Kancerogeneze prsu v postmenopauze a hormonální léčba

Nádory prsu jsou typické svou dlouhou dobou latence před diagnózou, dlouhými intervaly bez recidivy a přežitím po primární léčbě, které se počítá až na desítky let. Z těchto důvodů je obtížné určit skutečné primární genotoxické poškození odpovědné za vývoj invazivity. Riziko vývoje karcinomu prsu stoupá s věkem. Podíl karcinomů prsu u mladších žen na celkové incidenci zůstává přibližně stejný, jejich absolutní počet se však prudce zvyšuje. Incidence nádorů prsu dominuje v postmenopauzálním období.

Klíčová slova

estrogeny * estrogenový receptor * premaligní léze * hormonální léčba

Incidence nádorů prsu dominuje v postmenopauzálním období (Obr. 1), které je charakterizováno nízkými hormonálními hladinami, což vede ke spekulacím o tom, že podávání exogenních hormonů je spojeno s jejich vlivem na vývoj karcinomu v menopauze. Avšak klony nádorových buněk ve tkáni prsu bývají založeny před menopauzou, možná již v období mezi menarche a prvním porodem.

V duktálním epitelu prsu existují spící (dormant) klony nádorových buněk, jejichž aktivace je dána interakcí s obrannými systémy makroorganismu. Extrémně nízká incidence nádorů prsu u žen s gonádovou dysgenezí nebo až 60-70% redukce incidence u žen kastrovaných ve třetí dekádě života a zkušenosti s antiestrogenní léčbou u nádorů prsu dokumentují vliv hormonů na riziko vývoje karcinomu prsu.

Hormonální vlivy na procesy kancerogeneze prsu

Účinek ovariálních steroidů hraje důležitou roli při růstu a vývoji jak normální, tak i nádorové tkáně mléčné žlázy. Estrogeny po vazbě na estrogenový receptor aktivují jadernou transkripci a zvyšují tak proliferaci. Svým mitogenním účinkem zvyšují statistickou pravděpodobnost vzniku léze DNA a přispívají tak k udržení klonu buněk s genetickým poškozením a usnadňují předání léze DNA do dceřiné buňky. Druhým mechanismem, kterým mohou estrogeny zvyšovat riziko vývoje karcinomu prsu, je tvorba volných radikálů a quinonů vznikajících v průběhu jejich metabolismu.

Tyto radikály mohou tvořit s DNA stabilní i nestabilní addukty a výsledkem je genotoxické poškození DNA a určité genové mutace.(1) Účinek estrogenů je zprostředkován vazbou na estrogenový receptor (ER), jehož exprese v premaligních lézích a karcinomech in situ významně stoupá oproti normální tkáni prsu. Estrogenové receptory bývají přítomny u více než dvou třetin invazívních nádorů prsu.

Do identifikace estrogenového receptoru beta (ERbeta) většina imunoesejí identifikovala receptory dohromady, protože radiofarmakem značený estradiol se váže na oba typy receptorů. Obecně platí, že v nádorech prsu hladiny ERalfamRNA 10-100násobně převyšují hladiny ERbeta mRNA a v průběhu kancerogeneze dochází k „upregulaci“ ERalfa a „downregulaci“ ER beta(2.) Na základě těchto pozorování někteří autoři předpokládají, že ERbeta účinkuje jako nádorový supresor.

Výsledkem transkripce estrogenového signálu je urychlení buněčného cyklu v časné G1 fázi a indukce buněčné proliferace, které koreluje s indukcí exprese genu „cyklin D1“. Estrogeny po vazbě na své receptory alfa (ERalfa) indukují expresi cyklinu D1, avšak současně prostřednictvím vazby na ERbeta tuto expresi inhibují. Aktivace ER byla schopna kompletní inhibice genu pro cyklin D1 aktivovaného estrogeny vazbou na ERalfa. Úloha ERbeta zřejmě spočívá v modulaci proliferačního účinku estrogenů.(3)

Buněčná proliferace indukovaná estrogeny v mnoha liniích karcinomu prsu korelovala s indukcí cyklin D1 mRNA, jeho proteinem a cyklin D1-dependentní kinázovou aktivitou. Estrogeny však účinkují i jinými, mimoreceptorovými mechanismy, například prostřednictvím membránových receptorů systému tyrozinkináz a naopak, ERalfa může být aktivován různými peptidovými růstovými systémy bez ohledu na ligandu (Ras, Raf, MAP kinázy).

