IX. výroční sjezd České kardiologické společnosti 13.–16. květen 2001

Perkutánní koronární intervence změnily v posledních dvou desetiletích zásadním způsobem praktickou kardiologii. Jsou prováděny v obrovských počtech, odhaduje se, že v roce 2000 to bylo přes jeden milión intervencí, jsou prováděny nemocným v kterémkoliv věku, u stabilní i nestabilní anginy pectoris a také u akutního infarktu myokardu…

Inhibitory destičkových glykoproteinových receptorů IIb/IIIa – stokrát jinak a jak dál?

Prof. MUDr. Michael Aschermann, DrSc., doc. MUDr. Aleš Linhart, DrSc., MUDr. Kateřina Nováčková, MUDr. Jan Horák, CSc.

Univerzita Karlova v Praze, 1. LF a VFN, II. interní klinika

Klíčová slova

nestabilní angina pectoris • non-Q-infarkt myokardu • PTCA • stratifikace rizika

Perkutánní koronární intervence změnily v posledních dvou desetiletích zásadním způsobem praktickou kardiologii. Jsou prováděny v obrovských počtech, odhaduje se, že v roce 2000 to bylo přes jeden milión intervencí, jsou prováděny nemocným v kterémkoliv věku, u stabilní i nestabilní anginy pectoris a také u akutního infarktu myokardu. Úspěšnost výkonů se pohybuje mezi 90–95 %. Problémem zůstává vznik restenózy v místě intervence u 10–40 % nemocných. Hlavním časným rizikem intervencí je i dnes vznik akutního trombotického uzávěru věnčité tepny během výkonu nebo časně po něm. Tento uzávěr může vést ke vzniku akutního infarktu myokardu, někdy i fatálnímu. Vznik trombózy je výsledkem poškození stěny tepny při intervenci, následovanou adhezí, aktivací a agregací destiček. Standardní léčbou bylo historicky podávání kyseliny acetylsalicylové a antikoagulační léčby, výsledky ale byly neuspokojivé, při implantaci stentů dokonce velmi špatné. Před sedmi lety byly publikovány výsledky první velké randomizované studie s inhibitory destičkových glykoproteinových receptorů IIb/IIIa – studie EPIC (Evaluation of 7E3 for the Prevention of Ischemic Complications)(1). Ukázalo se, že destičkové integrinové receptory IIb/IIIa (aIIbb3) mají pro vznik destičkového trombu zásadní význam ve finální fázi agregace destiček a že jejich inhibice významně sníží riziko vzniku trombózy po koronární intervenci. Od této doby jsme svědky ohromného rozvoje ve vývoji a používání těchto inhibitorů, staly se předmětem výzkumu v mnoha randomizovaných studiích, počet publikací o těchto látkách dosáhl téměř 1000. Sami jsme o inhibitorech destičkových receptorů referovali opakovaně(2–5), v poslední době se objevila řada nových poznatků o faktorech ovlivňujících účinnost inhibice destičkových receptorů(6), významu polymorfismu genu pro glykoprotein IIIa(7), expresi a aktivitě destičkových receptorů při stimulaci trombinem nebo fibrinogenem(8), intraindividuální i interindividuální variabilitě receptorů na podání inhibitorů(9), aktivaci destiček po perorálních IIb/IIIa inhibitorech(10), možnosti aktivace apoptózy po podání inhibitorů IIb/IIIa receptorů, obsahujících triplet aminokyselin RDG(11). V letošním roce pak byly publikovány velmi očekávané výsledky studií GUSTO IV-ACS a GUSTO V, TACTICS – TIMI 18 a dlouhodobé výsledky studie ADMIRAL(12–15). Zajímavé výsledky přinesla také první studie, která srovnávala vzájemně dva inhibitory IIb/IIIa receptorů – abciximab a tirofiban – studie TARGET(16). Informace o většině nových poznatků jsme publikovali v minulém sdělení(17), v této práci shrnujeme současné názory na postavení IIb/IIIa inhibitorů v léčbě nemocných s akutními koronárními syndromy, vycházející právě z výsledků uvedených studií. Je nutné připomenout, že kromě inhibitorů destičkových receptorů IIb/IIIa přibyly do našeho léčebného arzenálu také nízkomolekulární hepariny, přímé antitrombiny a inhibitory aktivace destiček cestou adenozindifosfátu – ticlopidin a clopidogrel.

