Inzulínová rezistence a štítná žláza

SOUHRN

Tyreoidální hormony mají významný vliv na metabolismus glukózy. Do regulace zasahují přímo ovlivněním genové exprese v cílových orgánech a nepřímo cestou hypotalamu a sympatického nervového systému. U hypertyreózy dochází k poruše glukózové tolerance zejména vlivem inzulínové rezistence v játrech. U hypotyreózy nejsou mechanismy zcela jasné, ale podle dostupných dat dochází k inzulínové rezistenci zejména v periferních tkáních. Děje se tak nejspíše poruchou oxidace v mitochondriích, redukcí krevního průtoku ve svalech a tukové tkáni. Článek shrnuje i současné poznatky o inzulínové rezistenci a vztahu ke karcinomu štítné žlázy. Dat o vlivu metforminu v tomto vztahu také přibývá, ale na určení jeho definitivní role jsou nutné další studie.

KLÍČOVÁ SLOVA

inzulínová rezistence • štítná žláza • inzulín • tyroxin • diabetes mellitus

SUMMARY

Gabalec, F., Lasticova, M. Insulin resistance and thyroid Thyroid hormones play an important role in glucose metabolism. Thyroid hormones regulate glucose metabolism directly by changing gene expression in target tissues, and indirectly through hypothalamus and sympathetic nervous system. Hepatic insulin resistance is a dominant cause of glucose intolerance in hypothyroidism. Mechanisms that lead to insulin resistance in hypothyroidism are less clear. Peripheral insulin resistance is the most probable etiology due to impairment of mitochondrial oxygenation and reduced blood flow in muscle and adipose tissue. Current data about relationship of insulin resistance and thyroid carcinoma are mentioned. There are new data about the role of metformin in this area, however, more data are needed.

KEY WORDS

insulin rezistence • thyroid gland • insulin • tyroxin • diabetes mellitus

ÚVOD A EPIDEMIOLOGIE

Onemocnění štítné žlázy jsou častá. V České republice postihují asi 5 % dospělých jedinců. Nejčastějším onemocněním je v našich podmínkách struma. U poruchy funkce je pak nejčastější autoimunitní etiologie onemocnění, kdy je poměr výskytu vyšší u žen než u mužů, a to 5–8 : 1. Prevalence stoupá s věkem u žen, kdy dosahuje 10–15 % populace.(1) V posledních letech se věnuje pozornost i subklinickým tyreopatiím.(2) Jde o patologické stavy náhodně zjištěné laboratorním vyšetřením nebo zobrazovacími technikami, bez odpovídajících klinických projevů. Kritériem je nepoměr mezi volnými hormony, které jsou v normálním rozmezí, a TSH mimo mez. Prevalence subklinické hypotyreózy je udávána asi 4–8,5 % a může být až 20% u žen starších 60 let. Prevalence subklinické hypertyreózy je pak okolo 2 %.
Stejně tak patří mezi častá onemocnění diabetes mellitus 2. typu (DM2) a metabolický syndrom. Jejich incidence v poslední době vlivem mnoha faktorů stoupá. V České republice se počet diabetiků za posledních 30 let ztrojnásobil a v roce 2013 činil 8,5 % obyvatel. Celkem se v roce 2013 léčilo s diabetem 861 tisíc osob. Na pokračující „epidemii“ diabetu se největší měrou podílí 2. typ (91,7 % případů).(3) Prevalence onemocnění štítné žlázy v diabetické populaci je udávána 11–13 %, s vyšší prevalencí u žen s DM2 (31,4 %) v porovnání s muži s DM2 (6,9 %).(4, 5) Tyroxin (T4) a trijódtyronin (T3) mají významný vliv na metabolismus glukózy. Dalším společným bodem v etiologii je autoimunita v případě diabetes mellitus 1. typu. Nabízí se otázka, jak spolu tato velmi častá onemocnění souvisí a jaké jsou mezi nimi vztahy.

OBEZITA A HORMONY ŠTÍTNÉ ŽLÁZY

U obézních pacientů byla pozorována alterace funkce štítné žlázy již před lety. Tělesné složení a hormony štítné žlázy jsou pravděpodobně v těsném vztahu, protože tyreoidální hormony se podílí na regulaci bazálního metabolismu a termogeneze, mají důležitou roli v metabolismu lipidů a glukózy, příjmu potravy a oxidaci tuků.(6, 7) Vliv hypo- a hypertyreózy na hmotnost je jasný, ale vztah mezi subklinickými poruchami funkce štítné žlázy a obezitou je kontroverzní. Ve velké populaci více než 4000 pacientů Knudsen et al. popsali korelaci mezi sérovým TSH a BMI, negativní vztah mezi BMI a fT4 a žádný vztah mezi BMI a fT3.(8) V práci Michalakiho et al. bylo potvrzeno, že těžce obézní jedinci mají při srovnání s neobézními zvýšené hladiny TSH.(9) Na druhé straně jiná studie neprokázala asociaci mezi BMI a TSH a fT4.(10) Vztah mezi obezitou a subklinickou dysfunkcí štítné žlázy je tedy nejasný, ale zkoumají se mechanismy možného propojení – zejména to, zda změny funkce štítné žlázy u obézních souvisí s akumulací tuku anebo s inzulínovou rezistencí. U obézních jedinců byla popsána snížená exprese genu pro receptor pro TSH a fT3 v subkutánním a viscerálním tuku.(11) To vedlo k úvahám, jestli zvýšení TSH a fT3 u obezity může být kompenzačním mechanismem při periferní rezistenci jako důsledku hypertrofie adipocytů. Na druhé straně kompenzatorní hyperinzulinémie (přítomná při inzulínové rezistenci) může snížit aktivitu dejodáz 2. typu v tyreotropních buňkách, což simuluje hypotyreoidní stav jako důsledek inzulínové rezistence.(12) Zvýšení TSH může stimulovat vyplavování adipokinů tukovou tkání. Přidání TSH k subkutánní tkáni zvýšilo produkci interleukinu-6 adipocyty.(13) TSH tím může podporovat rozvoj prozánětlivého stavu, který pak odpovídá za zvýšení inzulínové rezistence. Další hypotéza vysvětlující zvýšené hladiny TSH u obézních je spojena s leptinem. Sekrece leptinu je u obezity zvýšená jako kompenzační mechanismus při rezistenci na leptin a ten reguluje expresi TRH v hypotalamu potkanů.(14)

