Inzulínová analoga u DM 2. typu

K dosažení přísných cílů metabolické kompenzace je nutná energická intenzifikace terapie diabetes mellitus 2. typu. S tímto souvisí časná inzulinizace. Výběr inzulínového režimu pro daného pacienta musí jednoznačně respektovat individuální metabolický profil nemocného, zejména poměr mezi celkovou kompenzací, relativním zvýšení postprandiální glykémie a absolutní výškou glykémie nalačno.

Souhrn

Podle dat studie 4T se jeví být ideální pro start inzulinoterapie dlouhodobý bazální analog, a to za podmínek důsledné titrace, která nám umožní naplno využít potenciál léčby, který analoga přinášejí. Při pochopení odlišnosti v jejich farmakokinetice, schopnosti snížit riziko hypoglykémie, by mělo být možné dosáhnout s jejich pomocí lepší a bezpečnější cílové kompenzace.

Summary

Janíčková Žďárská, D. Insulin analogues in Type 2 DM

Energetic intensification of Type 2 diabetes therapy is needed in order to achieve the strict targets of metabolic compensation. Early insulinization is associated with the above-mentioned. Selection of the insulin regiment for a specific patient must definitely respect his individual metabolic profile, especially the ratio between total compensation, relative increase of postprandial glycemia and absolute level of fasting glycemia. According to the 4T study data a long-term basal analog appears to be ideal for the start of insulin therapy, respectively under conditions of consistent titration, which allows us to fully exploit the potential of treatments brought by analogues. Understanding the differences in analogues' pharmacokinetics and ability to reduce the risk of hypoglycemia should enable us to achieve better and safer target compensation with their help.

Inzulínová analoga se v západní Evropě a v USA stávají postupně standardem inzulínové léčby diabetu. Jejich vývoj byl podnícen nedokonalou farmakokinetikou a farmakodynamikou humánních inzulínů. Hlavní požadavky, které měla analoga splnit, skutečně splnila. Inzulínová analoga mají prokazatelně nižší intraindividuální variabilitu účinku, což v praxi znamená, že je možné jejich efekt lépe předpovídat, a proto lze s jejich pomocí bezpečně titrovat léčbu k hodnotám glykémie, které jsou bližší glykémii zdravého člověka. Krátkodobě účinná analoga mají prokazatelně rychlejší nástup účinku a kratší dobu trvání, takže skutečně kopírují křivku fyziologické sekrece inzulínu postprandiálně.

První dlouhodobě působící analog glargin se svým bezvrcholovým průběhem a efektem u většiny nemocných přetrvávajícím celých 24 h významně snížil riziko nočních hypoglykémií ve srovnání s NPH a stal se tak ideálním bazálním inzulínem. V současnosti je již k dispozici celá řada klinických studií, které hodnotí reálný přínos pro praktickou léčbu diabetu. Přijetí léčby analogy, hledání správného způsobu jejich aplikace, který v klinice umožní plně využít jejich vlastnosti, si vyžádala změnu přístupu k léčbě, a to jak ze strany lékařů, tak i pacientů.

DM 2. typu je progresivní chorobou, kde sekrece inzulínu pomaleji či rychleji klesá, a postupně se tak vyvíjí inzulínová deficience, při které je podávání inzulínu jako substituční terapie nevyhnutelné. Vzhledem k patofyziologii DM 2. typu, kde je současně přítomna inzulínová rezistence, nestačí endogenní sekrece krýt nároky organismu a léčba inzulínem se stává nevyhnutelnou.

O asociaci diabetes mellitus s pozdními orgánovými komplikacemi není pochyb, stejně tak jako o významu metabolické kompenzace v jejich prevenci. Problémem zůstává dosažení výborné, avšak bezpečné metabolické kompenzace. Navzdory již dobře prozkoumané patofyziologii DM, širokému léčebnému spektru, nedosahuje většina pacientů cílových hodnot. Inzulín je považován za nejefektivnější hypoglykemizující lék, ale mnohdy je jeho nasazení odkládáno. Tato latence nepříznivě ovlivňuje dlouhodobou prognózu nemocných, proto je v poslední době výrazně usilováno o včasnou inzulinizaci nemocných s DM 2. typu.

