Jak dál v léčbě kolorektálního karcinomu

Kolorektální karcinomy (KRC) jsou druhou nejčastější příčinou úmrtí na nádorová onemocnění ve světě. V České republice je KRC nejčastějším zhoubným nádorem trávicího ústrojí a druhou nejčastější orgánovou lokalizací nádorového bujení u obou pohlaví. Příčinou vysoké úmrtnosti je to, že prakticky polovina nádorů je zjištěna až v pokročilém stadiu.

Klíčová slova

kolorektální karcinom * cílená biologická léčba * indukční terapie

Summary

Petruželka, L. What next in the treatment of colorectal cancer? Colorectal cancers are second most common cause of death among cancer diseases worldwide. In the Czech Republic colorectal cancer is the most common digestive tract malignant tumor and the second most common organ localization of tumor growth for both genders. A cause of high mortality is the fact that almost half of tumors are detected when they are already in an advanced stage.

Key words

colorectal cancer * targeted biological treatment * induction therapy

Kolorektální karcinomy (KRC) jsou druhou nejčastější příčinou úmrtí na nádorová onemocnění ve světě. Celosvětově je ročně diagnostikováno více než 1 milión nových onemocnění a více než 500 000 nemocných na toto onemocnění zemře.(1) V České republice je KRC nejčastějším zhoubným nádorem trávicího ústrojí a druhou nejčastější orgánovou lokalizací nádorového bujení u obou pohlaví. Příčinou vysoké úmrtnosti je to, že prakticky polovina nádorů je zjištěna až v pokročilém stadiu.

KRC zahrnují z topografického hlediska karcinom rekta a rektosigmoideálního přechodu a karcinomy tračníku. Základem léčby časných lokalizovaných stadií je chirurgický výkon a u karcinomů rekta je neopominutelnou modalitou radioterapie. Volbu systémové léčby metastazujícího onemocnění primární lokalizace nádoru prakticky neovlivňuje. Rozhodujícím faktorem pro léčebný výsledek je časný záchyt onemocnění. Nárůst záchytu časných stadií se dá očekávat při dalším rozvoji preventivních programů v této oblasti, kterým je v poslední době věnována mimořádná pozornost.

Vize onkologické léčby budoucnosti je: 1. plná vyléčitelnost časných stadií onemocnění, 2. chronická léčitelnost diseminovaného onemocnění. Z nejčastěji se vyskytujících solidních nádorů je horizont splnitelnosti relativně nejblíže u karcinomů prsu a KRC.(2) Léčba musí být založena na velmi úzké mezioborové týmové spolupráci gastroenterologa, radiologa, chirurga, onkologa a patologa. Bez této spolupráce nelze stanovit strategii léčby, která bude pro jednotlivého pacienta optimální.(3) Výsledky onkologické péče v České republice jsou údajně na evropské úrovni.(4) V mezioborové spolupráci je onkologie ve vyspělých zemích stále o krok dál.

Shrnutí současného stavu systémové léčby

Léčebný postup je determinován klinickým stadiem a rozsahem postižení diseminovaného onemocnění. Většina nemocných s karcinomem tračníku v klinickém stadiu I nebo II může být vyléčena samostatnou chirurgií. Definovaná skupina nemocných stadia II se zvýšeným rizikem metastatické diseminace má prospěch z adjuvantní léčby.(5) Standardem léčby pro III. klinické stadium je chirurgický výkon následovaný adjuvantní chemoterapií. U nemocných ve IV. klinickém stadiu choroby je léčbou volby systémová chemoterapie většinou v kombinaci s biologickou léčbou.

