Intrauterinní intervence pro obstrukci dolních močových cest

SOUHRN

Obstrukce dolních močových cest postihuje 2,2 z 10 000 živě narozených dětí, především chlapců. Jde o vrozenou vadu močových cest s vysokou mortalitou i morbiditou. Od počátku 80. let 20. století je vyvíjena snaha o zlepšení jak perinatálních, tak dlouhodobých výsledků u dětí s obstrukcí dolních cest močových pomocí intrauterinních výkonů. Podle posledních studií se zdá, že ve vhodně selektované skupině plodů můžeme dosáhnout snížení perinatální mortality, morbidita však zůstává i přes veškerý pokrok vysoká.

KLÍČOVÁ SLOVA

LUTO • vezikoamniální shunt • fetální cystoskopie • PLUTO

SUMMARY

Mackova, K., Haslik, L. Intrauterine performance lower urinary tract obstruction Lower urinary tract obstruction affects 2.2 in 10,000 live births, especially boys. It is a congenital defect of the urinary tract with high mortality and morbidity. Since the early 80s of the 20th century, there are efforts to improve both the perinatal and long-term outcomes for children with lower urinary tract obstruction using intrauterine performance. According to recent studies, it appears that at suitably selected fetuses can be achieved reduction in perinatal mortality, morbidity remains despite the progress high.

KEY WORDS

LUTO • vezikoamniální shunt • fetální cystoskopie • PLUTO

Vrozené vývojové vady močových cest jsou poměrně časté, s incidencí přibližně 1 : 500 těhotenství, nejčastěji se jedná o obstruktivní uropatie.(1) Obstrukce může být na úrovni ureteropelvické junkce (horní etáž), ureterovezikální junkce (střední etáž) a na úrovni uretrovezikální junkce (spodní etáž). Obstrukce horního a středního močového traktu může být unilaterální či bilaterální. Je-li obstrukce bilaterální nebo na úrovni uretrovezikální junkce, je prognóza špatná v důsledku snížení produkce a retence moči, což vede k závažnému oligohydramniu až anhydramniu a renálnímu

poškození.(1)

Obstrukce dolního močového traktu, dále LUTO (z anglického lower urinary tract obstruction), může být následkem řady patologických procesů. Nejčastější anomálií je chlopeň zadní uretry a uretrální atrézie. Tyto vady se vyskytují typicky u chlapců. U dívek s LUTO jde ve většině případů o komplexní vrozenou vadu s velmi špatnou prognózou – např. prune-belly syndrom (dysfunkce hladké svaloviny v močovém měchýři a v distálním střevě).(2) LUTO je onemocnění s vysokou mortalitou a morbiditou. Je spojeno s cystickou renální dysplazií a abnormální renální funkcí (glomerulární i tubulární). Progresivní renální dysfunkce může vést k závažnému oligohydramniu, který predisponuje plod k plicní hypoplazii a abnormalitám končetin.(2) LUTO je nejčastější příčinou ledvinového selhání v časném dětském věku.(3) Plicní hypoplazie je příčinou časného novorozeneckého úmrtí.(1) Po narození dětí s LUTO jsme schopni odstranit obstrukci močových cest, ale renální parenchym je již většinou závažně poškozen, a pokud dítě nezemře v časném poporodním období v důsledku plicní hypoplazie, vyžaduje jeho terapie nezřídka dialýzu a transplantaci ledvin.(3) Při zkoumání zvířecích modelů se zdálo, že časnější dekomprese obstrukce in utero by mohla modifikovat patogenezi, zvýšit počet přeživších a snížit počet sekundárních komplikací. V dnešní době se provádí dva základní fetální výkony – vezikoamniální shunting a fetální cystoskopie.(2) Výsledky těchto výkonů jsou však i přes veškerý pokrok a slibné veterinární modely sporné.(2, 3)

INCIDENCE LUTO

LUTO postihuje 2,2 z 10 000 živě narozených dětí, převážně chlapců. Chlopeň zadní uretry se vyskytuje u 64 %, uretrální atrézie ve 39 %, ve 4 % se prokáže prune-belly syndrom, 4 % zůstávají neobjasněna.(2)