VZTAH MEZI DIABETEM 2. TYPU, INZULÍNOVOU REZISTENCÍ A PORUCHAMI FUNKCE ŠTÍTNÉ ŽLÁZY

Jak již bylo řečeno, hormony štítné žlázy mají významný vliv na metabolismus glukózy. Tento koncept poprvé zmínil nositel Nobelovy ceny – Dr. Bernardo Alberto Houssay – ve své přednášce v roce 1947.(15) Tyreoidální hormony mají agonistický účinek k inzulínu, například ve svalech, ale i účinek antagonistický, například v játrech. Pro normální metabolismus glukózy je potřeba, aby hladiny tyreoidálních hormonů byly v normálních mezích. Sekrece inzulínu beta-buňkami v odpovědi na přítomnost glukózy je u hypotyreózy redukována a naopak je zvýšená odpověď beta-buněk na přítomnost glukózy a katecholaminů v případě hypertyreózy. U hypertyreózy je navíc zvýšená clearence inzulínu a naopak.
Metodika hodnocení inzulínové rezistence (IR) a senzitivity je předmětem jiného článku v tomto čísle. V současné době je metod ke stanovení inzulínové rezistence mnoho. Metody dělíme na přímé a nepřímé. Jsou postaveny na současném měření glukózy a hladin inzulínu v krvi. Hladina glykémie a inzulínu se stanoví na začátku a poté po intravenózní aplikaci specifického množství glukózy nebo inzulínu. Zlatým standardem je hodnocení inzulínové senzitivity na podkladě metabolických klampů. Hodnotí se množství glukózy, které je nutné k tomu, aby nemocný udržel konstantní glykémii během dvouhodinové inzulínové infúze. Podané množství odpovídá tomu, které využijí tkáně, a tak nepřímo její produkci ve tkáních a jejich inzulínové senzitivitě. Mezi hlavní patofyziologické mechanismy diabetes mellitus 2. typu patří zvýšená absorpce glukózy ze střeva, porucha funkce beta-buněk, zvýšená inzulínová degradace, zvýšená sekrece glukagonu, zvýšená produkce glukózy játry, zvýšené hladiny katecholaminů a inzulínová rezistence. Inzulínová rezistence v játrech a ve svalech je pro DM2 charakteristická. Tyto faktory byly prokázány i jako součást poruchy funkce štítné žlázy.(16) Mezi výše zmíněnými faktory nejvíce dominuje inzulínová rezistence, která tak mezi sebou spojuje poruchy funkce štítné žlázy a DM2. Inzulínová rezistence se navíc objevuje u hyper- i hypotyreózy. Mimoto způsobuje i poruchu metabolismu lipidů.
Inzulínová rezistence a funkce beta-buněk inverzně korelují s hladinami tyreotropinu – thyroid stimulating hormone (TSH). Částečně to lze vysvětlit antagonistickým účinkem tyreoidálních hormonů k inzulínu. U hypotyreózy TSH roste na podkladě negativní zpětné vazby klesajících tyreoidálních hormonů, které působí antagonisticky k inzulínu. Dostupnost glukózy je modulována třemi základními cestami. Nejprve jde o snížení endogenní produkce glukózy v játrech, následně o zvýšení vychytávání glukózy v játrech a splanchnické oblasti a za třetí o zvýšení utilizace glukózy svaly. Vychytávání glukózy ve svalech je ovlivněno glykolýzou a glykogensyntézou. Inzulínová rezistence v játrech je pak charakterizována nadprodukcí glukózy i přes hyperinzulinémii. Zvýšená glukoneogeneze v játrech je hlavním faktorem podílejícím se na zvýšených hodnotách glykémie nalačno u DM2.

HYPERTYREÓZA

Hypertyreóza je onemocnění charakterizované zvýšenými hladinami tyreoidálních hormonů. V případě subklinické hypertyreózy jsou pak tyreoidální hormony v normě při suprimovaném TSH. Vyšší hladiny tyreoidálních hormonů mají vliv na zvýšení metabolismu tkání. Ve snaze se adaptovat na energetické ztráty se zvyšuje potřeba glukózy, což vede k intenzívnější oxidaci glukózy a tvorbě laktátu, který je následně použit v játrech pro glukoneogenezi a tvorbu endogenní glukózy. U hypertyreózy byla pozorována asociace s inzulínovou rezistencí a poruchou glukózové tolerance. K poruše glukózového metabolismu dochází asi u 50 % pacientů s hypertyreózou, u 2–3 % nemocných dojde až k výskytu diabetu. U nemocných bez diabetu byly normální nebo zvýšené hladiny inzulínu, c-peptidu a proinzulínu korespondující s inzulínovou rezistencí. Pacienti s DM2 byli náchylnější ke ketóze a ketogenezi díky zvýšené lipolýze a zvýšené beta-oxidaci.(17, 18, 19, 20, 21, 22) V hypertyreóze je tedy zvýšená produkce glukózy v játrech, snížená inzulínová senzitivita vzhledem ke glukoneogenezi a glykogenolýze, snížení glukózové tolerance a výskyt periferní inzulínové rezistence.(16) Zřejmě se tak děje cestou aktivace sympatiku přes hypotalamus, což nakonec vede ke zvýšeným hladinám volných mastných kyselin.(23, 24, 25, 26) Utilizace glukózy ve svalech je zvýšená, vede však ke glykolýze a formaci laktátu. Laktát transportovaný ze svalů do jater vede k další produkci glukózy. Dále je u manifestní hypertyreózy zvýšená potřeba inzulínu, a to pro akcelerovaný metabolismus, rezistenci k inzulínu a jeho zvýšenou degradaci. Zvýšená je také absorpce glukózy z trávicího ústrojí v důsledku rychlejšího vyprazdňování žaludku a zvýšeného průtoku portální žílou, což vede k postprandiální hyperglykémii, která je pro hypertyreózu charakteristická. Zvýšená periferní inzulínová rezistence je dále spojována s mediátory zánětu, a to adipokiny (IL-6 a TNF-alfa). Vliv tukové tkáně zpracovali přehledně Haluzík et al.(27) Úroveň lokální lipolýzy v abdominálním tuku je výsledkem modulace hladin norepinefrinu a adrenergní postreceptorové signalizace tyreoidálními hormony. Další práce hovoří o vlivu tyreoidálních hormonů na mobilizaci lipidů, zejména hnědé tukové tkáně. Naopak hypotyreóza vede ke snížení termogeneze v hnědé tukové tkáni.
U subklinické hypertyreózy nejsou data dosud jednoznačná. Některé studie prokázaly jen mírné snížení, jiné nezměněnou inzulínovou senzitivitu.(28) Další naopak poukazují na inzulínovou rezistenci, která může být způsobená i mírnou dysbalancí v tyreoidálních hormonech.(29, 30)

