na přítomnost dostatečné sekrece vlastního GLP-1. Nejvýznamnějším efektem gliptinů je zvýšení citlivosti B-buněk Langerhansových ostrůvků, obnovují první fázi inzulínové sekrece, nezvyšují hmotnost a jsou dobře tolerovány. Dipeptidylpeptidázy 4 snižují postprandiální exkurze glykémií.(47)

Ochranná funkce gliptinů na regeneraci ostrůvkových B-buněk byla prokázána experimentálně na zvířatech a zlepšení funkce B-buněk je popisováno i v humánních studiích.
Pokud jde o závažnější nežádoucí účinky, je nutno poznamenat, že současné gliptiny používané v klinické praxi jsou vysoce selektivní inhibitory DPP-4. U neselektivních inhibitorů tohoto enzymu, např. DPP-8, DPP-9 byly v experimentu prokázány závažné nežádoucí účinky, např. vztah k progresi růstu maligních nádorů. Avšak u inhibitorů DPP-4 kauzální vztah k růstu maligních nádorů nebyl potvrzen. Takže relevance těchto experimentálních výsledků s neselektivními inhibitory DPP-4 je sporná.(8)

Sitagliptin (Januvia, výrobce MSD)

První inhibitor DPP-4 sitagliptin byl v Evropě i v ČR zaregistrován již v roce 2007.
Sitagliptin je v klinické praxi určen k perorálnímu podávání, základní dávkou je 100 mg jednou denně p. o. ve formě potahovaných tablet. Po perorálním podání je sitagliptin dobře vstřebán, biologická dostupnost je 87 %, metabolizováno je asi 16 % podané dávky, zejména na CYPA4, méně na CYP2C8. Klinický efekt sitagliptinu je ekvivalentní ostatním třídám perorálních antidiabetik, na rozdíl od nich však s velmi nízkým rizikem nežádoucích účinků. Z metaanalýzy klinických studií vyplývá, že sitagliptin je v klinické praxi velmi dobře snášen – bývá uváděno pouze 1,2krát vyšší relativní riziko vzniku nazofaryngitid, ostatní vcelku nezávažné vedlejší účinky jsou velmi zřídka. Má velmi malé riziko vzniku hypoglykemických epizod v průběhu léčby, klinické projevy mohou být zvláště v případech, kdy je kombinován s přípravky sulfonylurey. Jeho účinek na hmotnost je hodnocen jako neutrální, avšak v některých studiích byl popisován pokles hmotnosti pacientů (Obr. 5).(56–58)

Obr. 5 – Riziko hypoglykémie při léčbě sitagliptinem(4)

Sitagliptin snižuje v monoterapii koncentraci HbA1c o 0,6– 1,2 % v závislosti na úvodních hodnotách HbA1c. Podporuje funkci B-buněk, nejspíše však i v souvislosti s faktory na sekreci nezávislými. Diskutuje se o zvýšení počtu B-buněk a úpravě distribuce A- a B-buněk pankreatu.(59–62) Ve studiích bylo prokázáno signifikantní zlepšení HOMA-B indexu, dále byl prokázán pokles poměru proinzulín/inzulín. Souhrnně lze říci, že dosavadní výsledky dokumentují, že sitagliptin: snižuje HbA1c (zlepšením glykémie nalačno i po jídle), nevede ke zvyšování hmotnosti a je nemocnými dobře tolerován. V experimentálních studiích se zvířaty se zjistilo navíc zlepšení glukózového a lipidového metabolismu a zlepšení masy B-buněk.(63)

Sitagliptin v léčbě diabetu 2. typu lze definovat v souladu s výsledky klinických studií s ohledem na platná omezení podle Souhrnu o léčivém přípravku jako lék druhé volby u pacientů nedostatečně kompenzovaných režimovými opatřeními a maximálně tolerovanou dávkou metforminu, jako lék druhé volby k sulfonylureovým přípravkům nebo glitazonům při nesnášenlivosti metforminu a jako třetí lék do kombinací s metforminem a sulfonylureou při nedostatečném efektu režimových opatření a dvojkombinace léčiv u pacientů, u nichž potřebujeme minimalizovat riziko hypoglykémie.
Sitagliptin nemá smysl podávat jako náhradu jiného perorálního antidiabetika, ale naopak, jako zintenzívnění stávající léčby. Výjimkou může být náhrada sulfonylurey k zamezení hypoglykémiím. Terapeutická dávka je 100 mg jednou denně. V současnosti je preskripce vázána na odbornost diabetologie, popřípadě interní lékařství.