Estrogenový receptor je aktivován i běžnými růstovými faktory, jako jsou EGF (epidermal growth factor), IGF-I (insulinlike growth factor I), TGFalfa(transforming growth factor alfa). Na řízení proliferace nádoru se podílí jak hormonální signalizace, tak vliv různých peptidových růstových faktorů. Tento kombinovaný účinek na proliferaci nádorových buněk je zřejmě příčinou antiestrogenní rezistence nádoru. V současné době je klinicky zkoušena tzv. dvojitá blokáda proliferace nádorů prsu, při které je současně blokován ER a celá kaskáda receptorů růstových faktorů.(4)

Hormonální dependence premaligních a maligních lézí prsu

Problematiku hormonálního, čistě estrogenového účinku na progresi premaligních lézí mléčné žlázy sledovaly zajímavé experimenty s myším modelem epiteliálních nádorových buněk typu BALB/ cp53-null, které měly genetické a biologické vlastnosti obdobné jako linie lidských nádorových buněk. V myším modelu, ve kterém normálním buňkám mamárního epitelu chyběl gen p53 (delece p53), podávání estrogenů samotné i v kombinaci s progesteronem významně podporovalo kancerogenezi.(5)

Gen p53 je považován za „strážce integrity genomu“, za normálních podmínek při poškození DNA aktivita genu p53 zastaví buněčný cyklus, dokud není poškození opraveno, nebo aktivuje procesy apoptózy vedoucí k zániku buňky. Eliminací vlivu progesteronu „vyražením jeho receptorů“ z buněčné kultury byly získány nesmrtelné premaligní buněčné linie vykazující silnou růstovou závislost na estrogenech. Z těchto linií však většinou vznikaly estrogenreceptor negativní nádory.(5) Je tedy možné předpokládat, že hormonální vliv hraje roli i při vývoji estrogen-receptor negativní neoplazie prsu.

Význam lokální tvorby a metabolismu estrogenů v prsu

Přibližně 75 % všech estrogenů u premenopauzálních a téměř 100 % u postmenopauzálních žen je tvořeno v periferních, hormonálně dependentních tkáních (u mužů to představuje přibližně 50 % androgenů). Vedle klasických mechanismů hormonálních přenosů účinku (endokrinní, autokrinní a parakrinní) se lokálně vytvořené estrogeny (androgeny) váží přímo v buňce na své příslušné receptory. Pro tento tzv. intrakrinní mechanismus účinku je charakteristické, že minimální množství hormonu dokáže zajistit plný estrogenní efekt. Zároveň je dokladem o tom, že sérové hormonální koncentrace nejsou adekvátní informací o skutečném stavu hormonálního prostředí v cílové tkáni (prsu).

Nádory prsu postmenopauzálních žen obsahují stejné koncentrace estradiolu jako nádory žen menoaktivních, které však mají plazmatické hladiny estradiolu 1050krát vyšší než ženy menopauzální. Koncentrace estradiolu ve tkáni nádoru bývá 2-3krát vyšší než v normální tkáni prsu.(6) Ve tkáni kvadrantu prsu s nádorem byly nalezeny významně vyšší hladiny aromatázové mRNA ve srovnání se zbytkem prsu. K tvorbě estradiolu ve tkáni prsu dochází v epitelových i stromálních buňkách a dokonce i v makrofázích, které infiltrují normální tkáň prsu; ve všech těchto buňkách byla identifikována aktivita aromatázy.(7)