V každodenní praxi se setkáváme s problémem, jaký inzulín zvolit. Recentně byla publikována studie 4T z významného britského pracoviště, která porovnávala efektivitu tří základních inzulínových režimů u pacientů s DM 2. typu, u nichž selhala léčba perorálními antidiabetiky.(1) Koncipována byla jako prospektivní, kontrolovaná, otevřená a randomizovaná, trvající tři roky. Do studie bylo zařazeno 708 pacientů se vstupním HbA1c 7-10 % (DCCT, ve stejné kalibraci jsou uvedeny i výsledky studie), dostávajících maximální tolerované dávky metforminu a sulfonylurey. Ve třech větvích byli pacienti léčeni buď preprandiálně aplikovaným krátkým analogem aspart, a to nejméně 3krát denně (239), nebo dvakrát denně bifázickým inzulínem aspart 70/30 (235) či inzulínem detemir v jedné dávce na noc (podle potřeby 2krát denně) (Obr. 1, 2, 3).

Ob. 1 – Design studie 4T

Obr. 2 – Změna sledovaných parametrů po 3 letech podle použitého inzulínového režimu ve studii 4T

Obr. 3 – Výskyt hypoglykemických epizod ve studii 4T

Sulfonylurea byla nahrazena dalším typem inzulínu v případě vzestupu HbA1c nad 6,5 % nebo při neakceptovatelných hodnotách glykémie.
Průměrný HbA1c po 3 letech studie byl prakticky identický ve všech 3 skupinách: ve skupině léčené bifázickým (7,1 %), prandiálním (6,8 %) a bazálním inzulínem (6,9 %), p = 0,28. Podíl pacientů, kteří dosáhli HbA1c </- 6,5 %, byl menší při léčbě bifázickým inzulínem (31,9 %) než v prandiální skupině (44,7 %, p = 0,06) nebo bazální skupině (43,2 %, p = 0,03). Podíl pacientů ve zmiňovaných skupinách, u kterých bylo nutné sáhnout po dalším typu inzulínu, činil 67,7 %, 73,6 %, resp. 81,6 % (p = 0,002). Průměrný počet hypoglykemických epizod na pacienta/rok byl nejnižší při použití bazálního inzulínu (1,7), vyšší v bifázické skupině (3,0) a vcelku očekávaně nejvyšší u pacientů léčených primárně prandiálním inzulínem (5,7; p < 0,001). Průměrný váhový přírůstek byl vyšší v bifázické (5,7 kg) a prandiální skupině (6,4 kg) než při použití bazálního analoga (3,6 kg; p < 0,001).

Výsledky studie potvrzují obecně známou skutečnost. Dosáhnout cílové kompenzace u pacientů s DM 2. typu je dosti obtížné. Inzulín je výborný postup, ale rozdíly výsledné kompenzace mezi jednotlivými režimy jsou z hlediska klinické významnosti minimální. Naopak klinicky významné rozdíly mezi režimy jsou v incidenci hypoglykémií a zvýšení tělesné hmotnosti. Z výše uvedeného lze konstatovat, že bazální analog se jeví jako nejvýhodnější varianta pro iniciaci inzulinoterapie tam, kde selžou PAD, právě proto, že vede k optimální metabolické kompenzaci za podmínek nejnižší frekvence hypoglykémií a při nejnižším nárůstu hmotnosti.

Do praxe lze tuto tezi aplikovat s vědomím, že výběr inzulínového režimu pro daného pacienta musí jednoznačně respektovat individuální metabolický profil nemocného, zejména poměr mezi celkovou kompenzací, relativním zvýšení postprandiální glykémie a absolutní výškou glykémie nalačno. U diabetiků 2. typu s nízkou glykémií nalačno a HbA1c blížící se cílové hodnotě (7 % podle DCCT = 5,4 % podle IFCC) je hlavním důvodem zvýšeného HbA1c glykémie postprandiální, na kterou je potřeba se zaměřit při selfmonitoringu a při léčebných intervencích.

