Insuficience růstového hormonu u dospělých a inzulínová senzitivita

SOUHRN

Růstový hormon je polypeptid produkovaný adenohypofýzou. Ovlivňuje zásadním způsobem lineární růst u dětí a má řadu dalších, především metabolických účinků. Jeho nedostatek se v dospělosti projevuje abnormálním tělesným složením s nadbytkem tělesného tuku a snížením svalové a kostní hmoty, sníženou svalovou výkonností, psychickými změnami se zhoršenou kvalitou života. Součástí tohoto převážně metabolického syndromu jsou nepříznivé změny lipidového spektra a snížená inzulínová senzitivita. Pacienti s nedostatkem růstového hormonu (GHD) mají často změny glukózového metabolismu se zvýšením inzulínové rezistence, sníženou funkcí beta-buněk pankreatu a nárůstem tukové hmoty. Substituce GH s denní subkutánní aplikací může ovlivnit metabolický systém změnami glukózové homeostázy, zlepšením lipidového metabolismu, redukcí tukové a nárůstem netukové tělesné hmoty a zlepšením mineralizace kostní hmoty. Změny tělesného složení se zdají být podstatné ve změně glukózové homeostázy u GHD u dospělých osob. Substituční léčba růstovým hormonem v adekvátních dávkách podle dostupných studií nezvyšuje riziko vzniku diabetu, ale obnovuje přirozené fyziologické podmínky a vede ke zlepšení nebo úpravě klinického stavu u těchto nemocných.

KLÍČOVÁ SLOVA

růstový hormon • glukózová homeostáza • inzulínová senzitivita

SUMMARY

Olsovska, V. Growth hormone insufficiency in adults and insulin sensitivity Growth hormone is a polypeptide produced by adenohypophysis. It is a crucial influence in children’s growth and it also has many other effects, mostly metabolic. In adult age, its insufficient levels manifest in abnormal body composition, with excess body fat, and lower volume of muscle and bone mass, along with lowered muscle effectiveness, psychological changes and generally a lower quality of life. An aspect of this mostly metabolic syndrome are adverse changes to the lipid spectrum and reduced insulin sensitivity. Patients with GHD often have an impacted glucose metabolism, with increased insulin resistance, lowered function of pancreatic beta cells and increased volume of fat tissue. GH substitution with daily subcutaneous application can influence the metabolic system by changes to glucose homeostasis, improved lipid metabolism, reduction of fat tissue and increase of non-fat tissues and improved mineralisation of bone mass. Changes in body composition seem to be important in the changes to glucose homeostasis in adult patients with GHD. GH substitution treatment does not, in adequate doses, increase the risk of diabetes, restoring instead natural physiological conditions and leads to improved or corrected clinical condition in these patients

