Inzulínová senzitivita a strategie inzulínové léčby

SOUHRN

Inzulínovou senzitivitou ve vztahu k inzulínové léčbě rozumíme citlivost diabetika k účinku exogenního inzulínu. Je ovlivněna řadou proměnných, které je v průběhu inzulínové léčby nutno pečlivě hodnotit. Kolísání inzulínové senzitivity může způsobit dlouhodobou dekompenzaci diabetu, rizikem jsou zejména hypoglykémie. Příznivé efekty moderních inzulínových přípravků významně snižují riziko hypoglykémie i nárůstu hmotnosti.

KLÍČOVÁ SLOVA

inzulínová senzitivita • inzulínová léčba • inzulínová analoga • hmotnost • hypoglykémie

SUMMARY

Smahelova, A. Insulin sensitivity and insulin treatment strategy Insulin sensitivity in relation to insulin treatment is understood to mean to sensitivity of the diabetic patient to the effect of exogenous insulin. It is affected by a number of variable, which need to be carefully evaluated, over the course of the insulin treatment. Insulin sensitivity can fluctuate and these fluctuations can cause long-term diabetes decompensation, hypoglycaemias are a significant risk in such a condition. Beneficial effects of modern insulin preparations significantly lower the risk of hypoglycaemia and excessive weight gain.

KEY WORDS

insulin sensitivity • insulin treatment • insulin analogues • weight • hypoglycaemia

Denní fyziologická potřeba je u nediabetika přibližně 30–40 jednotek inzulínu. Z toho přibližně polovina inzulínu připadá na potřeby bazálního metabolismu a polovina je využita postprandiálně. Předpokládá se, že diabetik bez vlastní produkce inzulínu potřebuje nahradit tuto potřebu přibližně stejným množstvím inzulínu exogenního. Problémem je ale způsob, jak inzulínovou sekreci nahradit fyziologicky identickým způsobem. Cesta endogenního a exogenního inzulínu k cílovým tkáním je odlišná.(1) Při fyziologické sekreci inzulínu beta-buňkami pankreatu se endogenní inzulín dostává primárně do jater a jeho koncentrace v portální žíle je velmi vysoká. Inzulín je dále extrahován především játry, a proto je jeho hladina v systémové periferní cirkulaci čtyřikrát nižší. Inzulín v játrech potlačuje jaterní tvorbu glukózy a periferně zvyšuje vychytávání inzulínu například ve svalu. V tukové tkáni inhibuje lipolýzu a zvyšuje lipogenezi. Vzhledem k rozdílné koncentraci v játrech a cirkulaci jsou tyto periferní účinky fyziologicky významně nižší než jaterní účinek. Při podkožním podání inzulínu je situace obrácená. Jeho hladina je pak v systémové cirkulaci přibližně třikrát vyšší než v jaterní tkáni. Proto je relativně více výraznější inhibice lipolýzy a podpora lipogeneze a jaterní tvorba glukózy je potlačena méně.