Opačně je tomu v případě HbA1c vysoce nad normu (10,2 % podle DCCT = 8,9 % podle IFCC), kde je nutné řešit glykémii nalačno. Cca 50% podíl postprandiální glykémie a glykémie nalačno je při hodnotě HbA1c 8,5 % podle DCCT (7 % podle IFCC).(2) Na základě studie 4T, s ohledem na výše uvedené, vychází jako vítěz pro inicializaci inzulinoterapie u DM 2. typu bazální inzulín. Pokud budeme indikovat bazální inzulín, máme k dispozici volbu mezi bazálním analogem a inzulínem NPH. O benefitu bazálního analoga bude pojednáno v následujících řádcích.

Inzulínová analoga a hypoglykémie

Hypoglykémie je nejčastější nežádoucí účinek inzulínové léčby. Snižuje významně kvalitu života diabetiků a způsobuje jejich zvýšenou morbiditu.(3) Snižování HbA1c znamená zvyšování rizika hypoglykémií, které tudíž představují závažnou limitaci dosažení uspokojivé metabolické kompenzace pacientů. Inzulín glargin jako první toto omezení prolomil.(4, 5) Podle uveřejněných studií je riziko hypoglykémií při léčbě inzulínem glargin proti NPH podstatně nižší, a to za podmínek stejné úrovně kompenzace (Obr. 4). K redukci počtu hypoglykémií dochází při jakékoli úrovni kompenzace. V práci Mullinse nacházíme 46% redukci rizika závažných hypoglykémií (p = 0,0442), 59% snížení rizika závažných nočních hypoglykémií (p = 0,0231) při terapii glarginem vs. NPH.

Obr. 4 – Nižší riziko hypoglykémií s inzulínem glargin vs. NPH při jakékoliv úrovni kompenzace DM 2. typu
(Podle Mullins P, et al. Clin Ther, 2007, 29, p. 1607–1619)

Inzulínem navozená hypoglykémie způsobuje pokles hladiny kalia, který v kombinaci s aktivovanou sympatoadrenální kontraregulační osou vede k prolongaci QT intervalu a následným možným srdečním arytmiím. Nočními hypoglykémiemi navozené arytmie byly dávány do souvislosti s náhlým úmrtím diabetických pacientů („dead in bed syndrom“).(6) Podle dat z recentně publikovaných studií (ACCORD, VADT…) jsou právě hypoglykémie obviňovány z vyšší mortality. Lze tudíž usuzovat, že snížení jejich frekvence povede k redukci makrovaskulárních komplikací. A to o to více, že jejich nižší četnost vytvoří prostor pro zlepšení metabolické kompenzace.

Užití krátkodobých analog u pacientů s DM 2. typu je taktéž provázeno signifikantním snížením hypoglykemických epizod. Jejich užití v intenzifikovaných inzulínových režimech bylo srovnáváno s inzulínem regular. Nejen nemocní s DM 1. typu, ale i s DM 2. typu byli zahrnuti do metaanalýzy (kde participovalo > 7900 nemocných), jež srovnávala krátkodobá analoga s inzulínem regular.(7) Incidence těžkých hypoglykémií byla nižší u obou typů diabetiků. U pacientů s DM 2. typu byl medián těžkých hypoglykémií 0,6 epizody/100 pacientů/rok pro krátkodobá analoga vs. 2,8 epizody/100 pacientů/ rok pro inzulín regular.

Titrace dlouhodobých analog

V praxi převedení z NPH inzulínu na dlouhodobě působící analog vytvoří prostor pro zlepšení kompenzace. K poklesu HbA1c pouhou výměnou jednoho inzulínu za druhý (tím snížíme pouze riziko hypoglykémie) teprve úprava dávky, titrace a edukace pacienta mohou přinést kýžený efekt, což znamená bezpečné zlepšení metabolické kompenzace s redukcí orgánových komplikací.
V řadě studií s pacienty DM 2. typu s režimem PAD + nově podaný dlouhodobý analog (Treat-To-Target, LANMET a další) byla použita různá titrační schémata.(8, 9) Studie ATLANTUS srovnávala také 2 titrační algoritmy glarginu. V prvním si edukovaný pacient titroval dávku sám každé tři dny, v druhém algoritmu titroval dávku lékař při týdenních kontrolách.(10)

Výsledný HbA1c byl nižší při použití prvního algoritmu – 7,7 +/- 1,2 % vs. 7,9 +/- 1,2 % (p < 0,01), dávka inzulínu glargin byla vyšší v prvním algoritmu (45 vs. 41 UI, p = 0,003). Na základě těchto závěrů bylo v roce 2009 vydáno doporučení pro titraci dlouhodobých analog, které je uvedeno na Obr. 5.(11) Nezbytná k jeho provedení je edukace nemocného a selfmonitoring ranní lačné glykémie. Pro udržení dobré compliance nemocného tato cesta představuje jednoduchou, srozumitelnou variantu pro zahájení terapie inzulínem.