Koncentrace estrogenů ve tkáni prsu postmenopauzální ženy jsou několikanásobně vyšší než v plazmě, takže genotoxický účinek metabolitů estradiolu je významný. K tomu přispívá nadměrná exprese aromatáz ve tkáni prsu, která vede ke zvýšení tvorby estrogenů a jejich metabolitů. Naskýtá se úvaha o možném preventivním podání inhibitorů aromatáz, které mají dvojí účinek v blokádě vývoje nádorů prsu:(7) – blokáda tvorby estrogenů oslabuje jejich mitogenní vliv (inhibice promoce tumoru), – snížení hladiny genotoxických metabolitů estradiolu a počtu genotoxických lézí DNA (inhibice iniciace tumoru). Nové generace inhibitorů aromatáz, jejichž podávání má výrazně nižší frekvenci nežádoucích účinků, by v preventivním podávání mohly předčit účinky antiestrogenů.

Lokální tvorba estrogenů a kancerogeneze

Androgenové prekurzory (androstendion, dehydroepiandrosteron (DHEA) a jeho sulfát (DHEAs)) jsou aromatázou katalyzovány v estron, který je následně enzymem 17beta hydroxysteroidní dehydrogenázou (17beta HSD) konvertován v estradiol (Obr. 2). Biosyntéza estrogenů je katalyzována aromatázami, které jsou pod kontrolou genů CYP19 (cytochrom P450). Aktivita aromatáz je limitujícím krokem v syntéze estrogenů ve tkáni prsu.

P450 aromatáza katalyzuje hydroxylaci A kruhu estrogenů, což je děj nezbytný pro vznik estrogeního účinku (změna C19 na C18 steroidy). Tento enzym a systémy estronsulfatáz byly nalezeny ve tkáni nádorů prsu i v tukové tkáni prsu. V poslední době byly nalezeny polymorfismy genů kódujících aktivitu sulfotransferázy 1A1 a glukuronyltransferázy 1A1, které se podílejí na inaktivaci estronu. Polymorfismy genů účastnících se syntézy estrogenů mohou být spojeny se zvýšeným rizikem karcinomu prsu.(8)

K nadměrné expresi aromatázy (CYP19) v experimentu docházelo účinkem řady látek (cAMP, dexametazon, estery forbolu, prostaglandin E2, TGF-beta , interferon gama a různé transkripční faktory). Tyto látky byly schopné až 10 000násobné stimulace aktivity aromatázy. Významným aktivátorem aromatázy je prostagladin E2 a podávání nesteroidních protizánětlivých látek bylo spojeno s poklesem incidence karcinomu prsu.

V několika experimentálních modelech kancerogeny nebo hormony indukovaného vývoje nádoru mléčné žlázy byla pozorována nadměrná aktivita aromatázy, jejíž příčina byla stejná (inzerční mutace nazvaná Int 5 na desátém exonu genu aromatázy). Ve zvířecím experimentu u transgenní kočky s vyraženým receptorem ERalfa(estrogen-receptor alpha knock-out transgenic mice) byla ve tkáni mléčné žlázy nalezena tvorba genotoxických metabolitů estrogenů (4 katechoestrogeny a jejich 3,4-quinon deriváty). I při absenci estrogenových receptorů byly v buňkách nalezeny estrogenové účinky. Těmito experimenty byla potvrzena dvojí role estrogenů při iniciaci a promoci kancerogeneze prsu i v případech estrogen-receptor negativních nádorů.(9)

Metabolismus estrogenů a kancerogeneze

Normální postup metabolismu estrogenů probíhá hydroxylací na hydroxyderiváty (katecholestrogeny) – estrogeny s navázanou OH skupinou na pozici C2, C4, které jsou dále inaktivovány metylací nebo oxidací na semiquinony a katecholestrogenquinony. Tyto přechodné formy jsou dále konjugovány s glutathionem. Katecholestrogeny jsou prvním meziproduktem v metabolismu estrogenů, který působí genotoxicky, tvoří addukty DNA. Estradiol je metabolizován enzymy CYP1B1 a CYP3A4 na 4OH estradiol, který je dále konvertován na 3,4-estradiol quinone.