Sekundární chirurgická intervence je součástí léčebného programu především u jaterních metastáz (viz níže). Pravděpodobnost 5letého přežití klesá se zvyšujícím se stadiem onemocnění. Pro srovnání uvádím výsledky udávané v americkém nádorovém registru: I. stadium – 93,2 %, II. stadium – 82,5 %, III. stadium – 59,5 %, IV. stadium – 8,1 %.(6) Historickým standardem léčby metastazujícího kolorektálního karcinomu byla systémová chemoterapie s 5-fluorouracilem (5-FU). V metaanalýze bylo prokázáno, že přidání leukovorinu (LV) k 5-FU zvyšuje počty objektivních léčebných odpovědí z 11 % na 21 % a medián doby přežití z 10,5 na 11,7 měsíce.(7)

Počátkem nové éry chemoterapie byl důkaz, že irinotekan nebo oxaliplatina v kombinaci se standardní 5-FU/LV terapií významně zvyšuje počet léčebných odpovědí (RR) a dobu do progrese (TTP)(8, 9, 10) a u irinotekanu též celkovou dobu přežití.(11) Nové možnosti léčby mKRC demonstruje zavedení sedmi nových léků (irinotekan, oxaliplatina, kapecitabin, uracil/tegafur (UFT), bevacizumab, cetuximab a panitumumab) do klinické praxe během posledních deseti let. Po inovaci režimů chemoterapie je počet objektivních léčebných (ORR) odpovědí v první linii v rozmezí od 35 % do 60 % i více(8, 9, 10) a medián doby přežití >= 20 měsíců.(12)

Ještě delší medián doby přežití byl zaznamenán při léčbě první linie cílenou biochemoterapií (chemoterapie + bevacizumab nebo cetuximab), trojkombinací cytostatik (triplety) a správným začleněním sekundárních jaterních resekcí.(13) Na rozdíl od kombinované chemoterapie kombinace cílené biologické léčby není zatím klinicky použitelná a může být dokonce spojena s rizikem zvýšení toxicity a snížení účinnosti (bevacizumab plus panitumumab/cetuximab).(14, 15) Pro systémovou léčbu mKRC první linie existuje řada možností od monochemoterapie k tripletům až biochemoterapii. Definitivní výběr léčby vychází z týmového rozhodnutí při skloubení klinické a molekulární predikce.

Strategie léčby mKRC se odvíjí od léčebného záměru: 1. potenciálně kurabilní záměr – cílem je vyléčení (dlouhodobá kontrola choroby) – předoperační systémová léčba iniciálně resekabilních jaterních metastáz – předoperační (neoadjuvantní) systémová léčba iniciálně neresekabilních jaterních metastáz s předpokladem konverze na resekabilní stav 2. radikální záměr – cílem je prodloužení doby přežití – déletrvající kontrola nádorového růstu při chronicky podávané systémové léčbě 3. paliativní záměr – cílem je symptomatická úleva a zlepšení kvality života – kontrola symptomů při redukci nádorové masy paliativní systémovu léčbou s minimem nežádoucích účinků

Selektivní podávání cílené biologické léčby – KRAS éra

Odhalení klíčových terčových struktur pro přenos maligního na molekulární úrovni umožnilo rozvoj tzv. cílené biologické léčby („targeted therapy“). Nejvíce používanými léky z této skupiny jsou monoklonální protilátky a malé molekuly tyrozinkinázových inhibitorů. Predikce účinnosti závisí na správné identifikaci těchto struktur v nádorových buňkách a nádorovém stromatu u každého nádoru pro každý typ cíleně podávaného léku. Necílená aplikace u nesprávně vybraných nemocných může vést nejen k neúčinnosti, zbytečnému výskytu nežádoucích účinků, promeškání času pro podání účinné léčby a zbytečné finanční zátěži.(16)

Při chybění validovaných prediktivních markerů není překvapující pouze 10% účinnost anti-EGFR monoklonálních protilátek cetuximabu a panitumumabu v monoterapii mKRC.(17, 18) Cílená léčba proti receptorům pro epidermální růstové faktory (EGFR) začala být skutečností až v éře rutinního zavedení detekce KRAS mutace. Obtížná identifikace prediktivních markerů souvisí se složitým komplexem celého systému EGFR signálních cest.