Sitagliptin je doporučován i v trojkombinační perorální terapii v kombinaci s glitazonem a metforminem. Sitagliptin je také indikován jako dodatečná terapie k léčbě inzulínem (s metforminem nebo bez něj), pokud úprava stravy a cvičení plus stabilní dávka inzulínu neposkytují odpovídající kontrolu glykémie. Dávkování sitagliptinu podle věku není nutné upravovat. Nedoporučuje se však podávat pacientům mladším 18 let. U pacientů s mírnou renální insuficiencí (clearence kreatininu do 50 ml/min není nutné dávku upravovat). U pacientů s mírnou až středně těžkou jaterní insuficiencí není taktéž nutné dávku sitagliptinu upravovat.

Janumet (výrobce MSD)

V ČR je zaregistrována fixní kombinace s metforminem (sitagliptin 50 mg + metformin 850/1000 mg). Tato fixní kombinace je indikována u pacientů, u kterých nebylo dosaženo adekvátní úpravy glykémie při maximální tolerované dávce metforminu a sulfonylurey, a je indikována i v kombinaci s glitazonem, pokud není diabetes dostatečně kompenzován, při maximální tolerované dávce metforminu a glitazonu. Podává se jednou až dvakrát denně (Tab. 3).

Tab. 3 – Synergický a komplementární efekt sitagliptinu a metforminu

Janumet je také indikován do kombinace s inzulínem, pokud stabilní dávka metforminu a inzulínu nezajistí odpovídající kontrolu glykémie. Výhodou je, stejně jako u všech kombinovaných přípravků, zlepšení compliance pacientů k léčbě (pacient užívá menší počet tablet).

Vildagliptin (Galvus, výrobce Novartis)

Na trh byl uveden v roce 2009. Účinnost a bezpečnost vildagliptinu byla prověřena celou řadou klinických studií, kde byl podáván jednak v monoterapii, jednak v kombinaci s metforminem, sulfonylureou (glimepiridem v dávce 4 mg denně) a s pioglitazonem. V minulém roce byla publikována analýza studie, jejímž cílem bylo prokázat non-inferioritu přidání vildagliptinu k metforminu oproti glimepiridu, kde bylo prokázáno ve vildagliptinové skupině zlepšení glykemického profilu, nebyla zaznamenána žádná těžká hypoglykémie a podávání vildagliptinu navíc snížilo hmotnost. Non-inferiorita kombinace vildagliptin/metformin proti kombinaci glimepirid metformin tak byla prokázána.

Vildagliptin, podobně jako ostatní gliptiny, je mechanismem působení předurčen ke snížení převážně postprandiálních hyperglykémií. Také u vildagliptinu bylo studováno zlepšení funkce B-buněk po jeho podávání. U vildagliptinu byla také prokázána zlepšená akutní odpověď inzulínu a C-peptidu po glukóze.
Vildagliptin je indikován k léčbě diabetu 2. typu jako léčba do kombinace s: – metforminem, u pacientů s neuspokojivou kompenzací, navzdory maximální tolerované dávce při monoterapii metforminem;– derivátem sulfonylurey, u pacientů s neuspokojivou kompenzací, i při maximální tolerované dávce derivátu sulfony -lurey a u kterých je metformin nevhodný z důvodu kontraindikace nebo nesnášenlivosti; – glitazonem, u pacientů s neuspokojivou kompenzací a u kterých je vhodné užívání glitazonu.

Vildagliptin je indikován v těchto kombinacích u diabetiků, u nichž po zmíněných léčivech (při použití maximálních tolerovaných dávek po dobu alespoň tří měsíců) společně s režimovými opatřeními nedošlo k uspokojivé kompenzaci diabetu definované jako hladina HbA1c nižší než 6 % dle IFCC. Nedojde-li k prokazatelnému zlepšení kompenzace diabetu o 7 % či vyššímu poklesu hladiny HbA1c při kontrole po 6 měsících léčby, není vildagliptin dále indikován.