Nestabilní angina

pectoris a non-Q-infarkt

myokardu

Nestabilní angina pectoris a non-Q-IM jsou velmi běžné klinické jednotky, které zahrnují řadu klinických manifestací s jedním společným rysem – mají nejistou prognózu. Ve skutečnosti lze konstatovat, že faktor nejistoty je považován za hlavní znak nestabilní anginy. Nemocní s nestabilní anginou mají po přijetí časnou mortalitu 3–5 %, riziko vzniku nefatálního infarktu myokardu je 7–14 %. Mortalita těchto nemocných do jednoho roku je 5–12 % a výskyt infarktu myokardu v této době je 6–14 %. Konvenční léčba těchto stavů představuje rychlé zahájení intenzívní farmakoterapie s cílem stabilizace klinického stavu. Farmakoterapie zahrnuje nitráty v infúzi, b-blokátor, kyselinu acetylsalicylovou (případně ticlopidin, clopidogrel), některý z heparinů (standardní nebo nízkomolekulární), přímé antitrombiny (hirudin, hirulog) a inhibitory destičkových receptorů IIb/IIIa. Již v časné fázi je však nutné určit u každého nemocného riziko vzniku komplikací – provést stratifikaci nemocných do skupin s vysokým, středním a nízkým rizikem. Určení rizika je podkladem pro rozhodnutí o indikaci invazívní strategie léčby – tedy provedení časné koronární angiografie s následnou intervenční nebo chirurgickou léčbou – PTCA nebo aortokoronární bypass. U konzervativního i invazívního postupu rozhoduje stratifikace rizika také o podání některého z inhibitorů destičkových receptorů IIb/IIIa – dosavadní poznatky o jejich použití jsou různé u nemocných léčených intervenční léčbou (PTCA + často stent) nebo pouze medikamentózně. Zde se dostáváme k výsledkům studií, které se otázkami podávání IIb/IIIa inhibitorů cíleně zabývaly.