HYPOTYREÓZA

Hypotyreóza může také vést k inzulínové rezistenci.(31) Prediabetem je pak hypotyreóza provázena až ve 20 % a diabetes mellitus 2. typu se vyskytuje asi u 10 % nemocných. Ačkoli vzácně, nemocní s hypotyreózou mohou mít hypoglykémii.(32) U hypotyreózy je snížena absorpce glukózy ze zažívacího traktu, dále je doprovázena prodlouženou utilizací glukózy v periferii, zpožděnou glukoneogenezí a sníženým výdejem z jater. V manifestní i subklinické formě hypotyreózy vede inzulínová rezistence ke stimulaci sekrece inzulínu. Na inzulínové rezistenci se podílí i snížený transport glukózy stimulovaný inzulínem na podkladě poruchy exprese genu pro glukózový transportér typu 2 (GLUT2). V hypotyreóze se také vyskytuje snížení clearance inzulínu v ledvinách, proto jeho fyziologická potřeba může být nižší. Na druhé straně se v periferních tkáních vyskytuje inzulínová rezistence, jak se ukázalo na zvířecích modelech. Podle výsledků těchto studií se zdá, že inzulínová rezistence vzniká na podkladě postreceptorových změn jako abnormální fosforylace, a změn v inzulínových signálních proteinech. Nebyla prokázána porucha vazby inzulínu na jeho receptor.(33, 34) V jiné studii byly zjištěny nižší hladiny leptinu v hypotyreóze a po jeho infúzi došlo ke zlepšení parametrů inzulínové rezistence. Porucha působení leptinu v oblasti hypotalamu může být tedy dalším z vysvětlení.(35) Roli v inzulínové rezistenci ve svalové tkáni by mohly hrát i komunikace adipocyt-myocyt prostřednictvím adipokinů,(36) snížený krevní průtok, porucha translokace GLUT4 nebo snížená syntéza glykogenu.(37) Lidských studií zabývajících se hypotyreózou a inzulínovou rezistencí je na rozdíl od hypertyreózy o poznání méně. Snížený transport glukózy na podkladě poruchy translokace glukózového transportéru v plazmatické membráně monocytů GLUT4 u nemocných se subklinickou a manifestní hypotyreózou prokázali Maratou et. al.(38) Pomocí techniky euglykemického hyperinzulinemického klampu bylo prokázáno snížení inzulínové senzitivity v hypotyreóze, které bylo zlepšeno léčbou hypotyreózy.(39, 40, 41) Alternativním vysvětlením může být zjištěná porucha schopnosti inzulínu zvýšit průtok krve svalem a tukovou tkání po jídle v hypotyreóze, a tím sníženou extrakcí glukózy.(42) Na druhou stranu jsou i práce, které u manifestní hypotyreózy při použití HOMA-IR (homeostasis model assessement of insulin resistence) neprokázaly souvislost mezi hypotyreózou a inzulínovou senzitivitou.(43) Stejně tak nebyl problém u nemocných při léčbě levotyroxinem.(41) V případě subklinické hypotyreózy jsou data rozporuplná, některé studie prokázaly přítomnost inzulínové rezistence,(20, 38, 39, 44) jiné ne.(45, 46)

UZLOVÁ STRUMA

Zvětšený objem štítné žlázy je asociován s mnoha faktory – nedostatkem jódu, BMI, povrchem těla, věkem, pohlavím, kouřením či genetickou predispozicí.(47) Mezi faktory, kde hraje roli inzulínová rezistence, patří prediabetes a diabetes. U nemocných s inzulínovou rezistencí je přítomnost uzlů a strumy častější.(48, 49, 50) Některé novější práce našly souvislost mezi IR (měřenou HOMA-IR), hmotností, BMI a objemem štítné žlázy, ne však již s přítomností uzlů.(51) TSH je považován za růstový faktor tyroidálních buněk. TSH mimo diferenciaci reguluje také expresi dalších růstových faktorů a jejich receptorů. Přibývá důkazů, že také IGF-1 dependentní (TSH independentní) stimulace je zodpovědná za růst štítné žlázy. To je patrno například u eutyroidních akromegaliků.(52, 53, 54) Mimo samotnou velikost byla prokázána i větší intranodální vaskularizace u nemocných s IR.(55)

VLIV TERAPIE METFORMINEM NA PORUCHY FUNKCE ŠTÍTNÉ ŽLÁZY A UZLOVOU STRUMU

V randomizované kontrolované studii podávání metforminu po dobu tří měsíců u nemocných s prediabetem nevedlo k signifikantnímu poklesu TSH. Po rozdělení skupiny pozorovali autoři pokles TSH jen u nemocných se vstupními hladinami TSH více než 2,5 µU/ml. V obou skupinách došlo k mírnému zvětšení objemu štítné žlázy a ve skupině léčené metforminem došlo ke zmenšení malých solidních uzlů v porovnání s placebem.(49) V retrospektivních studiích pak diabetici léčení metforminem v případě, že měli vstupně hladiny TSH ve vyšším normálním rozmezí (2,5–4,5 µU/ml), zaznamenali signifikantní pokles TSH.(56) Oproti tomu v jiné studii, kde bylo 14 žen s inzulínovou rezistencí léčených metforminem porovnáno s 15 neléčenými ženami, nebyla pozorována změna v hladinách TSH. Objem malých uzlíků se však zmenšil.(57) V metaanalýze Lupoli et al. pak byla zjištěna redukce hladin TSH u manifestní a subklinické hypotyreózy, ale ne u eutyreoidálních osob.(58)