CITLIVOST NA EXOGENNÍ INZULÍN PŘI INZULINOTERAPII

Exogenní inzulín je standardně aplikován podkožně, pouze u akutních stavů nitrožilně. Peritoneální aplikace je stále ve stadiu experimentu. Za inzulín senzitivní jsou považováni pacienti, u nichž stačí k snížení hyperglykémie k normálním hodnotám malé množství exogenního inzulínu. Potřeba exogenního inzulínu je individuální a může se v průběhu léčby v souvislosti s působením řady faktorů měnit.
U diabetiků 1. typu odpovídá přibližně 40 jednotkám inzulínu denně. U diabetiků 2. typu je denní potřeba inzulínu vyšší, protože je většinou ovlivněna vyšší inzulínovou rezistencí, typickou pro diabetes mellitus 2. typu. Z praktického hlediska souvisí denní dávka inzulínu zejména s individuálním rizikem hypoglykémie. Je zřejmé, že toto riziko je u diabetiků přímo závislé na schopnosti pacienta nejen dodržovat, ale i korigovat doporučené schéma inzulínové léčby flexibilně ve vztahu k reálnému režimu.
Diabetici 2. typu mají většinou nadváhu nebo jsou obézní. Jak známo, obezita je nejvýznamnějším faktorem pro perzistující inzulínovou rezistenci. Snížením hmotnosti míra inzulínové rezistence klesá, tudíž i potřeba inzulínu je menší a obráceně. Při navrhování schématu léčby inzulínem a jeho dávkování je u diabetiků 2. typu dalším důležitým faktorem míra endogenní inzulínové sekrece, která významně modifikuje potřebu substituce exogenního inzulínu. Proto je u diabetiků 2. typu důležité vyšetření hodnoty C peptidu jako ukazatele endogenní sekrece inzulínu nalačno. Vzhledem k progresi diabetu 2. typu je ale také nutné tuto hodnotu v průběhu onemocnění kontrolovat. Pacienti s nízkou mírou inzulínové senzitivity, tedy inzulinorezistentní, potřebují mnohdy i výrazně vyšší dávky inzulínu. Jsou to typicky diabetici 2. typu, většinou obézní a většinou i s dalšími klinickými rysy metabolického syndromu (zejména hypertenze, dyslipidémie).
Také u diabetiků 1. typu může být snížená inzulínová senzitivita. Většinou je intermitentní, může souviset s přechodným nárůstem hmotnosti a snížením nebo přerušením obvyklé pohybové aktivity. U žen kolísá potřeba exogenního inzulínu i v souvislosti s menstruačním cyklem a v průběhu těhotenství.
U pacientů s diabetem 1. i 2. typu je klinicky významným faktorem i aktuální psychický stav, který může negativně ovlivnit potřebu inzulínu a komplikovat adekvátní inzulinoterapii. Potřebu inzulínu ovlivňují i intermitentní onemocnění, chirurgické výkony, úrazy a další faktory. V každém případě vyžaduje kolísání inzulínové senzitivity flexibilní uzpůsobení inzulínové léčby. Každá kontrola kompenzace u diabetika léčeného inzulínem by měla být zaměřena i na okolnosti možného ovlivnění inzulínové citlivosti. Opožděná a neadekvátní úprava inzulínových dávek, případně změny inzulínového přípravku, je příčinou dekompenzace diabetu spojené s výraznými výkyvy glykémie. Vždy je přitom nutno zvolit individuální přístup.

KLINICKÝ VÝZNAM ZMĚN CITLIVOSTI NA INZULÍN PŘI INZULINOTERAPII

Jak bylo zmíněno výše, mohou být změny citlivosti na exogenní inzulín příčinou dekompenzace diabetu. Pokud v průběhu inzulínové léčby dojde ke snížení inzulínové citlivosti (zvýšení hmotnosti či jiná příčina) a inzulínová léčba není adekvátně upravena, vyvíjí se hyperglykémie. Akutní symptomatická hyperglykémie významně snižuje kvalitu života pacienta a může přejít v chronickou hyperglykémii. Jak známo, chronická hyperglykémie zhoršuje citlivost na inzulín, komplikuje dále inzulínovou léčbu a je hlavní příčinou pozdních diabetických komplikací, Při zvýšení inzulínové citlivosti (např. pokles hmotnosti, změny hormonálního cyklu u žen apod.) je pacient bez odpovídající úpravy inzulínové léčby vystaven riziku hypoglykémie. Původně odevzdaný postoj chápání hypoglykémie jako průvodního jevu léčby diabetes mellitus byl přehodnocen zejména poté, co vyšla najevo přímá souvislost hypoglykémie a zvýšení rizika diabetických komplikací. Edinburgská studie(2) poukazuje na vztah mezi závažnou hypoglykémií a poklesem kognitivních funkcí i u starších diabetiků 2. typu, jiná práce uvádí spojitost závažných epizod hypoglykémie se zvýšeným rizikem závažných komorových arytmií.(3) Riziko hypoglykémie při inzulínové léčbě je dnes velmi aktuálním tématem a hledají se možnosti, jak její riziko odstranit nebo alespoň minimalizovat.
Požadavkem na dnešní inzulínové přípravky je účinnost spojená s nízkou variabilitou glykémií tak, aby byly minimalizovány faktory významně participující na změnách citlivosti k inzulínu (nízká efektivita inzulínu spojená s hyperglykémií, riziko hypoglykémií, zvyšování hmotnosti).