U revaskularizačních výkonů katetrizačními technikami prokázala řada studií, že podávání inhibitorů glykoproteinových (GP) destičkových receptorů IIb/IIIa – abciximabu (ReoPro), eptifibatidu (Integrilin) a tirofibanu (Aggrastat) – přinášejí zlepšení výsledků intervence jak u nemocných s akutními koronárními syndromy, tak u nemocných se stabilní anginou pectoris(18–20). Po intervencích se současným podáním intravenózních IIb/IIIa inhibitorů byla ovlivněna jak časná, třicetidenní, tak šestiměsíční mortalita, výskyt nefatálního infarktu myokardu (IM) i nutnost opakované revaskularizace. Nejvíce zkušeností je s abciximabem, kde byl ve studii EPIC prokázán významný rozdíl ve výskytu komplikací i v období 3 roků po intervenci(21). Přes uvedené příznivé výsledky nebyla v uvedených studiích zodpovězena otázka, zda je u nemocných s nestabilní AP a non-Q-IM vhodný časný konzervativní nebo intervenční přístup. Dříve publikované studie přinesly buď výsledky srovnatelné (studie TIMI IIIB), nebo spíše proti časnému invazívnímu postupu (VANQWISH), nebo na opak ve prospěch časně provedené intervence (studie FRISC II)(22–24). V uvedených studiích nebyly ovšem systematicky podávány inhibitory IIb/IIIa receptorů, ve studii VANQWISH byla neobvykle vysoká operační mortalita. Nejnovější poznatky z této oblasti přinesly nedávno publikované výsledky studie TACTICS TIMI-18 (The Treat Angina with Aggrastat and Determine Cost of Therapy with an Invasive and Conservative Strategy)(14). V této studii bylo zařazeno celkem 2220 nemocných s nestabilní anginou pectoris (NAP) a infarktem myokardu bez elevací ST segmentu. Nemocní měli jednak změny EKG, jednak zvýšené markery poškození myokardu. Všichni byli léčeni standardní léčbou a inhibitorem IIb/IIIa receptorů – tirofibanem. Dále byli randomizováni do dvou skupin. V první byla rutinně prováděna invazívní diagnostika s navazující časnou revaskularizací (4–48 hodin – pokud byla její indikace). Druhou skupinu tvořili nemocní, u kterých bylo postupováno konzervativně – invazívní po stup byl indikován pouze při přetrvávání známek ischémie nebo při pozitivním zátěžovém testu. Na rozdíl od studií TIMI IIIB a VANQWISH bylo v primárním cíli studie prokázáno významné snížení výskytu úmrtí, nefatálního infarktu myokardu a nutnosti opakované revaskularizace v období 6 mě síců po výkonu (15,4 % vs 19,4 %, p = 0,025) ve skupině léčené časnou invazívní léčbou. Bylo prokázáno také významné snížení mortality i nefatálního IM v této skupině (7,3 % vs 9,5 %, p = 2598), druhou skupinu tvořili nemocní s bolusovou dávkou abciximabu a následující 24hodinovou infúzí s abciximabem (= 2590), ve třetí skupině pak byli nemocní, kteří dostávali po bolusu abciximabu infúzi s touto látkou po dobu 48 hodin (
= 2612). Studie měla odpovědět na otázku, zda uvedené podávání abciximabu u rizikových nemocných s akutním koronárním syndromem (ST-deprese, pozitivní troponiny nebo oboje) sníží výskyt úmrtí a rozvoje Q-infarktu myokardu (společný cílový bod studie) i bez časně provedené revaskularizace. Výsledky této studie byly překvapivé – do 30. dne od zařazení do studie zemřelo nebo prodělalo akutní Q-IM 209 nemocných (8,0 %) ve skupině, která dostávala placebo, ve skupině s 24hodinovým podáváním abciximabu to bylo 212 nemocných (8,2 %) a ve třetí skupině pak 238 nemocných (9,1 %) (ns)(12). Autoři studie v závěrech práce konstatují, že na rozdíl od příznivého vlivu IIb/IIIa inhibitorů při intervenční léčbě AKS neprokázali účinnost abciximabu při konzervativním postupu. Jedním z vysvětlení tohoto překvapivého výsledku studie by mohl být samotný výběr nemocných – podle výsledků byli zařazováni nemocní s menším rizikem vzniku některé z kardiálních komplikací, proto se očekávaný příznivý vliv IIb/IIIa inhibitoru nemohl projevit.

Infarkt myokardu

s elevacemi

ST segmentů


Ve studii ADMIRAL bylo srovnáváno podávání abciximabu s placebem u nemocných s akutním IM s elevacemi ST segmentů, u kterých byl rutinně implantován stent. Podávání abciximabu bylo zahájeno před koronarografickým vyšetřením u více jak 25 procent nemocných, což přispělo k významnému zvýšení počtu nemocných, u kterých byl průtok TIMI 3 ještě před zahájením intervence. V období 30 dnů a 6 měsíců došlo v aktivně léčené skupině k významnému poklesu mortality, vzniku nefatálního IM a nutnosti opakované revaskularizace o 59 %, resp. 54 %. Autoři studie zdůrazňují zřejmý význam podání inhibitoru IIb/IIIa receptorů již před zahájením intervence – tzv. „upstream“ podávání. Vzájemným srovnáním dvou různých inhibitorů se zabývala studie TARGET(16). Topol se spolupracovníky po randomizaci 5308 nemocných prokázali lepší účinnost abciximabu ve srovnání s tirofibanem při revaskularizacích u nemocných s AKS. Je nutné upozornit na to, že použili dosud málo známý způsob statistického postupu – tzv. testování „non-inferiority“, která ve studii nebyla prokázána. Výskyt úmrtí, nefatálního IM a nutnosti opakované revaskularizace byly však vyšší ve skupině s tirofibanem.