INZULÍNOVÁ REZISTENCE A KARCINOMY ŠTÍTNÉ ŽLÁZY

Tumory štítné žlázy jsou nejčastější endokrinní malignitou. Podle dat Národního onkologického registru České republiky byla v roce 2011 incidence maligního tyreoidálního onemocnění 6,6/100 000 osob.(59) Ženy jsou postiženy 3krát častěji než muži. Nejvíce se vyskytuje papilokarcinom, který představuje asi 70?80 % všech tyreoidálních karcinomů. V posledních letech navíc stoupá incidence, kterou lze jen částečně vysvětlit lepšími diagnostickými metodami a záchytem subklinických onemocnění, neboť stoupá incidence karcinomů všech velikostí.(60) Rizikové faktory karcinomů štítné žlázy shrnuli nedávno ve své práci Nováková et al.(61) Mimo mnoha jiných onemocnění byla u inzulínové rezistence, DM2 a metabolického syndromu prokázána souvislost s různými maligními onemocněními.(62) To je vysvětlováno hyperglykémií, inzulínovou rezistencí a následnou hyperinzulinémií u těchto nemocných. Hyperinzulinémie ovlivňuje riziko nádoru a s ním spojené mortality přímým mitogenním efektem inzulínu. Inzulín má vliv na podporu růstu aktivací inzulínového receptoru a IGF receptoru se spuštěním následné postreceptorové signalizační kaskády.(63) Nepřímo je tak ovlivněna mitogenní aktivita i tvorbou IGF-1, které účinkuje endokrinními, parakrinními a autokrinními mechanismy, a ovlivňuje tak růst, proliferaci a diferenciaci buněk. Data jsou rozporuplná. Nedávno byla publikována práce, která potvrzuje, že objem štítné žlázy a incidence uzlů jsou u nemocných s DM2 zvýšeny.(48) Dále bylo zjištěno, že inzulínová rezistence a hyperinzulinémie jsou rizikovými faktory pro vznik diferencovaného karcinomu štítné žlázy.(64) V přehledné práci 37 kontrolovaných studií byla nalezena malá, ale pozitivní asociace indexu tělesné hmotnosti a karcinomu štítné žlázy.(65) V nedávné studii, porovnávající nemocné s diferencovaným karcinomem štítné žlázy a nemocné s uzlovou strumou se však souvislost mezi inzulínovou rezistencí a diferencovaným karcinomem štítné žlázy nepotvrdila.(66) Stejně tak podle přehledné práce nebyla prokázána souvislost mezi karcinomem štítné žlázy a diabetem.(67)

VLIV TERAPIE METFORMINEM NA KARCINOMY ŠTÍTNÉ ŽLÁZY

Metformin je lékem volby v terapii diabetes mellitus 2. typu. U pacientů s DM2, kteří byli v hypotyreóze nebo v eutyreóze, ale při substituci tyroxinem, byl pozorován pokles hladin TSH po zahájení medikace metforminem.(56, 68, 69) Hladiny TSH jsou nezávislým prediktorem malignity u uzlů štítné žlázy.(70) V posledních letech bylo užívání metforminu spojováno se snížením rizika některých tumorů, navíc byla prokázána antitumorózní aktivita metforminu na buněčných liniích včetně tyreoidální.(71, 72) In vitro pak byl pozorován inhibiční vliv metforminu na proliferaci buněčných linií tyreoidálního karcinomu. Stimuloval také apoptózu a potencoval vliv chemoterapeutik (doxorubicinu a cisplatiny).(72) Hlavní kritikou těchto studií je, že metformin byl aplikován v suprafyziologických 100–1000krát vyšších dávkách. Potenciálních mechanismů, které vysvětlují protinádorové působení metforminu, je několik. Jedním je snížení inzulínové rezistence a s tím související pokles hladin inzulínu. Sníží se tak aktivace inzulín/IGF-1 signalizačních kaskád stimulujících buněčný růst.(63) Dalším mechanismem je inhibice „mammalian target for rapamycin“ mTOR signalizace, aktivace adenozin monofosfátem aktivované proteinové kinázy AMPK a snížení inzulínové rezistence.(73, 74) Aktivace AMPK snížila příjem jódu u krysí linie folikulárních buněk, zatímco inhibitor AMPK měl příjem jodidu zvýšený.(75) U stejné linie pak byl aktivací AMPK prokázán zvýšený příjem glukózy u PCCL3 tyreoidálních folikulárních buněk upregulací GLUT 1 transportéru.(76) GLUT 1 transportér je podle mnoha studií exprimován více u tyreoidálního karcinomu než u normální tyreoidální tkáně.(77) AMPK aktivace metforminem by pak mohla teoreticky vést ke zvýšené expresi GLUT 1 a zvýšenému vychytávání glukózy, a tím k progresi tumoru. Vztahem mezi tumory štítné žlázy a metforminem se zabývalo málo prací. Tchajwanští autoři nenašli ve své první studii asociaci a po změně designu studie publikovali, že by riziko karcinomu štítné žlázy mohlo být snížené.(78, 79) Oproti tomu v observační studii s limitovanou statistickou silou nepozorovali Becker a kol. snížení rizika karcinomu štítné žlázy při užívání metforminu ani jiných antidiabetik.(80) V retrospektivní analýze diabetiků 2. typu s tumorem štítné žlázy pak vyšla vyšší pravděpodobnost dosažení remise u nemocných užívajících metformin. Problémem však ve výše zmíněných studiích je neuvedení celkové doby užívání metforminu.(81) In vitro a posléze in vivo na myším modelu s implantovanou linií tyreoidálního karcinomu prokázal Cho, že metformin zpomaloval růst papilokarcinomu (až o 50 % při užití 4krát vyšších dávek metforminu, než je běžně užíváno) a zvyšoval míru nekrózy uvnitř tumoru. Na definitivní určení vztahu metforminu a tumoru štítné žlázy si ale budeme muset ještě počkat.