Dávkování: při dvojkombinaci s metforminem nebo glitazonem je doporučována denní dávka vildagliptinu 100 mg podávaná rozděleně po 50 mg ráno a večer. Při dvojkombinaci s derivátem sulfonylurey je doporučována dávka 50 mg podávaná jednou denně ráno. Bezpečnost v trojkombinaci s metforminem a glitazonem, resp. s metforminem a derivátem sulfonylurey nebyla stanovena (používání tedy není doporučeno). Podávání vildagliptinu je možné podobně jako u sitagliptinu nalačno i s jídlem.

Vildagliptin je určen pro léčbu dvojkombinací s metforminem nebo glitazonem v dávce 50 mg ráno a večer. Při dvojkombinaci s derivátem sulfonylurey je doporučená dávka 50 mg, podávaná 1krát denně ráno. U pacientů s diabetem 2. typu nedostatečně kompenzovaných snižuje HbA1c o 0,5– 0,9 % proti placebu. Vildagliptin jako přídatná terapie u pacientů s diabetem 2. typu nedostatečně kompenzovaných metforminem snižuje koncentraci HbA1c 1,1 %. Obdobně jako u sitagliptinu se vliv na lipidové spektrum u vildagliptinu neliší od placeba. Nízká incidence nežádoucích účinků, nízké riziko hypoglykémie a nepřítomnost přírůstku hmotnosti byly zaznamenány v řadě studií. Lék je dobře snášen bez významných interakcí.(23, 64–66)

Eucreas (výrobce Novartis)

Je kombinační preparát vildagliptinu a metforminu [vildagliptin 50 mg + metformin 500 (850) mg]. Eucreas je indikován u pacientů, u kterých nebylo dosaženo adekvátní úpravy glykémie maximální tolerovanou dávkou samotného metforminu nebo kteří již byli léčeni kombinací samostatně podávaných tablet vildagliptinu a metforminu.

Saxagliptin (Onglyza, výrobce Bristol-Myers Squibb/ AstraZeneca)

Jde o selektivní inhibitor DPP-4, který se podává jedenkrát denně. Od 1. 2. 2011 je to třetí inhibitor DPP-4 na českém trhu. Metabolizace saxagliptinu probíhá převážně v játrech, výsledkem je aktivní metabolit, jehož exkrece probíhá převážně ledvinami. Účinnost a bezpečnost saxagliptinu byla prověřena v celé řadě klinických studií. Podávání samotného saxagliptinu snížilo u dosud neléčených neuspokojivě kompenzovaných diabetiků 2. typu HbA1c o 1,7 %, v kombinační terapii s metforminem o 2,5 %. V dalších studiích byla ověřována působnost saxagliptinu s SU (glibenklamidem a glitazonem).

Závěry všech studií lze shrnout následovně: – saxagliptin je kompetitivním inhibitorem dipeptidylpeptidázy 4, jež je velmi dobře absorbován po perorálním podání a jehož farmakokinetický profil umožňuje podávání jednou denně; – redukuje hladinu HbA1c o 0,43–0,9 %; – kombinace saxagliptinu s metforminem pro zahájení léčby nemocných s DM2T je spojena s významným snížením glykovaného hemoglobinu; – saxagliptin je velmi dobře tolerován (z vedlejších účinků se vyskytují bolesti hlavy, infekce horních cest dýchacích a urogenitálního traktu).(67–69) Saxagliptin je účinný DPP-4 inhibitor, který se podává v dávce 5 mg jednou denně v již prováděné léčbě metforminem, glitazonem nebo deriváty sulfonylurey. Bezpečnost a účinnost v trojkombinaci s těmito preparáty nebyla stanovena.