NOVÉ INZULÍNOVÉ PŘÍPRAVKY

Inzulínové přípravky byly a jsou stále zdokonalovány a rovněž se zlepšovala a dále zlepšuje strategie způsobu jejich aplikace. Liší se v detailu některými klinickými efekty, např. délkou účinku, rizikem hypoglykémií či ovlivněním hmotnosti.
Od počátku 80. let minulého století byly inzulíny s prodlouženým účinkem (tzv. bazální) využívány spolu s krátkodobým (tzv. bolusovým) inzulínem v realizaci nového konceptu fyziologického přístupu k substituční inzulínové terapii. Intenzifikovaná inzulínová léčba, tzv. režim bazál-bolus (mnohočetné injekce inzulínu nebo subkutánní kontinuální inzulínová infúze), se plně prosadila jako efektivní způsob docílení normoglykémie u všech diabetiků 1. typu a řady diabetiků 2. typu. Je také nejlepší prevencí výkyvů glykémií.
Dnes používaná inzulínová analoga riziko hypoglykémie významně snižují, přesto nejsou zcela bez rizika a optimální inzulínový přípravek je stále hledán. Dosavadní paleta inzulínových přípravků je nyní v klinické praxi rozšířena o bazální analog degludek s velmi dlouhým účinkem. Jeho biologický poločas je delší než 24 hodin a jeho plazmatická hladina je velmi stabilní (bezvrcholový účinek). Prodloužený účinek (déle než 42 hodin) je důsledkem tvorby multihexamerů degludeku z dihexamerů po aplikaci do podkoží, které se pomalu uvolňují na monomery, difundující do cirkulace.(4, 5, 6, 7) V situacích, kdy není aplikace ve stejnou dobu možná,lze využít flexibilní dávkování inzulínu (interval 8–40 hodin mezi dvěma aplikacemi).(8) Délka účinku současných bazálních analog (24 hodin) se může v reálném životě u jednotlivých pacientů lišit od výsledků dosažených v clampových i klinických studiích.(9) Tato variabilita je způsobená změnami citlivosti na inzulín i možným překrýváním účinku jednotlivých dávek. Zejména při aplikaci dvakrát denně je zřejmá tendence k relativním hypoglykémiím s následnou hyperglykémií. Flexibilní dávkování bylo v randomizovaných klinických studií potvrzeno jako bezpečné a účinné u diabetiků 1.(10) i 2. typu.(11) Aplikace inzulínu degludek kdykoliv během dne nezvýšila u diabetiků 1. ani 2. typu riziko hypoglykémie a nezhoršila kompenzaci glykémií. V prospektivně plánované metaanalýze sedmi klinických studií u diabetiků 1. a 2. typu, kdy byl titrován bazální inzulín k cílovým hodnotám glykémie, byl výskyt hypoglykémií a potvrzených nočních hypoglykémií zejména u diabetiků 2. typu u inzulínu degludek nižší než u inzulínu glargin i při průměrně nižší glykémii nalačno.(12)