KEYWORDS

growth hormone • glucose homeostasis • insulin sensitivity

Růstový hormon (GH) je peptid o 191 aminokyselinách produkovaný somatotropními buňkami předního laloku hypofýzy, který stimuluje jaterní i lokální produkci a uvolňování inzulínu podobných růstových faktorů (především IGF-I) do systémové cirkulace. V řadě procesů má vlastní přímé účinky, především proteoanabolické, lipolytické, moduluje sekreci inzulínu a sacharidový metabolismus, má účinky antinatriuretické, protektivní vliv na kardiovaskulární systém a účinky neurotropní. Prostřednictvím IGF-I vede ke stimulaci angiogeneze, steroidogeneze a spermatogeneze, stimuluje růst a zrání ovariálních folikulů; IGF a jejich vazebné proteiny (IGFBP) mají další metabolické účinky. Ovlivňuje zásadně lineární růst u dětí a metabolismus a tělesné složení u dospělých (Obr. 1).
Produkce GH je řízena komplexem zpětných vazeb zahrnujících GH, IGF a vazebné proteiny pro IGF (především IGFBP-3). Z oblasti hypotalamu je jeho sekrece regulována somatoliberinem (GHRH – GH releasing hormon, somatoliberin) a somatostatinem (SMS), GH je secernován v pulsech (6–10 za den), sekrece vykazuje diurnální rytmus s největší amplitudou pulsů v noci a je závislá na věku a pohlaví (Obr. 2). S věkem sekrece klesá, u žen jsou pulsy s vyšší amplitudou (Obr. 3). GH působí prostřednictvím transmembránových receptorů na plazmatické membráně hepatocytů, buněk myokardu, adipocytů, fibroblastů, v ledvinách aj. Naproti tomu hladiny IGF-I v séru jsou relativně konstantní. Jaterní produkce IGF je řízena především GH, ale ovlivňují ji i nutriční stav, fyzická aktivita, inzulín, glukagon, pohlavní hormony, tyroxin aj. IGF-I bezprostředně ovlivňuje růst v dětství a obecně stimuluje buněčné funkce spojené s výstavbou organismu, má účinky proteoanabolické a lipolytické.
Biologické účinky GH se liší podle tkáně, rychlosti (včasný a pozdní účinek) a typu (anabolický, diabetogenní). Časné účinky (do 30 min) jsou podobné účinkům inzulínu, vedou ke zvýšenému vychytávání aminokyselin a proteosyntéze. Po odeznění refrakterní fáze (3–4 h) se uplatňují pozdní účinky, především stimulace lipolýzy v tukové tkáni vedoucí ke zvýšení hladin volných mastných kyselin (VMK) v cirkulaci. Ve svalech a játrech zvyšuje GH vychytávání triglyceridů a zvyšuje aktivitu lipoproteinové lipázy. Ketogeneze se podílí na inzulínové rezistenci hlavně v kosterním svalstvu. Stimulace lipolýzy GH je provázena odpovídajícím poklesem oxidace glukózy a zvýšením neoxidativního zpracování glukózy ve formě glukoneogeneze a ukládání glukózy. Zvýšená oxidace VMK a pozdní inhibiční účinek na inzulínovou sekreci mohou odpovídat za diabetogenní účinek GH; trvale zvýšené hodnoty GH vedou k poruše jaterního i extrahepatálního metabolismu glukózy. Efekt GH na sacharidový metabolismus je komplikovaný a může být zprostředkovaný přímo nebo nepřímo prostřednictvím IGF-I nebo antagonismem účinků inzulínu na lipidový a glukózový metabolismus (Tab.). Molekulární mechanismy, kterými ovlivňuje GH substrátový metabolismus, nejsou ještě plně objasněny. U deficitu GH je hodnocení metabolického účinku GH komplikováno stupněm deficitu, věkem nemocných, další hypofyzární insuficiencí a její substituční léčbou, tělesným složením a dalšími faktory. Deficit růstového hormonu u dospělých (growth hormone deficiency in adults, GHDA) a s ním spojená rizika byly definovány začátkem 90. let minulého století jako klinický syndrom zahrnující abnormální tělesné složení s nadbytkem tělesného tuku a snížením beztukové tělesné hmoty, redukovanou kostní hmotou a sníženou svalovou výkonností, některými kardiovaskulárními změnami, psychickými změnami a zhoršenou kvalitou života. Součástí tohoto převážně metabolického syndromu jsou nepříznivé změny lipidového spektra, snížená inzulínová senzitivita a prokoagulační stav, spojené s předčasnou aterosklerózou. GHDA tak představuje závažný endokrinní deficit, který se může podílet na zvýšené morbiditě a mortalitě postižených osob.