Predikce nemusí být založena na pozitivních prediktorech, ale možné je využití i negativních prediktorů. Právě negativní predikcí se podařilo vymezit EGFR independentní nádory, které jsou rezistentní k přímé inhibici receptorů pro EGF. Preklinická a klinická data potvrzují, že hyperaktivní mutovaný onkogen KRAS je silným negativním prediktorem anti-EGFR terapie. RAS proteiny patří do velké skupiny guanosin-5’-trifosfát (GTP) – vazebných proteinů, které hrají významnou roli při signální transdukci indukovanou aktivací EGFR.(19)

Stimulace receptorů pro růstové faktory, jako je EGFR, způsobuje aktivaci množství regulačních molekul, včetně RAS proteinu. EGFR aktivuje RAS vazbou ke GTP. Aktivní RAS vazbou na řadu dalších klíčových proteinů vede k následné aktivaci dostředivých signálních cest včetně MAPK, PI3K a RAL-GDS.(20) Zvýšená aktivace těchto signálních cest vede ke stimulaci progrese buněčného cyklu, snížení proapoptotické stimulace, změnám v cytoskeletu, zvýšené invazivitě a dalším procesům potřebným k buněčné proliferaci. KRAS mutace jsou časté u solidních nádorů, jako je karcinom slinivky břišní (> 60 %), u kolorektálních karcinomů (> 30 %) (pozn. – rozmezí v dosud publikovaných souborech je 35,6 % až 42,3 %), endometriálních karcinomů ( 15 %), karcinomů biliárního traktu (> 30 %), nemalobuněčných plicních karcinomů ( 20 %) a karcinomů čípku děložního ( 10 %).(21)

Při somatické RAS mutaci je vyřazena endogenní aktivita GTPázy RAS proteinu, což udržuje RAS onkogen v aktivní formě a vede k aktivaci PI3K, MAPK, a RAL-GDS, vedoucí k maligní transformaci. Protože v transdukční signalizaci je RAS umístěn dostředivě od EGFR, aberantní RAS signalizace v nádorových buňkách s mutací KRAS vede k dysregulaci RAS-dependentních signálních cest i při zablokování receptorů anti-EGFR monoklonálními protilátkami (Obr. 1). V retrospektivních analýzách byla prokázána neúčinnost anti-EGFR monoklonálních protilátek (cetuximab, panitumumab) i při zvýšené expresi receptorů pro EGF. V klinických studiích byla účinnost anti-EGFR terapie při KRAS mutaci na úrovni placeba.(22, 23, 24, 25, 26, 27) Logickým vyústěním těchto poznatků je povinnost vyšetřovat před zahájením anti-EGFR léčby nádorové buňky z biopsie k identifikaci KRAS mutace.

U nemocných s prokázanou KRAS mutací v nádorových buňkách není léčba anti-EGFR indikována (Obr. 2). Na druhé straně to neznamená, že nádory bez KRAS mutace nemohou být rezistentní k anti-EGFR terapii. KRAS status se nemění v průběhu onemocnění. Existuje vysoká konkordance přítomnosti mutace v primárním nádoru a metastázách. Vyšetřování KRAS onkogenu u každého primárního nádoru bude v budoucnosti obligatorní. KRAS jako jeden z klíčových uzlů signálních cest byl popsán již dříve. Otázkou je, proč tak relativně dlouho trval přenos znalostí do klinického využití.(28)

Obr. 1 – EGFR signální cesta a KRAS mutace

Jak dál v léčbě časných stadií onemocnění kacinomu tlustého střeva a konečníku?

Adjuvantní chemoterapie je podávána s kurativním záměrem. Při hodnocení více než 21 000 nemocných s karcinomem tračníku zařazených do 18 adjuvantních studií bylo riziko recidivy nejvyšší v prvních dvou letech po chirurgickém výkonu. Riziko rekurence bylo 7,5 % v prvních dvou letech, 1,5 % po 5 letech a menší než 0,5 % po 8 letech.(29) Výběr správné léčby je kruciální pro adjuvantní režimy, bez jednoznačně definovaných prediktivních biomarkerů nelze podat správnou léčbu u časných stadií. Adjuvantní chemoterapie tak může být podávána zbytečně nebo naopak u časných stadií zvýšeného rizika vynechání chemoterapie může snížit šance na dlouhodobý léčebný výsledek.