PATOFYZIOLOGIE LUTO

I přes relativně nízkou incidenci má LUTO signifikantní dopad na zdraví v perinatálním a dětském věku.(1) Vysoká mortalita je zapříčiněna především pulmonární hypoplazií, která vzniká ve spojitosti se závažným oligohydramniem ve II. trimestru.(2) Kompletní obstrukce dolních cest močových se může manifestovat již v I. trimestru těhotenství, a to jako I. trimestrální megacystis. Závažné formy I. trimestrální megacystis jsou často spojeny s chromosomálními abnormalitami (cca v 10 % případů).(1) Při obstrukci močových cest se fetální moč hromadí, močový měchýř se dilatuje, jeho stěna ztlušťuje (megacystis), vlivem retence dochází ke vzniku hydroureterů, hydronefrózy a k poškození renálního parenchymu.(1) Kvůli defektnímu vyprazdňování močového měchýře v průběhu fetálního vývoje plodu trpí jedno ze tří přeživších dětí dysfunkcí močového měchýře – retencí moči, inkontinencí nebo obojím.(4) Velmi vzácně může dojít k spontánní rezoluci LUTO – vlivem narůstajícího tlaku v močovém měchýři se zprůchodní uretra dosud blokovaná chlopněmi.(1)

PRENATÁLNÍ DIAGNOSTIKA A ODHAD PROGNÓZY U PLODŮ S LUTO

PRENATÁLNÍ ULTRASONOGRAFIE

Ultrazvuk dokáže diagnostikovat LUTO s 95% senzitivitou a 80% specificitou. Charakteristickými znaky jsou: dilatovaný močový měchýř se silnou stěnou, bilaterální hydroureter a hydronefróza, které jsou obvykle asociovány s oligohydramniem či anhydramniem. Dilatovaná zadní uretra se zobrazuje jako tzv. key-hole sign (znak klíčové dírky). Avšak rozpoznání etiologie LUTO je ultrazvukem nemožné.(1) Prenatální ultrazvuk je taktéž klíčový k rozeznání asociovaných abnormalit a k určení vzhledu ledvinové tkáně, což jsou důležité prognostické faktory.(1) Ultrazvuk však může být značně limitován výrazným oligo- až anhydramniem, někdy je proto potřeba pro lepší zobrazení použít amnioinfúzi.(1)

MRI

Fetální magnetická rezonance, která užívá techniky single-shot fast spine, může být užita jako doplňující metoda k fetálnímu ultrazvuku, zvlášť jsou-li přítomny závažný oligohydramnion nebo anhydramnion,(1) a může tak nahradit užití amniální infúze, jejíž efekt je limitován s blížícím se termínem porodu a která s sebou přináší rizika invazívního výkonu. MRI může zajistit detailnější zobrazení, ale stejně jako ultrazvuk není schopna určit etiologii obstrukce.(2) IN UTERO PERKUTÁNNÍ CYSTOSKOPIE Obtíže při určení původu obstrukce vedly k hledání alternativní techniky. Perkutánní fetální cystoskopie umožňuje přímou vizualizaci zadní uretry a zároveň aplikaci terapeutických technik (viz dále).(2) Vzhledem k invazívnímu charakteru přináší tato metoda určitá rizika jak pro matku, tak pro plod. Komplikace jsou popisovány zhruba ve 14 % případů.(2)

PRENATÁLNÍ POSOUZENÍ PROGNÓZY

Po stanovení diagnózy LUTO je dalším krokem individuální posouzení prognózy plodu k optimalizaci terapeutického postupu. Je nezbytné provést detailní ultrazvuk se zaměřením na fetální anatomii a stanovit karyotyp plodu.(2) Perinatální outcome úzce souvisí s přítomností přidružených anomálií, které jsou vzhledem k vysoké incidenci abnormit karyotypu u dětí s LUTO časté. Plody s LUTO a s další přidruženou anomálií by neměly podstupovat fetální terapii vzhledem k velmi špatné prognóze.(1) Důležité je rovněž určení pohlaví plodu k vyloučení ženských plodů s prune-belly syndromem, u kterých nemá in utero výkon žádný přínos.(2) Prenatální ultrazvukové nálezy, jako jsou oligohydramnion, závažná hydronefróza, vysoká echogenita ledvin a renální kortikální cysty, jsou popisovány jako indikátory špatné prognózy u plodů s LUTO.(1)

FETÁLNÍ MOČ

Ke zhodnocení renálních funkcí se dá využít analýza metabolitů ve fetální moči získaných vezikocentézou, určují se natrium, chloridy a ??2-mikroglobulin. Existuje mnoho studií zabývajících se souvislostí mezi těmito metabolity a aktuální renální funkcí, ale většina z nich je malých a definuje rozdílné „normální“ hodnoty.(2) Navíc se zdá, že tyto normální hodnoty se liší v různých fázích vývoje plodu. Proto není dosud jednoznačný konsenzus týkající se optimálního přístupu.(3)