CO ŘÍKAJÍ DOPORUČENÉ POSTUPY?

Mnoho studií se zabývalo důležitostí stanovení tyreoidální dysfunkce u nemocných s DM2. Je zřejmé, že testování je nezbytné a mělo by být prováděno ročně. Doporučené postupy American Thyroid Association (ATA) pak hovoří o nutnosti častějšího testování tyreoidální funkce u nemocných s DM2. Nerozlišují mezi DM1 a DM2. U zdravých dospělých pak hovoří o stanovení TSH ve 35 letech a následně 1krát za pět let. American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) doporučuje palpační vyšetření a stanovení TSH v době diagnózy DM2. Neuvádí však další specifická doporučení.(82, 83) British Thyroid Association (BTC) doporučuje rutinně vyšetřovat TSH v době diagnózy a následně 1krát ročně.(84) Včasný záchyt onemocnění tak může zahájením léčby snížit nakupení klasických rizikových faktorů, jako jsou hypertenze a dyslipidémie u nepoznané tyreoidální dysfunkce.

Použité zkratky

DM 2 – diabetes mellitus 2. typu GLUT 2 – glukózový transportér typu 2 HOMA-IR – homeostatis model assessement of insulin resistence IR – inzulínová rezistence TSH – thyroid stimulating hormone

Prohlášení: autoři v souvislosti s tématem práce nemají střet zájmů.