Standardním režimem adjuvantní chemoterapie je v současnosti monoterapie kapecitabinem a u skupiny vyššího rizika kombinovaný režim FOLFOX (leukovorin, 5-fluorouracil, oxaliplatina). Zařazení cílené biologické léčby k likvidaci reziduálního rozsevu je logické a racionální. Na rozdíl od trastuzumabu u karcinomu prsu, kde je u HER-2 dependentních karcinomů cílená biologická léčba standardem, zatím není k dispozici doklad o účinnosti cílené bioterapie (bevacizumab, cetuximab, panitumumab) v adjuvantním podání u karcinomů konečníku a tračníku. Klinické studie probíhají. Nevýhodou je, že klinické adjuvantní studie byly zahájeny před érou RAS predikce.

Přežití pacienta je plně závislé na kvalitě chirurgické léčby, radikalitě výkonu a rozhodujícím faktorem pro volbu léčby je počet metastaticky postižených spádových lymfatických uzlin. Nedostatečný počet odebraných a vyšetřených uzlin může vést k nesprávnému rozhodnutí a negativně ovlivnit léčebný výsledek.

Nejlepší cestou ke správnému výběru adjuvantní léčby je co nejširší využití laboratorních prediktorů. Identifikace molekulárních prediktorů pokračuje rychleji než jejich uplatnění v klinické praxi. Není vyloučené, že v budoucnosti pro rozdílná stadia časného onemocnění (stadium II a III) budou využitelné rozdílné skupiny prediktivních biomarkerů.(30) Pro predikci se ukazuje jako přínosné testování mikrosatelitové nestability (MSI). Mikrosatelity jsou úseky DNA tvořené opakováním jednotky o délce dvou, tří nebo čtyř nukleotidů. Mikrosatelitní DNA je zvláště náchylná k chybnému párování. Nález MSI v nádorových buňkách je spojen s rezistencí k řadě cytostatik včetně 5-fluorouracilu (5-FU). V poolované analýze randomizovaných klinických studií (N = 341) s adjuvantní chemoterapií karcinomů tlustého střeva nebyl při MSI prokázán přínos adjuvantní chemoterapie na bázi 5-fluorouracilu.(31, 32)

Jak dále v léčbě jaterních metastáz kolorektálního karcinomu?

Nejčastějším sídlem metastatického procesu KRC jsou játra. U 50-75 % nemocných s pokročilým KRC se vyvinou jaterní metastázy. U 20-35 % nemocných je metastatický proces pouze v játrech. V 15 % až 25 % se vyskytnou metastázy již při iniciální diagnóze (synchronní metastázy) a v 20 % až 25 % se objeví v průběhu onemocnění (metachronní metastázy). Významný pokrok byl zaznamenán v léčbě mKRC s potenciálně resekabilními jaterními metastázami. U této skupiny nemocných je vyléčení dosažitelným léčebným cílem.(33, 34, 35, 36) Resekce jaterních metastáz je součástí standardní léčebné strategie. Při nevhodném postupu bez chirurgické intervence může nemocný přijít o šanci na vyléčení. Uvádí se, že až 80 % jaterních metastáz je v době jejich záchytu iniciálně neresekabilních.(35, 36) Definice neresekability není jednotná, liší se podle chirurga a chirurgického zařízení.

Obr. 3 – Individuální léčebný plán

Indukční (neoadjuvantní) terapie

Znamená podání systémové (včetně selektivní intraarteriální chemoterapie) léčby před plánovanou chirurgickou intervencí. Indukční léčba má za cíl: 1. umožnění resekability primárně neresekabilních jaterních metastáz, 2. zvýšit počet R0 resekcí (pozn. – kompletní resekce jaterních metastáz (R0) je podmínkou dlouhodobého léčebného výsledku), 3. zabránit vzniku recidiv po chirurgickém výkonu (platí pro primárně resekabilní stav a kombinaci s postresekční léčbou).

Novou perspektivní strategií je indukční (perioperační ) systémová léčba u primárně resekabilních jaterních metastáz.(37) V klinické studii (EORTC Intergroup trial 40983) byla v randomizované studie srovnávána indukční chemoterapie (FOLFOX 4) se samostatným chirurgickým výkonem. Bylo aplikováno 5 cyklů (12 týdnů) chemoterapie předa pooperačně.