(1, 2, 3) Prevalence GHDA se odhaduje na 100–200 případů/milión obyvatel. Příčiny deficitu GH jsou nejčastěji expanze v oblasti tureckého sedla, ozáření, traumata, záněty, krvácení, poporodní ischemická nekróza (Sheehanův syndrom) nebo postižení hypotalamu. U idiopatického hypopituitarismu zůstává příčina nejasná. Změny glukózového a lipidového metabolismu u nemocných s nedostatkem GH mohou vést ke sklonu k lačné hypoglykémii, která patří ke klasickým symptomům GHD u dětí a je způsobena nesouladem mezi tvorbou glukózy a její utilizací (za hladovění zde chybí vzestup GH vedoucí k utilizaci lipidů a snížení spotřeby glukózy). Řada pacientů s GHD má však díky chybění anabolického a lipolytického účinku GH v adolescenci a v dospělosti nadváhu nebo obezitu spojenou se vzestupem viscerálního tuku a doprovodnou hyperinzulinémií a inzulínovou rezistencí. Změny tělesného složení se zdají být podstatné ve změně glukózové homeostázy u GHD u dospělých osob.(4) Rozvoj diabetu nebo těžké inzulínové resistence po zavedení substituční léčby růstovým hormonem je velmi vzácný, nicméně během léčby se doporučuje sledovat glukózovou homeostázu. Léčba GH sice může způsobit bifázickou odpověď s přechodným snížením inzulínové senzitivity, ta se se však po několika týdnech upravuje k původnímu stavu. Po zahájení terapie růstovým hormonem nacházíme typicky zvýšení inzulínové rezistence v důsledku akcentace lipolýzy, při dlouhodobém podávání GH se však začne více projevovat účinek IGF-1, který inzulínovou rezistenci naopak redukcí tukové vrstvy snižuje.(5, 6, 7) V některých studiích byl popsán výskyt hyperinzulinémie bez současného porušení glukózové tolerance. Změny tělesného složení s redukcí viscerálního tuku a nárůstem svalové hmoty, zvlášť pokud jsou doprovázené větší fyzickou zátěží nebo cvičením, mohou přímý efekt GH na inzulínovou senzitivitu úspěšně zvrátit. Substituční léčba GH tak v adekvátních dávkách podle dostupných studií nezvyšuje riziko vzniku diabetu, ale obnovuje přirozené fyziologické podmínky, kdy dochází k regresi klinických symptomů syndromu GHDA. Analýzy rozsáhlých mezinárodních databází prokazují přetrvávající příznivý efekt léčby i při dlouhodobém průběhu delším než 10 let.(8, 9) Z těchto studií také vyplývá, že léčba růstovým hormonem nevede ke zvýšení recidiv nádorů v selární oblasti a že nedochází ke zvýšení incidence diabetes mellitus 1. a 2. typu. GH však zvyšuje inzulínovou rezistenci a u osob s predispozicí k diabetes mellitus je nutné pečlivé monitorování.(2, 10) K substituční léčbě růstovým hormonem jsou indikováni nemocní s postižením hypotalamu a hypofýzy vzniklým v dospělosti (AO, adult onset) nebo v dětství (CO, childhood onset). Podmínkou zavedení substituce GH u dospělých je biochemický průkaz těžkého deficitu GH a klinický obraz deficitu GH. K biochemické diagnostice se využívají většinou dynamické testy, nejspolehlivější je inzulínový toleranční test (ITT), kdy při dosažené hypoglykémii s hodnotami pod 2,2 mmol/l nedojde ke vzestupu koncentrace GH nad 3 µg/l. U pacientů s deficitem 3 a více hypofyzárních hormonů a IGF-1 pod referenční limit není nutné dynamický test provádět. V případě kontraindikace ITT se užívá nejčastěji test s argininem a GHRH. Při diagnóze pomůže i stanovení hladiny IGF-I, podle možností též určení hladiny IGFBP-3.(11, 12) Substituční léčbu růstovým hormonem zahajujeme obvykle malými dávkami rekombinantního GH podanými subkutánně 1krát denně večer. Začínáme dávkou 0,15–0,30 mg/den (tj. 0,45–0,90 IU/den) a dávku titrujeme podle klinického stavu a referenčních hladin IGF-I pro daný věk. Průměrná substituční dávka je u dospělých většinou do 1 mg/den (tj. do 3 IU/den). Vyšší dávky je obvykle nutno podávat u premenopauzálních žen užívajících estrogeny a u osob s deficitem GH vzniklým již v dětství. Dávka klesá s věkem a bývá obvykle nižší u obézních osob. Nejčastěji popisované vedlejší nežádoucí účinky jsou artralgie, bolesti hlavy, otoky, parestézie, syndrom karpálního tunelu. Jsou vzácné a po redukci dávky GH ustupují. Léčba GH je kontraindikovaná při aktivním maligním onemocnění, benigní intrakraniální hypertenzi a proliferativní diabetické retinopatii.
Substituční léčba růstovým hormonem u dospělých s těžkým deficitem GH je od roku 1999 plně hrazena zdravotními pojišťovnami a je vázána na centra.
U nemocných s vícečetným hormonálním deficitem, kterých je v dospělosti nejvíce, je nezanedbatelná adekvátní substituce glukokortikoidy, pohlavními steroidy a hormony štítné žlázy. Tato terapie má také významný vliv na metabolické parametry, složení těla, kostní obrat i kvalitu života. Substituce GH navíc ovlivňuje i adrenokortikotropní a tyreotropní osu, proto je někdy potřeba v průběhu léčby dávky ostatních hormonů upravit.