Studie GUSTO V srovnávala výsledky konzervativní léčby nemocných s akutním IM s elevacemi ST segmentů. Celkem bylo zařazeno 16 588 nemocných s randomizací do skupiny léčené standardní dávkou reteplázy a do skupiny, ve které byla podávána poloviční dávka reteplázy a plná dávka abciximabu(12). Do třicátého dne po zahájení léčby zemřelo v první skupině 5,9 % nemocných, v druhé skupině pak 5,6 % nemocných, tento rozdíl nebyl statisticky významný, ale absolutní pokles mortality 0,3 % splňoval kritéria „non-inferiority“. Kombinovaná léčba ve dla ke snížení výskytu reinfarktů a počtu časných revaskularizací za současného zvýšení počtu méně závažných krvácivých komplikací. Autoři studie uzavírají, že budoucnost léčby akutního IM s elevacemi ST segmentů bude zřejmě v podání bolusové dávky účinného fibrinolytika (možná i inhibitoru IIb/IIIa receptorů) s následnou časnou intervencí koronární angioplastikou.

Jaké je tedy současné

postavení IIbIIIa 

inhibitorů v léčbě AKS?


Pokud je plánována a prováděna intervenční léčba PTCA s implantací stentu u nestabilní AP a IM bez elevace ST segmentů, měli by některý inhibitor IIb/IIIa receptorů dostat všichni nemocní s vysokým rizikem. Při středním riziku je jistě indikován intervenční postup, podávání inhibitorů IIb/IIIa je u této skupiny sporné a budeme je používat při komplikacích výkonu. Při nízkém riziku je vhodné postupovat konzervativně a podle současných poznatků není podávání IIb/IIIa inhibitoru indikováno. Stratifikace rizika nemocných po zahájení léčby za účelem stabilizace je dnes prováděna podle znaků klinických, elektrokardiografických a laboratorních(27). U nemocných s akutním IM a s elevacemi ST segmentů je opět metodou volby časná intervence s předchozím podáním inhibitoru IIb/IIIa receptorů. Pokud nelze včas provést intervenci, potom zůstává lékem volby fibrinolytikum, zatím bez inhibitoru IIb/IIIa receptorů, časná intervence je zde indikována u nemocných s přetrvávající symptomatologií AP nebo projevy opakované ischémie.

1. The EPIC Investigators. Use of monoclonal antibody directed against the platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor in high-risk coronary angioplasty: the EPIC Investigation. N Engl J Med, 1994, 330, p. 956–961.

2. ASCHERMANN, M. Recent major trials with new devices in interventional cardiology. Cor Vasa, 1998, 40, p. 409–413.

3. ASCHERMANN, M. Jak se změnilo spektrum našich možností v antikoagulační a antiagregační léčbě u nemocných s akutními koronárními syndromy? JAMA CS, 2000, 8, s. 703–705.

4. ASCHERMANN, M. Inhibitory destičkových glykoproteinových receptorů IIb/IIIa – současné možnosti jejich využití v léčbě akutních koronárních syndromů. Cor Vasa, 1999, 41, s. 102–107.

5. ASCHERMANN, M., FERGUSON, JJ. Pathophysiology of Acute Coronary Syndromes. Current Perspectives. Acute Coronary Syndromes, 2000, 3, p. 83–90.

6. CHEW, DP., MOLITERNO, DJ. A critical appraisal of platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibition. J Am Coll Cardiol, 2000, 36, p. 2028–2035.

7. WALTER, DH., SCHACHINGER, V., ELSNER, M., et al. Platelet glycoprotein IIIa polymorfisms and risk of coronary stent thrombosis. Lancet, 1997, 350, p. 1217–1219.

8. COX, D. SMITH, R. QUINN, M. et al. Evidence of platelet activation during treatment with a IIb/IIIa antagonist in patients presenting with acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol 2000, 36, p. 1514–1519.

9. BIHOUR, C. DURRIEU-JAIS, C., MACCHI, L., et al. Expression of markers of platelet activation and the interpatient variation in response to abciximab. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 1999, 19, p. 212–219.

10. O’NEILL, WW., SERRUYS, P., KNUDTSON, M., et al. for the EXCITE Trial Investigators. Long term treatment with platelet glycoprotein-receptor antagonist after percutaneous coronary revascularization. Evaluation of Oral Xemilofiban in Controlling of Thrombotic Events. N Engl J Med, 2000, 342, p. 1316–1324.