FETÁLNÍ SÉRUM

Z fetálního séra lze určovat taktéž hodnotu ??2-mikroglobulinu pomocí kordocentézy. Výpovědní hodnoty jsou ve srovnání s rizikem kordocentézy nejisté.(1)

FETÁLNÍ RENÁLNÍ BIOPSIE

Biopsie fetální ledvinové tkáně pod kontrolou ultrazvuku byla dříve taktéž prováděna. Upustilo se od ní pro vysoká rizika výkonu a nízkou úspěšnost v získávání validních vzorků renální tkáně.(1)

BIOMARKERY

Poslední současné metaanalýzy ukazují nízkou senzitivitu v predikci prognózy pomocí analýzy fetální moči(1) a další výzkum se zaměřuje na peptidy nalezené ve fetální moči, u kterých se zdá, že by mohly mít mnohem vyšší senzitivitu.(3)

INTRAUTERINNÍ INTERVENCE

KRITÉRIA PRO FETÁLNÍ VÝKONY U LUTO

Správný výběr potencionálních subjektů vhodných k intervenci je důležitý k omezení nadbytečných intervencí u těch, které by stejně nepřežily, stejně tak jako komplikací u těch, které by přežily i bez zákroku. Rizika jsou následující: krvácení, abrupce placenty, hysterektomie, úmrtí plodu, předčasný porod, předčasný odtok plodové vody, infekce. Proto by měla být dobře stanovena kritéria pro výběr plodů podstupujících fetální zákrok a všechna rizika by měla být předem probrána s rodiči. Dobře zvolená kritéria taktéž umožní kvalitní vědecké srovnání mezi jednotlivými případy prováděnými na celém světě.(1) Vhodný kandidát pro fetální výkon by měl mít normální karyotyp, bez další přidružené vrozené vady, s ultrazvukovým nálezem obstrukce močového měchýře (dilatovaný močový měchýř se znakem klíčové dírky a bilaterální hydronefróza), oligohydramnion či anhydramnion a příznivou analýzu moči. Není shody v tom, jak postupovat u plodů s LUTO a normálním množstvím plodové vody. V těchto případech se může jednat o prune-belly syndrom, zvláště vidíme-li dilatovaný a poddajný močový měchýř místo napjatého a silnostěnného močového měchýře. Avšak časný záchyt LUTO (před 18. týdnem) může být zpočátku patrný s normálním množstvím plodové vody s tím, že oligohydramnion a anhydramnion se s gestačním stářím teprve vyvinou.(1) Jako příznivá analýza fetální moči se hodnotí natrium < 100 mmol/l, chloridy < 90 mmol/l, osmolarita < 200 mosm/l a ß2-mikroglobulin < 6 mg/l. Každopádně by se měla analýza fetální moči hodnotit s maximální opatrností, u plodů mladších 20. týdne by neměla být brána v úvahu vůbec. Mimoto stagnující moč nemusí dobře reprezentovat aktuální stav fetálních ledvin. Optimální by byl sériový odběr fetální moči, který je ovšem spojen s narůstající mírou rizika. Mimoto poslední data ukazují, že prediktivní hodnota analýzy fetální moči je nízká.(1)

HISTORIE

Experimentální studie prováděné na zvířecích modelech naznačovaly, že zvrácení obstrukce u LUTO dovolí nárůst množství plodové vody, tím se upraví renální funkce a zabrání se vzniku plicní hypoplazie, v důsledku čehož se sníží perinatální mortalita plodů s LUTO. Cílem vývoje fetálních výkonů u LUTO byla tedy dekomprese lidského fetálního močového systému s výsledným snížením mortality a morbidity.(1, 2)

OTEVŘENÁ FETÁLNÍ OPERACE

Jako první se začala provádět otevřená dekomprese fetálních močových v roce 1981.(2) Z otevřeného přístupu (hysterotomie) se prováděla marsupializace močového měchýře, ureterosotomie a vezikoamniální shunt.(3) Pro vysoká rizika jak pro matku, tak pro plod byly tyto operace záhy opuštěny a nahrazeny minimálně invazívními technikami. Od roku 1988 nebyl zaznamenán žádný nový případ tohoto typu operace.(2)

VEZIKOCENTÉZA

Nejjednodušší minimálně invazívní technikou je vezikocentéza, která se provádí punkcí močového měchýře a aspirací moče. U plodu se závažnou formou megacystis v 1. trimestru je v literatuře opakovaně popisováno uvolnění uretrální obstrukce po provedení tohoto výkonu. Ne všichni autoři ale věří, že je to dáno samotnou vezikocentézou. Pravděpodobně je tento postup efektivní pouze u plodu s obstrukcí, která není založena na anatomickém podkladě, kde je pravděpodobná spontánní rezoluce i bez aplikace fetální terapie. Mimoto k dosažení trvající dekomprese je potřeba provádět vezikocentézu opakovaně několikrát týdně i přes narůstající rizika srovnatelná s riziky opakované aminocentézy, proto je dnes vezikocentéza považována pouze za diagnostickou metodu.(1)