Celkem u 67 ze 182 nemocných byla po chemoterapii zaznamenána objektivní léčebná odpověď (čtyřikrát kompletní regrese). U 11 nemocných došlo v průběhu chemoterapie k progresi onemocnění. Celkem u 83 % byla provedena úspěšná resekce (ve skupině se samostatnou chirurgií v 84 %). Výskyt pooperačních komplikací byl vyšší ve skupině s chemoterapií (25 % versus 16 %). Pooperační mortalita nebyla vyšší ve srovnání se samostatnou chirurgií (1 versus 2). Při mediánu doby sledování 3,9 roku byl zaznamenán trend ve srovnání 3letého období bez progrese ve prospěch kombinované léčby (35 % vs. 28 %, HR 0,79, p = 0,058).

Kdy resekovat? Čím dříve tím lépe.

Klíčovou otázky léčby jaterních metastáz KRC není definice resekability, ale správné načasování chirurgického výkonu jak u iniciálně operabilních, tak iniciálně inoperabilních stavů. Cílem indukční terapie u nemocných s potenciálně resekabilním metastatickým jaterním postižením je dosáhnout co nejdříve resekability (konverze). Není nutné vyčkávat na nejlepší objektivní léčebnou odpověď a chirurgický výkon by měl být indikován co nejdříve, jakmile je stav posouzen jako chirurgicky řešitelný.

Kompletní regrese činí chirurgický výkon z topografického hlediska složitějším a hlavně prodloužení doby podávání chemoterapie může vést k toxickému poškození jaterního parenchymu. Pouze pravidelné a časné hodnocení zobrazovacích nálezů v odborném týmu umožní včasnou a správnou indikaci resekčního výkonu. U každého nemocného by měla být pravidelně vyhodnocována možnost resekability v rámci interdisciplinárního týmu v relativně krátkých časových intervalech (cca 2 měsíce). Prodloužení doby podávání indukční chemoterapie zvyšuje riziko toxického poškození jaterního parenchymu.

Výběr indukční léčby a délka indukční systémové léčby

Biochemoterapie > chemoterapie. Kratší indukční léčba > delší indukční léčba Mezi nové postupy indukční léčby patří:

* konvenční kombinovaná chemoterapie: dublety i. v. (FOLFOX, FOLFIRI),

* konvenční kombinovaná chemoterapie: triplety i. v. (FOLFOXIRI),

* kombinován biochemoterapie i. v. (FOLFOX + bevacizumab/cetuximab, FOLFIRI + bevacizumab/cetuximab),

* selektivní intrahepatální chemoterapie.

(pozn. FOLFOX: 5-fluorouracil, leukovorin, oxaliplatina; FOLFIRI: 5-fluorouracil, leukovorin, irinotekan; FOLFOXIRI: 5-fluorouracil, leukovorin, oxaliplatina, irinotekan) Typ chemoterapie má větší vliv na dosažení objektivní léčebné odpovědi než celková doba podávání. Na konferenci ASCO-GIT v lednu 2009 prezentovala výzkumná skupina z MD Anderson Cancer Center v Houstonu vyšší počet kompletních léčebných odpovědí při předoperační biochemoterapii kombinací FOLFOX plus bevacizumab (5-fluorouracil a oxaliplatina) ve srovnání se samostatnou chemoterapií FOLFOX. Ve skupině nemocných, kteří dostali 9 a více cyklů chemoterapie, byl výskyt sinusoidálního poškození (steatohepatitida) vyšší než u skupiny léčené menším počtem cyklů chemoterapie (26 % vs. 42 %), obdobný byl i výskyt jaterní insuficience (4 % vs. 11 %).