Saxagliptin se nedoporučuje u pacientů se závažnější poruchou ledvin a jater. V poregistračním období byl ve třídě inhibitorů DPP-4 hlášen RASH. Doporučuje se proto sledovat kožní obtíže. Pacienti s dědičnou poruchou intolerance galaktózy by neměli být saxagliptinem léčeni. Nežádoucí účinky jsou minimální, popisovány bolesti hlavy, infekce horních cest dýchacích a nazofaryngitidy. Hypoglykémie byla hlášena jen v kombinaci se SU. Byl pozorován i malý pokles absolutního počtu lymfocytů, avšak bez klinicky nežádoucích účinků.(56, 66, 70) V klinickém zkoušení jsou i další nové inhibitory DPP-4, ve vývoji jsou více než dvě desítky látek ze skupiny gliptinů, např. alogliptin, linagliptin, dutogliptin, carmegliptin, denagliptin a další.

Jsou hledány nové látky, jejichž bezpečnostní profil musí být minimálně stejný jako bezpečnostní profil prvních tří DPP-4 inhibitorů.(55, 71) Závěrem lze říci, že terapie na bázi inkretinů je reálným příslibem dosažení cíle komplexní léčby u diabetu 2. typu. Inkretiny zlepšují kompenzaci diabetu, nezpůsobují hypoglykémii, ani vzestup hmotnosti, nebo ji snižují, mají pravděpodobně kardioprotektivní, neuroprotektivní účinky a pravděpodobně chrání betabuňky. Vlastním efektorem je zejména zlepšení sekrece inzulínu prostřednictvím zvýšené koncentrace GLP-1, a proto jsou účinnější u pacientů s krátkou dobou trvání diabetu, jelikož sekreční potenciál ubývá s délkou trvání diabetu 2. typu.
Z klinického hlediska je důležité, že se podařilo vyvinout metabolicky stabilní aktivátory GLP-1 receptorů a inhibitory degradačních enzymů DPP-4.

První skupinou racionální terapie založené na inkretinech jsou agonisté GLP-1 receptoru – inkretinová mimetika, druhou inhibitory dipeptidylpeptidázy 4 – DPP-4. Obě skupiny jsou významným potenciálním přínosem ve schopnosti regulovat glukózový metabolismus. Protože zatím neexistují rozsáhlejší srovnávací studie optimální terapeutické odpovědi na obě skupiny léčiv, je těžké identifikovat optimální populaci pacientů vhodných pro tuto terapii. Rozdíly mezi inkretinovými mimetiky a DPP-4 inhibitory jsou následující: receptorové agonisty GLP-1 (GLP-1RA) je nutno podávat subkutánní injekcí, protože jde o peptidy, kdežto inhibitory DPP-4 se podávají ve formě tablet. Agonisté receptorů GLP-l jsou pravděpodobně o něco málo účinnější než DPP-4, ale výrazně snižují hmotnost, zatímco inhibitory DPP-4 obvykle úbytek hmotnosti nenavozují (jsou hmotnostně neutrální). Agonisté receptorů GLP-1 vykazují pravděpodobně výraznější účinek na zachování buněk a je u nich popisován pozitivní účinek na systolický krevní tlak.(71, 72, 73)

Perspektivně se receptoroví agonisté GLP-1 mohou objevit v klasifikaci jako alternativa třetí linie k inzulínu. Výhodou obou skupin je možnost kombinační terapie s jinými perorálními antidiabetiky, glukózodependentní povaha jejich inzulinotropních účinků, které jsou spojeny s velmi malým rizikem hypoglykémie, pozitivní účinky na zástupné kardiovaskuláro 0,7–ní parametry, jak bylo zmíněno výše. Inkretinová mimetika budou preferována jistě v terapii diabetu 2. typu s BMI nad 30/ kg/m2 a mohou nahrazovat i antiobezitika (Tab. 4).(8, 9, 29) Inhibitory DPP-4 jsou jako perorální terapie důležitou léčbou v prevenci hypoglykémie (např. u pacientů, kteří si neuvědomují hypoglykémii, obsluhují motorová vozidla nebo těžké stroje, u geriatrických pacientů aj.) nebo je-li nežádoucí další přírůstek hmotnosti vzhledem ke konkomitantním komplikacím obezity.