VEZIKOAMNIÁLNÍ SHUNTING (OBR. 1)

Nejčastěji prováděným výkonem je umístění tzv. dvojitého pig-tail katétru pod ultrazvukovou kontrolou mezi fetální močový měchýř a amniální dutinu, což umožní drenáž fetální moči. Před výkonem se doporučuje barevné dopplerovské zobrazení k prevenci vaskulárního traumatu. Zavedení katétru může být technicky náročné u plodu s těžkým oligohydramniem či anhydramniem, někdy je proto nezbytné provést amnioinfúzi. Je velmi důležité umístit katétr co nejníže v močovém měchýři tak, abychom předešli dislokaci katétru po dekompresi močového měchýře.(1) Vezikoamniální shunting je provázen řadou komplikací, komplikace se vyskytují u cca 45 % shuntů, nejčastěji jde o blokádu (25 %) a migraci shuntu (20 %), dále se vyskytují urinární ascites, předčasný porod, potrat, chorioamnitida, iatrogenní gastroschíza. Dislokace shuntu může vést k masivní distenzi fetální břišní dutiny s diafragmatickou elevací, intratorakálními a intraabdominálními hemodynamickými změnami a dokonce k fetálnímu hydropsu. Při dislokaci je třeba znovu zavést shunt do močového měchýře a někdy je nezbytné zavést také abdominoamniální shunt. Shunt navíc není fyziologickým řešením obstrukce, neumožňuje normální cirkulaci moči potřebnou pro fyziologický vývoj močového měchýře, a není proto prevencí fibrózy stěny močového měchýře.(1) Ač se vezikoamniální shunting prováděl více než 25 let, výsledky různých studií se lišily v hodnocení úspěšnosti této terapie. Většina uváděla vyšší přežití po zavedení shuntu u vážných forem LUTO, ale prognóza přeživších byla nejasná. Bylo to dáno zejména tím, že většina studií byla observačních, s malým počtem pacientů, bez přítomnosti kontrolní skupiny a s chabou metodologickou kvalitou. Proto byla v roce 2007 zahájena velká multicentrická randomizovaná studie – Perkutánní vezikoamniální shunt versus konzervativní postup u plodů s obstrukcí dolního močového traktu – PLUTO (Percutaneus vesicoamniotic shunting versus conservative management for fetal lower urinary tract obstruction) – s cílem adekvátně popsat efektivnost vezikoamniálního shuntu (viz dále).(1)

FETÁLNÍ CYSTOSKOPIE (OBR. 2)

Vzhledem k nedokonalostem shuntů byla v roce 1995 uvedena do praxe metoda fetální cystoskopie pomocí operačního fetoskopu, která je sice technicky o něco náročnější, ale oproti shuntu přináší více fyziologickou drenáž fetálního močového měchýře a endoskopické zobrazení zadní uretry umožňující přímou diagnostiku příčin obstrukce. Další výhodou je, že není potřeba amnioinfúze před zahájením procedury. Pro dobrou vizualizaci zadní uretry je nezbytné správné zavedení fetoskopu, který se na rozdíl od shuntu zavádí co nejvýše ve stěně močového měchýře, používá se zahnutý zavaděč a trochar je o něco širší (2,2 mm) oproti trocharu užívaného u zavádění shuntu (1,6 mm).(1, 3) Po zavedení fetoskopu do močového měchýře jsou nejdříve odebrány vzorky moči pro další analýzu renálních funkcí, poté je fetoskop posunut k ústí močového měchýře a k dilatované zadní uretře, je-li patrná obstrukce charakteru membrány, diagnóza chlopní zadní uretry je potvrzena a může být léčena. K odstranění chlopní zadní uretry se používají různé metody – např. hydroablace, elektrická či laserová fulgurace. Po odstranění chlopní může moč odtékat z močového měchýře, který se začne vyprazdňovat. K potvrzení odtékající moči se dá užít barevný doppler.(1) Efektivita fetální cystoskopie je cca 95 %, co se určení správné diagnózy týče. Procento přeživších plodů po zákroku je 70–75 % při užití hydroablace a laserové fulgurace.(1) Zdá se, že komplikace fetální cystoskopie jsou méně časté než už shuntu, cystoskopie může být komplikována infekcí, předčasným odtokem plodové vody či extrémní prematuritou.(1) Nedaří-li se oblast zadní uretry dobře zobrazit nebo není-li patrná příčina obstrukce, neměly by být prováděny pokusy ke zprůchodnění uretry, protože může dojít k iatrogennímu poškození okolních struktur.(1)