11. ADDERLEY, SR., FITZGERALD, DJ. Glycoprotein IIb/IIIa antagonists induce apoptosis in rat cardiomyocytes by caspase-3 activation. J Biol Chem, 2000, 275, p. 5760–5766.

12. The GUSTO V Investigators. Reperfusion therapy for acute myocardial infarction with fibrinolytic therapy or combination reduced fibrinolytic therapy and platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibition: the GUSTO V randomized trial. Lancet, 2001, 357, p. 1905–1914.

13. The GUSTO IV-ACS Investigators. Effect of glycoprotein IIb/IIIa receptor blocker abciximab on outcome in patients with acute coronary syndromes without early coronary revascularization: the GUSTO IV-ACS randomized trial. Lancet, 2001, 357, p. 1915–1924.

14. TOPOL, EJ., MOLITERNO, DJ., HERMANN, HC., et al. Comparison of two glycoprotein IIb/IIIa inhibitors, tirofiban and abciximab, for the prevention of ischemic events with percutaneous coronary revascularization. N Engl J Med, 2001, 344, p. 1888–1894.

15. CANNON, CHP., WEINTRAUB, WS., DEMO POULOS, LA., et al. Comparison of early invasive and conservative strategies in patients with unstable coronary syndromes treated with glycoprotein IIb/IIIa inhibitor tirofiban. N Engl J Med, 2001, 344, p. 1879–1887.

16. MONTALESCOT, G., BARRAGAN, P., WITTEN BERG, O., et al. Platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibition with coronary stenting for acute myocardial infarction. N Engl J Med, 2001, 344, p. 1895–1903.

17. ASCHERMANN, M., LINHART, A., ŘEZNÍČEK, V., NOVÁČKOVÁ, K. Použití inhibitorů destičkových glykoproteinových receptorů IIb/IIIa v kardiologii. Interní medicína pro praxi, 2001, 3, s. 250–254.

18. BHATT, DL., TOPOL, EJ. Current role of platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitors in acute coronary syndromes. JAMA, 2000, 284, p. 1549–1558.

19. BOERSMA, E., AKKERHUIS, KM., THEROUX, P., et al. Platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor inhibition in non-ST-elevation acute coronary syndromes: early benefit during medical treatment only, with additional protection during percutaneous coronary intervention. Circulation, 1999, 100, p. 2045–2048.

20. LINCOFF, AM., HARRINGTON, RA., CALIFF, RM. Management of patients with acute coronary syndromes in the Unites States. The platelet glycoprotein inhibition: Insights from the PURSUIT trial. Circulation, 2000, 102, p. 1093–1096.

21. TOPOL, EJ., FERGUSON, JJ., WEISMAN, HF., et al. Long-term protection from myocardial ischemic events in a randomized trial of brief b-3 blockade with percutaneous coronary intervention. JAMA, 1997. 278, p. 479–484.

22. SIMOONS, M. Oral presentation. European Society of Cardiology, Amsterodam, Netherlands, August 2000.

23. MARSO, SP., LINCOFF, AM., ELLIS, SG., et al. Optimizing the percutaneous interventional outcomes for patients with diabetes mellitus. Results of the EPISTENT diabetic substudy. Circulation, 1999, 100, p. 2477–2484.

24. Invasive compared with non-invasive treatment in unstable coronary artery disease: FRISC II prospective randomized multicentre study. Lancet, 1999, 354, p. 708–715.

25. The EPISTENT Investigators. Randomized placebo-controlled and balloon-angioplasty-controlled trial to assess safety of coronary stenting with use of platelet glycoprotein IIb/IIIa blockade. Lancet, 1998, 352, p. 87–92.

26. Novel dosing regimen of eptifibatide in planned coronary stent implantation (ESPRIT): a randomized, placebo-controlled trial. Lancet, 2000, 356, p. 2037–2044.

27. BODEN, WE., McKAY, RG. Optimal treatment of acute coronary syndromes – an evolving strategy. N Engl J Med, 344, 25, p. 1939–1942.

e-mail: mascher@vfn.cz

Literatura

Ohodnoťte tento článek!