Literatura

1. HOLLOWELL, JG., STAEHLING, NW., FLANDERS, WD., et al. Serum TSH, T(4), and thyroid antibodies in the United States population (1988 to 1994): National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). J Clin Endocrinol Metab, 2002, 87, p. 489–499. doi:10.1210/jcem.87.2.8182.
2. DRBALOVÁ, K., ZAMRAZIL, V. Subklinické tyreopatie. In STÁRKA, L., a. kol. Pokroky v endokrinologii. Praha : Maxdorf, 2007, 4, s. 358–369.
3. Ústav zdravotnických informací a statistiky ČR. Zdravotnická ročenka České republiky 2013. 2014.
4. PERROS, P., MCCRIMMON, RJ., SHAW, G., et al. Frequency of thyroid dysfunction in diabetic patients: value of annual screening. Diabet Med, 1995, 12, p. 622–627. 5. KADIYALA, R., PETER, R., OKOSIEME, OE. Thyroid dysfunction in patients with diabetes: clinical implications and screening strategies. Int J Clin Pract, 2010, 64, p. 1130–1139. doi:10.1111/j.1742-1241.2010.02376.x.
6. ROSENBAUM, M., HIRSCH, J., MURPHY, E., et al. Effects of changes in body weight on carbohydrate metabolism, catecholamine excretion, and thyroid function. Am J Clin Nutr, 2000, 71, p. 1421–1432.
7. SILVA, JE. Thermogenic mechanisms and their hormonal regulation. Physiol Rev, 2006, 86, p. 435–464. doi:10.1152/physrev.00009.2005.
8. KNUDSEN, N., LAURBERG, P., RASMUSSEN, LB., et al. Small differences in thyroid function may be important for body mass index and the occurrence of obesity in the population. J Clin Endocrinol Metab, 2005, 90, p. 4019–4024. doi:10.1210/jc.2004-2225.
9. MICHALAKI, MA., VAGENAKIS, AG., LEONARDOU, AS., et al. Thyroid function in humans with morbid obesity. Thyroid, 2006, 16, p. 73–78. doi:10.1089/thy.2006.16.73. 10. MANJI, N., BOELAERT, K., SHEPPARD, MC., et al. Lack of association between serum TSH or free T4 and body mass index in euthyroid subjects. Clin Endocrinol (Oxf), 2006, 64, p. 125–128. doi:10.1111/j.1365-2265.2006.02433.x.
11. NANNIPIERI, M., CECCHETTI, F., ANSELMINO, M., et al. Expression of thyrotropin and thyroid hormone receptors in adipose tissue of patients with morbid obesity and/or type 2 diabetes: effects of weight loss. Int J Obes (Lond), 2009, 33, p. 1001–1006. doi:10.1038/ijo.2009.140.
12. GAVIN, LA., MOLLER, M., MCMAHON, F., et aL. Carbohydrate reactivation of thyroxine 5‘-deiodinase (type II) in cultured mouse neuroblastoma cells is dependent upon new protein synthesis. Endocrinology, 1989, 124, p. 635–641. doi:10.1210/ endo-124-2-635.
13. ANTUNES, TT., GAGNON, A., LANGILLE, ML., et al. Thyroid-stimulating hormone induces interleukin-6 release from human adipocytes through activation of the nuclear factor-kappaB pathway. Endocrinology, 2008, 149, p. 3062–3066. doi:10.1210/en.2007-1588.
14. LEGRADI, G., EMERSON, CH., AHIMA, RS., et al. Leptin prevents fasting-induced suppression of prothyrotropin-releasing hormone messenger ribonucleic acid in neurons of the hypothalamic paraventricular nucleus. Endocrinology, 1997, 138, p. 2569–2576. doi:10.1210/endo.138.6.5209.
15. BRENTA, G. Why can insulin resistance be a natural consequence of thyroid dysfunction? J Thyroid Res, 2011, 2011, p. 152850. doi:10.4061/2011/152850.
16. DIMITRIADIS, G., MITROU, P., LAMBADIARI, V., et al. Insulin-stimulated rates of glucose uptake in muscle in hyperthyroidism: the importance of blood flow. J Clin Endocrinol Metab, 2008, 93, p. 2413–2415. doi:10.1210/jc.2007-2832.
17. BEYLOT, M., RIOU, JP., BIENVENU, F., et al. Increased ketonaemia in hyperthyroidism. Evidence for a beta-adrenergic mechanism. Diabetologia, 1980, 19, 6, p. 505–510.
18. BEYLOT, M. Regulation of in vivo ketogenesis: role of free fatty acids and control by epinephrine, thyroid hormones, insulin and glucagon. Diabetes Metab, 1996, 22, p. 299–304.
19. LAMBADIARI, V., MITROU, P., MARATOU, E., et al. Thyroid hormones are positively associated with insulin resistance early in the development of type 2 diabetes. Endocrine, 2011, 39, p. 28–32. doi:10.1007/s12020-010-9408-3.
20. MARATOU, E., HADJIDAKIS, DJ., PEPPA, M., et al. Studies of insulin resistance in patients with clinical and subclinical hyperthyroidism. Eur J Endocrinol, 2010, 163, p. 625–630. doi:10.1530/EJE-10-0246.
21. MITROU, P., RAPTIS, SA., DIMITRIADIS, G. Insulin action in hyperthyroidism: a focus on muscle and adipose tissue. Endocr Rev, 2010, 31, p. 663–679. doi:10.1210/ er.2009-0046.
22. POTENZA, M., VIA, MA., YANAGISAWA, RT. Excess thyroid hormone and carbohydrate metabolism. Endocr Pract, 2009, 15, 3, p. 254–262. doi:10.4158/EP.15.3.254. 23. KLIEVERIK, LP., COOMANS, CP., ENDERT, E., et al. Thyroid hormone effects on whole-body energy homeostasis and tissue-specific fatty acid uptake in vivo. Endocrinology, 2009, 150, p. 5639–5648. doi:10.1210/en.2009-0297.
24. KLIEVERIK, LP., JANSSEN, SF., VAN RIEL, A., et al. Thyroid hormone modulates glucose production via a sympathetic pathway from the hypothalamic paraventricular nucleus to the liver. Proc Natl Acad Sci U S A, 2009, 106, 14, p. 5966–5971. doi:10.1073/pnas.0805355106.
25. WEINSTEIN, SP., O‘BOYLE, E., HABER, RS. Thyroid hormone increases basal and insulin-stimulated glucose transport in skeletal muscle. The role of GLUT4 glucose transporter expression. Diabetes, 1994, 43, p. 1185–1189.
26. WEINSTEIN, SP., O‘BOYLE, E., FISHER, M., et al. Regulation of GLUT2 glucose transporter expression in liver by thyroid hormone: evidence for hormonal regulation of the hepatic glucose transport system. Endocrinology, 1994, 135, p. 649–654. doi:10.1210/endo.135.2.8033812.
27. HALUZIK, M., NEDVIDKOVA, J., BARTAK, V., et aL. Effects of hypo- and hyperthyroidism on noradrenergic activity and glycerol concentrations in human subcutaneous abdominal adipose tissue assessed with microdialysis. J Clin Endocrinol Metab, 2003, 88, p. 5605–5608. doi:10.1210/jc.2003-030576.
28. REZZONICO, J., NIEPOMNISZCZE, H., REZZONICO, M., et al. The association of insulin resistance with subclinical thyrotoxicosis. Thyroid, 2011, 21, p. 945–949. doi:10.1089/thy.2010.0402.
29. YAVUZ, DG., YAZICI, D., TOPRAK, A., et al. Exogenous subclinical hyperthyroidism impairs endothelial function in nodular goiter patients. Thyroid, 2008, 18, p. 395–400. doi:10.1089/thy.2007.0299.
30. ROOS, A., BAKKER, SJ., LINKS, TP., et al. Thyroid function is associated with components of the metabolic syndrome in euthyroid subjects. J Clin Endocrinol Metab, 2007, 92, p. 491–496. doi:10.1210/jc.2006-1718.
31. LIN, SY., WANG, YY., LIU, PH., et al. Lower serum free thyroxine levels are associated with metabolic syndrome in a Chinese population. Metabolism, 2005, 54, p. 1524–1528. doi:10.1016/j.metabol.2005.05.020.
32. KUMAR, A. Recurrent hypoglycaemia in type 2 diabetic patient due to hypothyroidism. J Diabetes Metab Disord, 2015, 14, p. 13. doi:10.1186/s40200-015-0149-y. 33. CZECH, MP., MALBON, CC., KERMAN, K., ET AL. Effect of thyroid status on insulin action in rat adipocytes and skeletal muscle. J Clin Invest, 1980, 66, p. 574–582. doi:10.1172/JCI109889.
34. DIMITRIADIS, GD., LEIGHTON, B., PARRY-BILLINGS, M., et al. Effects of hypothyroidism on the sensitivity of glycolysis and glycogen synthesis to insulin in the soleus muscle of the rat. Biochem J, 1989, 257, p. 369–373.
35. CETTOUR-ROSE, P., THEANDER-CARRILLO, C., ASENSIO, C., et al.