Prodloužená doba chemoterapie je tak na základě multivariační analýzy nezávislým prediktorem rizika pooperační jaterní insuficience.(38) Optimální režim indukční léčby není definován. Hlavním parametrem je vysoká účinnost a nízká toxicita. Optimální indukční režim by měl zaručovat co nejvyšší počet objektivních léčebných odpovědí (RR), co nejkratší dobu do dosažení léčebné odpovědi (TTR) při co nejnižším výskytu nežádoucích účinků. Pravděpodobně se jedná o kombinaci chemoterapie s cílenou bioterapií (bevacizumab nebo cetuximab) a ne o chemoterapeutický triplet (zvýšení účinnosti vede k neadekvátnímu nárůstu toxicity).(39) Na zlepšení výsledků se podílí souhra více faktorů zahrnujících snížení operační mortality, nové chirurgické techniky, výběr nemocných s využitím moderních zobrazovacích technik, periperační biochemoterapie a další.

Postresekční chemoterapie – ano, či ne? Ano – na bázi fluoropyrimidinů a oxaliplatiny.

Po resekci jaterních metastáz je v současnosti doporučováno šest měsíců adjuvantní chemoterapie. Optimální režim nebyl doposud určen. V randomizované klinické studii nebylo prokázáno prodloužení doby přežití při přidání irinotekanu k 5-fluorouracilu s leukovorinem.(39) Volba je tak mezi oxaliplatinou nebo režimem na bázi fluoropyrimidinů. Situaci může komplikovat předchozí adjuvantní aplikace oxaliplatiny.

Shrnutí

Pro léčbu mKRC platí: 1. Všechny účinné protinádorové léky by měly být využity v celém průběhu léčby mKRC. Při víceorgánovém metastatickém postižení není použitá sekvence pravděpodobně rozhodující pro celkový výsledek (doba přežití).

2. Přidání cílené biologické léčby zlepšuje RR a PFS ve všech léčebných liniích.

3. Strategie léčby jaterních metastáz musí být rozhodnutím multidiciplinárním. 4. Největší novinkou pro rok 2009 je konec necíleného podávání anti-EGFR léčby. Otázkou je, kdy se dočkáme podobného předělu ve výběru anti-angiogenní terapie.

Obr. 2 – Výběr léčby KRC podle KRAS mutace

Závěr

Počínající éra individualizované („personalized“) léčby mKRC by měla zajistit „adekvátní léčbu pro každého“. Zastaralý koncept: „stejné léčby pro všechny“ ve všech léčebných liniích nahrazuje u mKRC nový koncept individualizovaného přístupu podle léčebného cíle s výběrem léčby na podkladě molekulární predikce. V praxi to bude v budoucnosti znamenat nový koncept „rozdílné léčby pro všechny“. Budoucnost je v plně funkčních mezioborových skupinách. Jen plně funkční týmová spolupráce umožní připravit „ léčbu na míru“ (Obr. 3).

Prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc. Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, Onkologická klinika Univerzita Karlova v Praze, Ústav radiační onkologie Bulovka 1. LF UK, Katedra klinické onkologie

lubos.petruzelka@vfn.cz


Literatura

1. PARKIN, DM., BRAY, F., FERLAY, J., et al. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin, 2005, 55, p. 74-108.

2. PETRUŽELKA, L. Biologická léčba karcinomu prsu. Onkologie, 2009, v tisku.

3. KUBALA, E., PETRUŽELKA, L., SEDLÁČKOVÁ, E. Chemoterapie a biologická léčba v komplexní léčbě karcinomu tlustého střeva a konečníku. Kdy, proč, jak? Rozhledy v chirurgii, 2009, v tisku.

4. www.linkos.cz – tisková konference 13. 2. 2009.

5. ANDRÉ, T., TOURNIGAND, C., ACHILLE, E., et al. Adjuvant treatment of colon cancer MOSAIC study's main results. Bull Cancer, 2006, 93, Suppl. 1, S5-S9.

6. O'CONNELL, JB., MAGGARD, MA., KO, CY. Colon cancer survival rates with the new American Joint 6. Committee on Cancer sixth edition staging. J Natl Cancer Inst, 2004, 96, p. 1420-1425.

7. THIRION, P., MICHIELS, S., PIGNON, JP., et al. Modulation of fluorouracil by leucovorin in patients with advanced colorectal cancer: an updated meta-analysis. J Clin Oncol, 2004, 22, p. 3766-3775.

8. de GRAMONT, A., FIGER, A., SEYMOUR, M., et al. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol, 2000, 18, p. 2938-2947.