INZULÍNOVÉ PŘÍPRAVKY A HMOTNOST JAKO DŮLEŽITÝ FAKTOR INZULÍNOVÉ CITLIVOSTI

Je známo, že inzulínová léčba vede k nárůstu hmotnosti. Pokud je inzulínová léčba zahájena u dekompenzovaného diabetika, roste hmotnost v důsledku zvýšeného energetického příjmu. Určitou roli hraje také ztráta schopnosti potlačení chuti k jídlu v CNS (i endogenním inzulínem). Větší energetický příjem může být způsoben hypoglykémiemi. Dosavadní porucha utilizace živin je při inzulinoterapii korigována (zlepšení kompenzace glykémie snižuje metabolismus a snižuje se glykosurie). Dalším faktorem je anabolický efekt inzulínu při inzulinoterapii.
Mezi jednotlivými inzulínovými přípravky existují z hlediska ovlivnění hmotnosti rozdíly. Inzulínová analoga jsou provázena významně menším nárůstem hmotnosti než klasické humánní inzulíny. I mezi inzulínovými analogy byly nalezeny rozdíly ve vztahu k hmotnosti. Detemir je výrazně vázán na albumin. Proniká tak při periferním podání snáze sinusoidálními póry a jeho efekt je v játrech výrazně vyšší než v periferii, kde je endoteliální výstelka úplná. Klinicky je u detemiru oproti NPH inzulínu potlačení tvorby glukózy v játrech výrazně vyšší než inhibice lipolýzy a zvýšení tvorby tuku periferními efekty.(13) Kromě rozdílu v jaterním účinku inzulínových přípravků jsou rozdíly i mezi jejich centrálním působením. U zdravých osob inzulín spolu s leptinem signalizuje pocit nasycení. U diabetiků bývá tato signalizace porušena.(14) Detemir působí v hypotalamu experimentálních zvířat rychleji a více než humánní inzulín a může tak navozovat pocit sytosti.(15) Po podání detemiru je ve srovnání s NPH inzulínem příjem kalorií nižší, příjem sacharidů je rovněž snížen, příjem tuku se nemění.(16) V téže práci bylo na zdravých dobrovolnících prokázáno, že změny po aplikaci detemiru a NPH inzulínu jsou odlišné. Odlišnost účinku detemiru byla tedy prokázána klinicky, metabolicky i elektroencefalograficky. Vysvětluje tedy snížený příjem energie a některých živin a nepřímo tak i příznivý efekt na hmotnost.
Informace o pozitivním vlivu na hmotnost byla u detemiru potvrzena již v prvních klinických studiích a je uvedena v SPC detemiru. U diabetiků 1. typu hmotnost klesá, u diabetiků 2. typu mírně stoupá, ale daleko méně než po jiných inzulínech a inzulínových analogách. Postmarketingové sledování prokázalo příznivé ovlivnění hmotnosti i u glarginu. Příznivý vliv na hmotnost lze zde vysvětlit hypoteticky spíše stabilní plazmatickou hladinou tohoto dlouhodobého analoga, což umožňuje lepší korekci glykémií.
V současné době probíhá rozsáhlý klinický výzkum s pegylovaným inzulínem lispro (LY2605541), který kromě snížené variability a sníženého rizika hypoglykémie v porovnání s inzulínovým analogem glargin vykazuje preferenční účinek v jaterních buňkách. Molekula humánního inzulínu je pegylována na pozici Lys B28, čímž vzniká velká hydrodynamická molekula (4krát větší než lispro). Důsledkem je zpomalená absorpce a nižší ledvinová clearance tohoto inzulínu s biologickým poločasem 2–3 dnů a s preferenčním účinkem v jaterní tkáni. V klinických studiích je inzulín peglispro velmi efektivní ve snížení glykovaného hemoglobinu, výskytu hypoglykémií včetně nočních a snížení variability glykémií. Bylo zaznamenáno zvýšení triglyceridů, jaterních transamináz a u menšího analyzovaného souboru pacientů zvýšení jaterního tuku.(17) Výsledky jsou nyní analyzovány a je plánován další výzkum. U tohoto inzulínového analoga s preferenčním jaterním účinkem je u diabetiků 1. typu také zkoumán vliv fyzické aktivity na změny inzulínové senzitivity a s ní spojeného rizika hypoglykémie v důsledku sníženého vychytávání glukózy v periferii.(18) Analýzy dosavadních výsledků klinických studií s inzulíny degludek a glargin ukazují na snazší korekci glykémií a nižší riziko nočních hypoglykémií při použití degludeku. Vliv na glykovaný hemoglobin a hmotnost se u obou inzulínů prakticky neliší. Snížení výskytu nočních hypoglykémií je klinicky významné a dobře reflektuje rozdíly mezi účinkem bazálních inzulínů. Hypoglykémie během dne jsou ve větší míře ovlivněny dalšími faktory, jako jsou jídlo, pohybová aktivita a bolusové dávky krátce účinkujícího inzulínu k jídlu. Nižší výskyt nočních hypoglykémií u degludeku by mohl být důsledkem jeho plochého a stabilního farmakokinetického profilu. Zejména u tzv. odložených a protrahovaných hypoglykémií, souvisejících s pohybovými aktivitami, senzitivita k inzulínu kolísá. Pacienti mají většinou i problém s dodržováním fixního času aplikace inzulínu (např. nepravidelný životní styl, významná i nepravidelná pohybová aktivita).
Nelze pominout ani významný inzulín-senzitizující účinek metforminu. Tento biguanid je v současnosti u diabetiků 2. typu lékem první volby a zůstává v antidiabetické léčbě v kombinaci i s inzulínem. Klinicky se přerušení léčby metforminem jasně projeví zvýšením glykémií a jejich úpravou po opětném zařazení do léčebného schématu.

ZÁVĚR

Citlivost k zevnímu inzulínu je velmi důležitým faktorem, ovlivňujícím efektivitu a komplikace inzulínové léčby. Liší se u diabetiků 1. a 2. typu. U diabetiků 2. typu bývá oproti diabetikům 1. typu snížena a potřeba inzulínu je výrazně vyšší. Míra citlivosti k inzulínu souvisí s řadou faktorů (např. hmotnost, cvičení, interkurentní nemoc a další). Jejich změny s následnými změnami citlivosti k zevnímu inzulínu významně ovlivňují kompenzaci diabetu, zejména u diabetiků 1. typu. Nebezpečné je zejména zvýšení rizika hypoglykémií. Změny citlivosti lze minimalizovat správnou inzulínovou léčbou s využitím moderních inzulínů (inzulínová analoga), u diabetiků 2. typu vždy v kombinaci (i fixní) s metforminem, případně s dalšími antidiabetiky s příznivým vlivem na inzulínovou senzitivitu (zejména agonisté receptoru GLP1).