Obr. 5 – Doporučené schéma titrace dlouhodobých inzulínových analog

Prevence zvýšení tělesné hmotnosti při zahájení inzulinizace, režim bazál-plus

Zahájení inzulinizace je často doprovázeno vzestupem hmotnosti, což je přímý důsledek této léčby. Je to komplikace, která sama o sobě ruší část efektu léčby (kumulace tělesného tuku zvyšuje inzulínovou rezistenci). V běžné klinické situaci dojde po nastavení na inzulín ke zvýšení hmotnosti, která se obvykle posléze stabilizuje a zůstává konstantní či se zvyšuje pouze velmi pomalu. Pokud pacient nesníží příjem energie nebo nevyváží tuto změnu zvýšenou fyzickou aktivitou, může se zvýšit jeho hmotnost o několik kilogramů. Ve studii Rosenstocka z roku 2005 činily konečné dávky dlouhodobých analog v režimech bazál + PAD 0,78 UI/kg (inzulín detemir), 0,44 UI/kg (inzulín glargin) při srovnatelném výsledném HbA1c.

Tělesná hmotnost se zvýšila u léčených detemirem o průměrných 3,0 kg a u léčených inzulínem glargin o průměrných 3,9 kg.(12) Objevují se názory jako prevence dalšího hmotnostního přírůstku přidáním 1 denní dávky krátkodobého analoga k hlavnímu jídlu tam, kde se dávka bazálního analoga blíží k 0,5 UI/kg.(13) Hovoříme o režimu bazál-plus. Tento režim je elegantní nejen z důvodu prevence vyšších hmotnostních přírůstků, ale postupem času dojde u řady nemocných, i při respektování „treat-to target“ strategie, k selhání léčby bazál + PAD. Bazální inzulín nepokrývá spolehlivě exkurze glykémií během 24 hodin, nedosahujeme cílových hodnot HbA1c. Na místě je navýšení inzulinoterapie o bolusové dávky.(14) Implementaci dalších dávek inzulínu lze provádět postupně ve smyslu step-by-step s určením času hlavního problému, který je jistě individuální. Dobu podání bolusové dávky pak stanovit na základě kvalitního selfmonitoringu.

Pokud nedosahujeme uspokojivé metabolické kompenzace, lze dnes k režimu metformin + bazální analog volit novodobou variantu medikace v podobě sitagliptinu (kombinace s exenatidem není doposud celosvětově schválena). Tato kombinace byla prezentována v rámci posteru na EASD v roce 2009 s tím, že přidání sitagliptinu vedlo ke zlepšení kompenzace bez navýšení rizika hypoglykémií.(15)

Závěr

V současné době se hovoří o časné, energické, ale bezpečné intenzifikaci terapie u DM 2. typu. S tímto přístupem souvisí včasné zahájení inzulinoterapie u pacientů nesplňujících cílové hodnoty. Výběr inzulínového režimu pro daného pacienta musí jednoznačně respektovat individuální metabolický profil nemocného, zejména poměr mezi celkovou kompenzací, relativním zvýšením postprandiální glykémie a absolutní výškou glykémie nalačno. Přes tento fakt se jeví být ideální pro start inzulinoterapie dlouhodobý bazální analog za podmínek důsledné titrace, která nám umožní naplno využít potenciál léčby, který analoga přinášejí. Při pochopení odlišnosti v jejich farmakokinetice, schopnosti snížit riziko hypoglykémie by mělo být možné dosáhnout s jejich pomocí lepší a bezpečnější cílové kompenzace.


O autorovi: MUDr. Denisa Janíčková Žďárská, Ph. D.
Univerzita Karlova v Praze, 2. lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Motol, Interní klinika

e-mail: zadejte jméno e-mailového kontaktu

Ohodnoťte tento článek!