STUDIE PLUTO

Lancet, Rachel Morris a kolegové prezentovali v roce 2013 výsledky multicentrické randomizované studie s názvem PLUTO. V této studii byly plody náhodně rozděleny do dvou skupin podle druhu léčby: první skupina prodělala shunting, druhá byla pouze sledována. Paralelně probíhala studie registrovaná, ve které měli rodiče či ošetřující lékaři možnost zvolit si druh terapie.(4, 5, 6)

Tato nadějná studie byla předčasně ukončena kvůli nízké účasti, bylo získáno jen 20 % (n = 31) z původně plánovaných 150 těhotenství v průběhu čtyř let. K neúspěchu studie přispěl také nedostatek financí, nižší incidence LUTO, než bylo očekáváno, preference předčasného ukončení těhotenství u rodičů před zařazením do studie a preference zařazení do kontrolní registrované skupiny s možností volby terapie.(4, 5, 6) Autoři nicméně zveřejnili výsledky studie, která ukázala, že plody, jež podstoupily vezikoamniální shunt, mají třikrát větší šanci na přežití než plody, které jej nepodstoupily (9/15 vs. 3/16, RR 3,20, 95% CI 1,06–9,62, p = 0,03). Vyšší šance na přežití byla pravděpodobně způsobena redukcí plicní hypoplazie, nicméně jen dva ze sedmi přeživších plodů po vezikoamniálním shuntu měly normální funkci ledvin v jednom roce věku. Tyto výsledky se shodují s výsledky na zvířecích modelech, které ukázaly, že renální poškození se objevuje záhy po vzniku obstrukce a může být jen částečně reverzibilní.(4) PLUTO studie ukázala, že i přes veškerý technický pokrok jsme schopni ovlivnit významněji jen úmrtnost plodu s LUTO, dlouhodobá funkce ledvin je však stále špatná.(4)

ZÁVĚR

Uzávěr dolních cest močových je onemocnění s velmi závažnou prognózou a obtížnou terapií.
In utero výkonům při uzávěru dolních cest močových nelze upřít možný benefit v individuálních případech, paradoxně však mohou navýšit počet dětí s renálním selháním tím, že umožní přežít jedincům, kteří by jinak podlehli pulmonální hypoplazii. Vzhledem k částečnému neúspěchu studie PLUTO se musí lékaři i pacienti nadále spoléhat na non-evidence based léčbu, která má četná rizika, a přistupovat k ní jako k alternativě ukončení těhotenství.

Práce vznikla s podporou projektu OPPK CZ.2.16/3.1.00/25015 – VYBUDOVÁNÍ CENTRA FETÁLNÍ MEDICÍNY.
Prohlášení: autoři v souvislosti s tématem práce nemají střet zájmů.

Literatura

1. RUANO, R. Fetal surgery for severe lower urinary tract obstruction. Prenat Diagn, 2011, 31, p. 667–674.
2. LISSAUER, D., MORRIS, RK., KILBY, MD. Fetal lower urinary tract obstruction. Seminars in fetal & neonatal medicine, 2007, 12, p. 464–470.
3. SMITH-HARRISON, LI., HOUGEN, HY., TIMBERLAKE, MD., et al. Current applications of in utero intervention for lower urinary tract obstruction. J Ped Urol, 2015, 11, p. 1–7.
4 VAN MIEGHEM, T., RYAN, G. The PLUTO trial: a missed oportunity. Lancet, 2013, 382, p. 1471–1473.
5. MORRIS, RK., MALIN, GL., QUINLAN-JONES, E., et al. Percutaneous vesicoamniotic shunting versus conservative management for fetal lower urinary obstruction (PLUTO): a randomised trial. Lancet, 2013, 382, p. 1496–1506.
6. MORRIS, RK., MIDDLETON, LJ., MALIN, HL., et aL. Outcome in fetal lower urinary tract obstruction: a prospective registry study. Ultrasoun Obstet Gynecol, 2015, 46, p. 424–431.

e-mail: katerina.mackova@upmd.eu

O autorovi| MUDr. Kateřina Macková, MUDr. Lubomír Hašlík Ústav pro péči o matku a dítě, Praha-Podolí

Obr. 1 Vezikoamniální shunting Překreslil Jiří Hlaváček
Obr. 2 Fetální cystoskopie Překreslil Jiří Hlaváček

Ohodnoťte tento článek!