Hypothyroidism in rats decreases peripheral glucose utilisation, a defect partially corrected by central leptin infusion. Diabetologia, 2005, 48, p. 624–633. doi:10.1007/ s00125-005-1696-4.
36. HAVEKES, B., SAUERWEIN, HP. Adipocyte-myocyte crosstalk in skeletal muscle insulin resistance; is there a role for thyroid hormone? Curr Opin Clin Nutr Metab Care, 2010, 13, p. 641–646. doi:10.1097/MCO.0b013e32833e341d.
37. PEPPA, M., KOLIAKI, C., NIKOLOPOULOS, P., et al. Skeletal muscle insulin resistance in endocrine disease. J Biomed Biotechnol, 2010, 2010, p. 527850. doi:10.1155/2010/527850.
38. MARATOU, E., HADJIDAKIS, DJ., KOLLIAS, A., et al. Studies of insulin resistance in patients with clinical and subclinical hypothyroidism. Eur J Endocrinol, 2009, 160, p. 785–790. doi:10.1530/EJE-08-0797.
39. HANDISURYA, A., PACINI, G., TURA, A., et al. Effects of T4 replacement therapy on glucose metabolism in subjects with subclinical (SH) and overt hypothyroidism (OH). Clin Endocrinol (Oxf), 2008, 69, p. 963–969. doi:10.1111/j.13652265.2008.03280.x.
40. ROCHON, C., TAUVERON, I., DEJAX, C., et al. Response of glucose disposal to hyperinsulinaemia in human hypothyroidism and hyperthyroidism. Clin Sci (Lond), 2003, 104, p. 7–15. doi:10.1042/.
41. STANICKA, S., VONDRA, K., PELIKANOVA, T., et al. Insulin sensitivity and counter-regulatory hormones in hypothyroidism and during thyroid hormone replacement therapy. Clin Chem Lab Med, 2005, 43, p. 715–720. doi:10.1515/CCLM.2005.121. 42. DIMITRIADIS, G., MITROU, P., LAMBADIARI, V., et al. Insulin action in adipose tissue and muscle in hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab, 2006, 91, p. 4930–4937. doi:10.1210/jc.2006-0478.
43. OWECKI, M., NIKISCH, E., SOWINSKI, J., Hypothyroidism has no impact on insulin sensitivity assessed with HOMA-IR in totally thyroidectomized patients. Acta Clin Belg, 2006, 61, p. 69–73. doi:10.1179/acb.2006.076.
44. DESSEIN, PH., JOFFE, BI., STANWIX, AE. Subclinical hypothyroidism is associated with insulin resistance in rheumatoid arthritis. Thyroid, 2004, 14, p. 443–446. doi:10.1089/105072504323150750.
45. BRENTA, G., BERG, G.; ARIAS, P., et al. Lipoprotein alterations, hepatic lipase activity, and insulin sensitivity in subclinical hypothyroidism: response to L-T(4) treatment. Thyroid, 2007, 17, p. 453–460. doi:10.1089/thy.2006.0302.
46. TUZCU, A., BAHCECI, M., GOKALP, D., et al. Subclinical hypothyroidism may be associated with elevated high-sensitive c-reactive protein (low grade inflammation) and fasting hyperinsulinemia. Endocr J, 2005, 52, p. 89–94.
47. GHARIB, H., PAPINI, E. Thyroid nodules: clinical importance, assessment, and treatment. Endocrinol Metab Clin North Am, 2007, 36, p. 707–735, vi. doi:10.1016/j. ecl.2007.04.009.
48. REZZONICO, J., REZZONICO, M., PUSIOL, E., et al. Introducing the thyroid gland as another victim of the insulin resistance syndrome. Thyroid, 2008, 18, p. 461–464. doi:10.1089/thy.2007.0223.
49. KARIMIFAR, M., AMINORROAYA, A., AMINI, M., et al. Effect of metformin on thyroid stimulating hormone and thyroid volume in patients with prediabetes: A randomized placebo-controlled clinical trial. J of Research in Medical Sciences : The Official Journal of Isfahan University of Medical Sciences, 2014, 19, p. 1019–1026. 50. DURAN, AO., ANIL, C., GURSOY, A., et al. Thyroid volume in patients with glucose metabolism disorders. Arq Bras Endocrinol Metabol, 2014, 58, p. 824–827. 51. SOUSA, PA., VAISMAN, M., CARNEIRO, JR., et al. Prevalence of goiter and thyroid nodular disease in patients with class III obesity. Arq Bras Endocrinol Metabol, 2013, 57, p. 120–125.
52. SCACCHI, M., ANDRIOLI, M., CARZANIGA, C., et al. Elastosonographic evaluation of thyroid nodules in acromegaly. Eur J Endocrinol, 2009, 161, p. 607–613. doi:10.1530/EJE-09-0558.
53. TRAMONTANO, D., CUSHING, GW., MOSES, AC., et aL. Insulin-like growth factor-I stimulates the growth of rat thyroid cells in culture and synergizes the stimulation of DNA synthesis induced by TSH and Graves‘-IgG. Endocrinology, 1986, 119, p. 940–942. doi:10.1210/endo-119-2-940.
54. MIYAKAWA, M., SAJI, M., TSUSHIMA, T., et al. Thyroid volume and serum thyroglobulin levels in patients with acromegaly: correlation with plasma insulin-like growth factor I levels. J Clin Endocrinol Metab, 1988, 67, p. 973–978. doi:10.1210/ jcem-67-5-973.
55. WANG, K., YANG, Y., WU, Y., et al. The association between insulin resistance and vascularization of thyroid nodules. J Clin Endocrinol Metab, 2015, 100, p. 184–192. doi:10.1210/jc.2014-2723.
56. CAPPELLI, C., ROTONDI, M., PIROLA, I., et aL. Thyreotropin levels in diabetic patients on metformin treatment. Eur J Endocrinol, 2012, 167, p. 261–265. doi:10.1530/EJE-12-0225.
57. REZZONICO, J., REZZONICO, M., PUSIOL, E., et aL. Metformin treatment for small benign thyroid nodules in patients with insulin resistance. Metab Syndr Relat Disord, 2011, 9, p. 69–75. doi:10.1089/met.2010.0026.
58. LUPOLI, R., DI MINNO, A., TORTORA, A., et al. Effects of treatment with metformin on TSH levels: a meta-analysis of literature studies. J Clin Endocrinol Metab, 2014, 99, 1, p. E143–148. doi:10.1210/jc.2013-2965.
59. DUŠEK, L., MUŽÍK, J., KUBÁSEK, M., et aL. Epidemiology of Malignant Tumours in the Czech Republic [online]. Masaryk University, Czech Republic Version 7.0 2007. 2005 [cit. 01.01.2015]. http://www.svod.cz/?sec=aktuality&lang=en.