ZÁVĚR

Pacienti s GHD mají často změny glukózového metabolismu se zvýšením inzulínové rezistence, sníženou funkcí beta-buněk pankreatu a nárůstem tukové hmoty. Substituce GH s denní subkutánní aplikací může ovlivnit metabolický systém změnami glukózové homeostázy, zlepšením lipidového metabolismu, redukcí tukové hmoty a nárůstem netukové tělesné hmoty a zlepšením mineralizace kostní hmoty. Zdá se však, že otázka možnosti zhoršení glycidové tolerance je u dlouhodobé léčby růstovým hormonem ještě nedořešená. Souhra mezi účinky GH, IGF-I a inzulínem je za fyziologických a patologických podmínek extrémně komplikovaná a je třeba ji dále zkoumat.

Použité zkratky

AO – adult onset, postižení hypotalamu a hypofýzy vzniklé v dospělosti CO – childhood onset, postižení hypotalamu a hypofýzy vzniklé v dětství GH – růstový hormon GHDA – growth hormone deficiency in adults, deficit růstového hormonu u dospělých ITT – inzulínový toleranční test VMK – volné mastné kyseliny Prohlášení: autorka v souvislosti s tématem práce nemá střet zájmů.

Literatura

1. JENŠOVSKÝ, J., LEBL, J., CHRISTIANSEN, JS., et al. Růstový hormon. Praha Galén, 2000, s. 173–244.
2. MASON, P., GRIFFIN, S., NICOUE-BENGLAH, M., et al. Impact of growth hormone (GH) treatment on cardiovascular risk factors in GH-deficient adults,a metaanalysis of blinded, randomized, placebo-controlled trials. J Clin Endocrinol Metab, 2004, 89, p. 2192–2199.
3. NORDISCIENCE, GHDA, 2003.
4. VIJAYAKUMAR, A., NOVOSYADLYY, R., et al. A Bilogical Effects of Growth Hormone on Carbohydrate and Lipid Metabolism. Growth Horm IGF Res, 2010, 20, p. 1. 5. ARWERT, LI., ROSS, JC., LIPS, P., et al. Effects of 10 years of growth hormone (GH) replacement therapy in adult GH-deficient men. Clin Endocrinol, 2005, 63, p. 310–316. 6. DRAKE, WM., HOWELL, SJ., MONSON, JP., et al. Optimising GH therapy in adults and children. Endocrin Rev, 2001, 22, p. 425–450.
7. LAURSEN,T. Clinical Pharmacological Aspects of Growth Hormone Administration. Growth IGF Res, 2004, 14, p. 16-44.
8. ROEMMLER, J., GOCKEL, A., et al. Effect on metabolic variables after 12-month treatment vith a new once-a week sustained-release recombinant growth hormon in patients with GH deficiency. Clin Endocrinol, 2012, 76, p. 88–95.
9. GIAVOLI, C., PORRETTI, S., et al. Long-term monitoring of insulin sensitivity in growth hormon-deficient adults on substitutive recombinant human growth hormone therapy. Metabolism, 2004, 53, p. 740–743.
10. AL-SHOUMER, KAS., GRAY, R., ANYAOKU, V., et al. Effects of four years treatment with biosynthetic human growth hormone (GH) on glucose homeostasis, insulin secretion and lipid metabolism in GH-deficient adults. Clin Endocrinol, 1998, 48,7 p. 95–802.
11. GHIGO, E., AIMARETTI, G., CORNELI, G. Diagnosis of adult GH deficiency. Growth Hormone &IGResearch, 2008, 18, p. 1–16.
12. HO, K., and GH Deficiency Consensus Workshop Participants. Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of adults with GH deficiency II: a statement of the GH Research Society in association with the European Society for Pediatric Endocrinology, Lawson Wilkins Society, European Society of Endocrinology, Japan Endocrine Society, and Endocrine Society of Australia. Eur J Endocrinol, 2007, 157, p. 695–700.

e-mail: vera.olsovska@fnusa.cz

Tab. Biologický efekt GH a IGF-I na glukozový metabolismus a lipolýzu

Proces Efekt
inzulín-glukózová homeostáza GH: antagonizuje efekt
inzulínu
IGF-I: má inzulín-like efekt
lipolýza GH: lipolytický
IGF-I: inhibuje lipolýzu

O autorovi| MUDr. Věra Olšovská, Ph. D. II. interní klinika Fakultní nemocnice u sv. Anny a Lékařská fakulta Masarykovy univerzity, Brno

Obr. 1 Regulace sekrece růstového hormonu
Obr. 2 Normální sekrece růstového hormonu
Obr. 3 GH sekrece, závislost na věku

Insuficience růstového hormonu u dospělých a inzulínová senzitivita
Ohodnoťte tento článek!