9. GIACCHETTI, S., PERPOINT, B., ZIDANI, R., et al. Phase III multicenter randomized trial of oxaliplatin added to chronomodulated fluorouracil-leucovorin as first-line treatment of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol, 2000, 18, p. 136-147.

10. KOHNE, CH., van CUTSEM, E., WILS, J., et al. Phase III study of weekly high-dose infusional fluorouracil plus folinic acid with or without irinotecan in patients with metastatic colorectal cancer: European Organisation for Research and Treatment of Cancer Gastrointestinal Group Study 40986. J Clin Oncol, 2005, 23, p. 4856-4865.

11. DOUILLARD, JY., CUNNINGHAM, D., ROTH, AD., et al. Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomised trial. Lancet, 2000, 355, p. 1041-1047.

12. TOURNIGAND, C., ANDRE, T., ACHILLE, E., et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study. J Clin Oncol, 2004, 22, p. 229-237.

13. NORDLINGER, B., van CUTSEM, E., ROUGIER, P., et al. Does chemotherapy prior to liver resection increase the potential for cure in patients with metastatic colorectal cancer? A report from the European Colorectal Metastases Treatment Group. Eur J Cancer, 2007, 42, p. 2037-2045.

14. HECHT, JR., MITCHELL, E., CHIDIAC, T., et al. Interim results from PACCE: Irinotecan (Iri)/bevacizumab (bev) +- panitumumab (pmab) as first-line treatment (tx) for metastatic colorectal cancer (mCRC). Program and abstracts of the 2008 Gastrointestinal Cancers Symposium (GCS), 2008; Anet. 279.

15. PUNT, CJ., TOL, J., RODENBURG, CJ., et al. Randomized phase III study of capecitabine, oxaliplatin, and bevacizumab with or without cetuximab in advanced colorectal cancer (ACC), the CAIRO2 study of the Dutch Colorectal Cancer Group (DCCG). Proc Am Soc Clin Oncol, 2008, 26,180p. Abstract LBA4011.

16. BASELGA, J., ROSEN, N. Determinants of RASistance to Anti-Epidermal Growth Factor Receptor Agents. J Clin Oncol, 2008, 26, p. 1582-1584.

17. CUNNINGHAM, D., HUMBLET, Y., SIENA, S., et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med, 2004, 351, p. 337-345.

18. van CUTSEM, E., PEETERS, M., SIENA, S., et al. Open-label phase III trial of panitumumab plus best supportive care compared with best supportive care alone in patients with chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol, 2007, 25, p. 1658-1664.

19. DOWNWARD, J. Targeting RAS signalling pathways in cancer therapy. Nat Rev Cancer, 2003, 3, p. 11-22.

20. SCHUBBERT, S., SHANNON, K., BOLLAG, G. Hyperactive Ras in developmental disorders and cancer. Nat Rev Cancer, 2007, 7, p. 295-308.

21. FORBES, S., CLEMENTS, J., DAWSON, E., et al. Cosmic 2005. Br J Cancer, 2006, 94, p. 318-322.

22. BENVENUTI, S., SARTORE-BIANCHI, A., Di NICOLANTONIO, F., et al. Oncogenic activation of the RAS/RAF signaling pathway impairs the response of metastatic colorectal cancers to anti-epidermal growth factor receptor antibody therapies. Cancer Res, 2007, 67, p. 2643-2648.

23. Di FIORE, F., BLANCHARD, F., CHARBONNIER, F., et al. Clinical relevance of KRAS mutation detection in metastatic colorectal cancer treated by cetuximab plus chemotherapy. Br J Cancer, 2007, 96, p. 1166-1169.

24. LIEVRE, A., BACHET, JB., LE CORRE, D., et al. KRAS mutation status is predictive of response to cetuximab therapy in colorectal cancer. Cancer Res, 2006, 66, p. 3992-3995.