Tab. 4 – Podobnosti terapií na bázi inkretinů

Inkretiny mají poměrně nízký výskyt nežádoucích účinků, které lze příznivě ovlivnit podáváním těchto léků a edukací pacienta, takže intolerance těchto léků nepředstavuje vážnější problém. Pokud se týká závažnějších komplikací, např. hypotézy vzniku pankreatitidy,(74) bylo sice při metaanalýzách prokázáno mírné zvýšení rizika pankreatitidy u obézních diabetiků 2. typu, avšak u žádného z inkretinů nebyla prokázána kauzální souvislost. Pokud se týká malignit, např. zvýšení výskytu medulárního karcinomu u štítné žlázy při terapii liraglutidem, bylo zvýšené nebezpečí rizika medulárního karcinomu přesvědčivě vyvráceno. Rovněž u žádného jiného GLP-1 analogu nebo gliptinů nebylo prokázáno vyšší riziko malignit.(74, 75, 76, 77) Rovněž pokud jde o ovlivnění regulace buněčného cyklu a nádorové proliferace, resp. diseminace, nelze získat žádná klinická data, která by tuto souvislost naznačovala. Léčba inkretiny je bezesporu velmi bezpečnou terapií.(9, 15, 72, 78, 79)

Terapie GLP-1 agonisty přinesla také zásadní změnu léčby obézních diabetiků 2. typu a u obou léků, u exenatidu i liraglutidu, je tento způsob léčby jak u diabetiků, tak u nediabetiků efektivní. Navíc GLP-1 agonisté jsou intenzívně zkoumáni v terapii diabetu 1. typu, především z hlediska ochrany stávajících B-buněk, tj. u těch diabetiků s ještě zachovalou reziduální inzulínovou sekrecí (možnost zlepšení postprandiální glykémie). Ve studii s liraglutidem byl prokázán i efekt tohoto GLP-1 analogu v prevenci diabetu (ve sledovaném souboru o 84–96 % podle dávky). Inkretiny si velmi pravděpodobně v budoucnosti vynutí změnu fázového přístupu v terapii diabetu 2. typu, změnu ve smyslu patofyziologicky založeného algoritmu diabetu 2. typu, která vyplývá z vlastností inkretinů: korigují přítomné patofyziologické defekty u DM2T, zamezují progresivní ztrátě funkce B-buňky – resp. sekreci inzulínu B-buňkou, při jejich užívání nedochází k přírůstku hmotnosti, nýbrž v případě terapie agonisty GLP-1 k jejich redukci, dále terapie inkretiny sama o sobě nezpůsobuje hypoglykémie (což, jak prokázaly studie ACCORD, ADVANCE, VADT, je závažnějším intenzívní terapie DM2T, než se předpokládalo).

Kardiovaskulární účinky GLP-1 a GLP-1 agonistů jsou intenzívně sledovány v experimentech, jejich kardiovaskulární vliv u léčených diabetiků pak v klinických studiích. Pokud by se prokázal přímý kardioprotektivní efekt, tak by to byla první antidiabetika, u kterých by byl tento protektivní efekt prokázán. Velké mortalitní studie probíhají (Obr. 6).

Obr. 6 – Ovlivnění kardiovaskulárního rizika 
Podle(14)

Pokud je terapie inkretiny včasná a komplexní, poskytuje léčba inkretiny možnost simultánní terapeutické intervence na široké frontě metabolických a kardiovaskulárních rizik u diabetiků. Z těchto důvodů by léky založené na inkretinovém principu měly být preferovány a na základě těchto nových poznatků doporučení ČDS platná od roku 2009 ponechávají značnou volnost při léčbě metforminem, nasazení glitazonu, gliptinu nebo GLP-1 analogu.


O autorovi: 1Prof. MUDr. Jaroslav Rybka, DrSc., 2prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc., MBA
1Krajská nemocnice T. Bati, a. s., Zlín, Interní klinika IPVZ, Diabetologické centrum

2Univerzita Karlova v Praze, 2. lékařská fakulta a Fakultní nemocnice v Motole, Interní klinika

e-mail: rybka@bnzlin.cz

Ohodnoťte tento článek!