Prohlášení: autorka v souvislosti s tématem práce nemá střet zájmů.

Literatura

1. SVAČINA, Š. Obezitologie a teorie metabolického syndromu. Praha : Triton, 2013, 290 s.
2. FEINKOHL, I., KELLER, M., ET AL. Severe Hypoglycemia and Cognitive Decline in Older People With Type 2 Diabetes: The Edinburgh Type 2 Diabetes Study. Diabetes Care, 2014, 37, p. 507–515 3. STAHN, A., PISTROSCH, F., ET. AL. Relationship Between Hypoglycemic Episodes and Ventricular Arrhythmias in Patients With Type 2 Diabetes and Cardiovascular Diseases: Silent Hypoglycemias and Silent Arrhythmias. Diabetes Care, 2014, 37, p. 516–520.
4. GOUGH, SCL., HARRIS, S., WOO, V., DAVIES, M. Insulin degludec: overview of a novel ultra long-acting basal insulin. Diabetes Obes Metab, 2013, 15, p. 301–309. 5. NASRALLAH, SN., REYNOLDS, LR. “Insulin Degludec, The New Generation Basal Insulin or Just another Basal Insulin?”. Clinical medicine insights. Endocrinol Diab, 2012, 5, p. 31–37.
6. JONASSEN, I., HAVELUND, S., HOEG-JENSEN, T., et al. Design of the novel protraction mechanism of insulin degludec, an ultra-long-acting basal insulin. Pharm Res, 2012, 29, p. 2104–2114.
7. WANG, F., SURH, J., KAUR, M. Insulin degludec as an ultralong-acting basal insulin once a day: a systematic review. Diabetes Metab Syndr Obes, 2012, 5, p. 191-204. 8. Tresiba. Souhrn údajů o přípravku Tresiba 2013, dostupné na www.sukl.cz. 9. HEISE, T, PIEBER, TR. Towards peakless, reproducible and long acting insulins. An assesment of the basal analogues based on isoglycaemic clamp studies. Diabetes Obes Metab, 2007, 9, p. 648–659.
10. RUSSELLL-JONES, D., HOLLANDER, P., MIRANDA-PALMA, B., et al. Altering the time of day of once-daily dosing of insulin degludec achieves similar glycemic control and safety compared to dosing the same time of day in people with type 1 diabetes. Diabetes, 2012, 61(Suppl. 1): A 101.
11. ATKIN, SL., BAIN, S., GOUGH, S., et al. Insulin degludec does not compromise efficacy or safety when given in a flexible once-daily dosing regimen compared to insulin glargine once daily at thesame time each day in type 2 diabetes. Diabetologia, 2011, 54(Suppl 1): S53.
12. RATNER, RE., GOUGH, S., MATHIEU, C., et al. Prospectively planned metaanalysis comparing hypoglycemia rates of insulin degludec with those of insulin glargine. Diabetes, 2012, 61(Suppl. 1), A101.
13. HORDERN, V., et al. Comparison of the effects on glucose and lipid metabolism of equipotent doses of insulin detemir and NPH insulin with a 16-h euglycaemic clamp. Diabetologia, 2005, 48, p. 420–426.
14. SCHWARTZ, MW., PORTE, D., Jr. Diabetes, obesity, and the brain. Science, 2005, 307, p. 375–379.
15. HENNIGE, AM., METZINGER, E., FRITSCHE, A., HÄRING, HA. Tissue selectively of insulin detemir action. Diabetes, 2005, 54(Suppl 1), A336.
16. HALLSCHMID, M., et al. Euglycemic infusion of insulin detemir compared with human insulin appears to increase direct current brain potential response and reduces food intake while inducing similar systemic effects. Diabetes, 2010, 59, p. 1101–1107. 17. BUSE, JB., RODBARD, HW., TRESCOLI SERRANO, C. Randomized Clinical Trial Comparing Basal Insulin Peglispro and Insulin Glargine in Patients With Type 2 Diabetes Previously Treated With Basal Insulin: IMAGINE 5. Diabetes Care, 2016, 39, p. 92-100.
18. LINNEBJERG H., LAM, E., CHOI, S. Effect of exercise on pharmacokinetics (PK) of basal insulin peglispro (BIL) and insulin glargine (GL) in type 1 diabetes mellitus (T1DM) patients. Abstract 235, EASD 2015, HTTP://WWW.easdvirtualmeeting.org.

e-mail: smahelov@lfhk.cuni.cz

O autorovi| Doc. MUDr. Alena Šmahelová, Ph. D. Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Hradec Králové, III. interní klinika gerontometabolická

Ohodnoťte tento článek!