60. PATHAK, KA., LESLIE, WD., KLONISCH, TC., et al. The changing face of thyroid cancer in a population-based cohort. Cancer Med, 2013, 2, p. 537–544. doi:10.1002/cam4.103.
61. NOVAKOVA, D., KRENEK, M., VOSMIKOVA, K., et al. [Risk factors of thyroid carcinoma]. Vnitr Lek, 2015, 61, 7–8, p. 655–659.
62. VIGNERI, P., FRASCA, F., SCIACCA, L., et al. Diabetes and cancer. Endocr Relat Cancer, 2009, 16, p. 1103–1123. doi:10.1677/ERC-09-0087.
63. BARTOLOME, A., GUILLEN, C., BENITO, M. Role of the TSC1-TSC2 complex in the integration of insulin and glucose signaling involved in pancreatic beta-cell proliferation. Endocrinology, 2010, 151, p. 3084–3094. doi:10.1210/en.2010-0048. 64. REZZONICO, JN., REZZONICO, M., PUSIOL, E., et al. Increased prevalence of insulin resistance in patients with differentiated thyroid carcinoma. Metab Syndr Relat Disord, 2009, 7, p. 375–380. doi:10.1089/met.2008.0062.
65. PETERSON, E.,DE, P., NUTTALL, R. BMI, diet and female reproductive factors as risks for thyroid cancer: a systematic review. PLoS One, 2012, 7, p. e29177. doi:10.1371/journal.pone.0029177.
66. BALKAN, F., ONAL, ED., USLUOGULLARI, A., et al. „Is there any association between insulin resistance and thyroid cancer? : A case control study“. Endocrine, 2014, 45, p. 55–60. doi:10.1007/s12020-013-9942-x.
67. SHIH, SR., CHIU, WY., CHANG, TC., et al. Diabetes and thyroid cancer risk: literature review. Exp Diabetes Res, 2012, 2012, p. 578285. doi:10.1155/2012/578285. 68. CAPPELLI, C., ROTONDI, M., PIROLA, I., et al. TSH-lowering effect of metformin in type 2 diabetic patients: differences between euthyroid, untreated hypothyroid, and euthyroid on L-T4 therapy patients. Diabetes Care, 2009, 32, p. 1589–1590. doi:10.2337/dc09-0273.
69. VIGERSKY, RA., FILMORE-NASSAR, A., GLASS, AR. Thyrotropin suppression by metformin. J Clin Endocrinol Metab, 2006, 91, p. 225–227. doi:10.1210/jc.2005-1210. 70. BOELAERT, K., HORACEK, J., HOLDER, RL., et al. Serum thyrotropin concentration as a novel predictor of malignancy in thyroid nodules investigated by fine-needle aspiration. J Clin Endocrinol Metab, 2006, 91, p. 4295–4301. doi:10.1210/ jc.2006-0527.
71. KLUBO-GWIEZDZINSKA, J., JENSEN, K., COSTELLO, J., et al. Metformin inhibits growth and decreases resistance to anoikis in medullary thyroid cancer cells. Endocr Relat Cancer, 2012, 19, p. 447–456. doi:10.1530/ERC-12-0046.
72. CHEN, G., XU, S., RENKO, K., et al. Metformin inhibits growth of thyroid carcinoma cells, suppresses self-renewal of derived cancer stem cells, and potentiates the effect of chemotherapeutic agents. J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97, p. E510–520. doi:10.1210/jc.2011-1754.
73. BO, S., BENSO, A., DURAZZO, M., et al. Does use of metformin protect against cancer in Type 2 diabetes mellitus? J Endocrinol Invest, 2012, 35, p. 231–235. doi:10.1007/BF03345423.
74. BO, S., CICCONE, G., ROSATO, R., et al. Cancer mortality reduction and metformin: a retrospective cohort study in type 2 diabetic patients. Diabetes Obes Metab, 2012, 14, p. 23–29. doi:10.1111/j.1463-1326.2011.01480.x.
75. ABDULRAHMAN, RM., BOON, MR., SIPS, HC., et al. Impact of Metformin and compound C on NIS expression and iodine uptake in vitro and in vivo: a role for CRE in AMPK modulation of thyroid function. Thyroid, 2014, 24, p. 78–87. doi:10.1089/ thy.2013.0041.
76. ANDRADE, BM., CAZARIN, J., ZANCAN, P., et al. AMP-activated protein kinase upregulates glucose uptake in thyroid PCCL3 cells independent of thyrotropin. Thyroid, 2012, 22, p. 1063–1068. doi:10.1089/thy.2012.0041.
77. MATSUZU, K., SEGADE, F., MATSUZU, U., et al. Differential expression of glucose transporters in normal and pathologic thyroid tissue. Thyroid, 2004, 14, p. 806–812. doi:10.1089/thy.2004.14.806.
78. TSENG, CH. Thyroid cancer risk is not increased in diabetic patients. PLoS One, 2012, 7, p. e53096. doi:10.1371/journal.pone.0053096.
79. TSENG, CH. Metformin reduces thyroid cancer risk in Taiwanese patients with type 2 diabetes. PLoS One, 2014, 9, p. e109852. doi:10.1371/journal.pone.0109852. 80. BECKER, C., JICK, SS., MEIER, CR., et al. No evidence for a decreased risk of thyroid cancer in association with use of metformin or other antidiabetic drugs: a case-control study. BMC Cancer, 2015, 15, p. 719. doi:10.1186/s12885-015-1719-6. 81. KLUBO-GWIEZDZINSKA, J., COSTELLO, J., Jr., PATEL, A., et al. Treatment with metformin is associated with higher remission rate in diabetic patients with thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab, 2013, 98, p. 3269–3279. doi:10.1210/jc.2012-3799. 82. FORCE, U. S. P. S. T. Screening for thyroid disease: recommendation statement. Ann Intern Med, 2004, 140, p. 125–127.
83. GHARIB, H., TUTTLE, RM., BASKIN, HJ., et al. Subclinical thyroid dysfunction: a joint statement on management from the American Association of Clinical Endocrinologists, the American Thyroid Association, and the Endocrine Society. J Clin Endocrinol Metab, 2005, 90, p. 581–585; discussion p. 586-587. doi:10.1210/ jc.2004-1231.
84. British Thyroid Association. UK Guidelines for the Use of Thyroid Function Tests. 2006.

e-mail: filip.gabalec@fnhk.cz

O autorovi| 1MUDr. Filip Gabalec, Ph. D., 2MUDr. Martina Lášticová 1Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Hradec Králové, IV. interní hematologická klinika 2Fakultní nemocnice Hradec Králové, III. interní gerontometabolická klinika

Inzulínová rezistence a štítná žláza
Ohodnoťte tento článek!