25. De ROOCK, W., PIESSEVAUX, H., De SCHUTTER, J., et al. KRAS wild-type state predicts survival and is associated to early radiological response in metastatic colorectal cancer treated with cetuximab. Ann Oncol [epub ahead of print on November 12, 2007] 26. AMADO, RG., WOLF, M., PEETERS, M., et al. Wild-type KRAS is required for panitumumab efficacy in patients with metastatic colorectal cancer: Results from a phase III trial of panitumumab compared to best supportive care. J Clin Oncol, 2008, 26, p. 1626-1634.

27. KHAMBATA-FORD, S., GARRETT, CR., MEROPOL, NJ., et al. Expression of epiregulin and amphiregulin and K-ras mutation status predict disease control in metastatic colorectal cancer patients treated with cetuximab. J Clin Oncol, 2007, 25, p. 3230-3237.

28. DOWNWARD, J. Targeting RAS signalling pathways in cancer therapy. Nat Rev Cancer, 2003, 3, p. 11-22.

29. SARGENT, D., SOBRERO, A., GROTHEY, A., et al. Evidence for cure by adjuvant therapy in colon cancer: observations based on individual patient data from 20,898 patients on 18 randomized trials. J Clin Oncol, 2009, 27, No. 6, p. 872-827.

30. ROTH, A., TEJPAR, SP., YAN, P., et al. Correlation of molecular markers in colon cancer with stage-specific prognosis: Results of the translational study on the PETACC 3 – EORTC 40993-SAKK 60-00 trial. 2009 Gastrointestinal Cancers Symposium, abst. 288.

31. SARGENT, DJ., MARSONI, S., THIBODEAU, SN., et al. Confirmation of deficient mismatch repair as a predictive marker for lack of benefit from 5-FU-based chemotherapy in stage II and III colon cancer: a pooled molecular reanalysis of randomized chemotherapy trials (abstract). J Clin Oncol, 2008, 26, 180 p.

32. WINER, E., GRALOW, J., DILLER, L., et al. Clinical Cancer Advances 2008: Major Research Advances in Cancer Treatment, Prevention, and Screening – A Report From the American Society of Clinical Oncology. Journal of Clinical Oncology, 2009, 27, p. 812-826.

33. KHATRI, VP., PETRELLI, NJ., BELGHITI, J. Extending the frontiers of surgical therapy for hepatic colorectal metastases: is there a limit? J Clin Oncol, 2005, 23, p. 8490-8499.

34. PAWLIK, TM., CHOTI, MA. Surgical therapy for colorectal metastases to the liver. J Gastrointest Surg, 2007, 11, p. 1057-1077.

35. POSTON, GJ., ADAM, R., ALBERTS, S., et al. OncoSurge: a strategy for improving resectability with curative intent in metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol, 2005, 23, p. 7125-7134.

36. McLOUGHLIN, JM., JENSEN, EH., MALAFA, M. Resection of colorectal liver metastases: current perspectives. Cancer Control, 2006, 13, p. 32-41.

37. NORDLINGER, B., SORBYE, H., GLIMELIUS, B., et al. Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC Intergroup trial 40983): a randomised controlled trial. Lancet, 2008, 371, p. 1007.

38. ZORZI, D., KISHI, Y., MARU, DM., et al. Effect of extended preoperative chemotherapy on pathologic response and postoperative liver insufficiency after hepatic resection for colorectal liver metastase. 2009 Gastrointestinal Cancers Symposium, abstr. 295.

39. FOLPRECHT, G., GRUENBERGER, T., HARTMANN, JT., et al. Cetuximab plus FOLFOX6 or cetuximab plus FOLFIRI as neoadjuvant treatment of nonresectable colorectal liver metastases: A randomized multicenter study (CELIM-study). 2009 Gastrointestinal Cancers Symposium Abst. 296.

40. YCHOU, M., HOHENBERGER, W., THEZENAS, S., et al. Randomized phase III trial comparing infused 5-fluorouracil/folinic acid (FUFA) versus FUFA+irinotecan (FOLFIRI) as adjuvant treatment after complete resection of liver metastases from colorectal cancer (LMCRC) (CPT-GMA-301) (abstract). J Clin Oncol, 2008, 26, 1009p.

Jak dál v léčbě kolorektálního karcinomu
Ohodnoťte tento článek!