Tato látka již patří mezi genotoxické karcinogeny se schopností indukce karcinomu prsu.(1, 10) V mikrosomech lidského adenokarcinomu prsu byla nalezena 4-hydroxylace estradiolu jako dominantní metabolická cesta. Na rozdíl od tkáně nádorů v mikrosomech normální tkáně prsu převládá metabolická cesta prostřednictvím 2-hydroxylace estradiolu. Vývoj tumorů mléčné žlázy selhával ve tkáních, kde převažovala cesta 2-hydroxylace.(1, 10)

V buňkách linie MCF-7 lidského karcinomu prsu inhibovalo podání 2-OH estronu růst nádorových buněk. Estrogen sulfotransferáza (EST nebo SULT1E1) se podílí na inaktivaci estrogenů v biologicky inaktivní sulfáty a spekuluje se o tom, že ztráta exprese EST při transformaci normální tkáně prsu v nádorovou by mohla proces urychlit zvýšením citlivosti preneoplastických či nádorových buněk na hormonální stimulaci.(11) Za tvorbu a metabolismus estrogenů, ale i dalších látek je odpovědný systém cytochromů (tzv. nadsystém – „nadrodina“ genů CYP).

U savců bylo zatím nalezeno 14 systémů – „rodin“ CYP, jejichž enzymy se podílejí na syntéze steroidů, žlučových kyselin, na hydroxylaci mastných kyselin a na eliminaci xenobiotických látek a steroidních hormonů z organismu.(12) Geny označené jako CYP1A1, CYP1B1 a CYP3 se podílejí na oxidativním metabolismu estradiolu, CYP1B1 je odpovědný za hydroxylaci estradiolu na poloze C4 a exprese tohoto enzymu byla nalézána ve 100 % vzorků vyšetřovaných nádorů prsu.

Úroveň exprese CYP1B1 byla významně vyšší v nenádorové tkáni než v tumoru. Aplikace estradiolu do estrogen-receptor pozitivní linie lidských nádorových buněk MCF indukovala expresi CYP1B1, v linii bez estrogenových receptorů (MDA-MB-435) tento účinek pozorován nebyl.(13) CYP3A4 katalyzuje hydroxylaci estrogenů na poloze C2, C4, C6alfa , C6beta , C12, C15alfa , C16alfa , C16beta a hraje významnou roli v metabolismu xenobiotických látek.

Jeho exprese je indukována různými jadernými receptory včetně steroidních receptorů. Individuální genetická variabilita cytochromů významně přispívá ke zvýšenému riziku karcinomu prsu. Například mutantní alela genu CYP1A1 je spojena se zvýšeným rizikem karcinomu prsu, prostaty, kolorektálního karcinomu a karcinomu plic u kuřáků. Mutace CYP1B1 zvyšovala riziko vývoje karcinomů prostaty, prsu a plic.

Polymorfismus genů CYP17 a CYP1A1, 1B1, kódujících výše uvedené enzymy, tak přispívá ke kancerogenezi a zvyšuje podle některých autorů incidenci karcinomu prsu až čtyřnásobně.(14) Naopak, multietnická studie z Havaje a Los Angeles nalezla inverzní vztah mezi rizikem karcinomu prsu a variantou enzymu označenou jako „CYP1A2*1F“. Nositelky tohoto genotypu byly charakterizovány nízkými premenopauzálními hladinami estrogenů a nízkým rizikem karcinomu prsu.

Otázku účasti genů a jejich polymorfismů v systému CYP na vývoji karcinomu prsu a vztahu aktivity jednotlivých enzymů k jeho prognóze zbývá ještě dořešit. Na tkáňové syntéze estrogenů se může podílet několik různých metabolických cest, které mohou různě dominovat u různých nádorů. I když je aktivita aromatázy u nádorů prsu klíčovým faktorem produkce estrogenů, podávání inhibitorů aromatázy nebylo schopné kompletní blokády estrogenového účinku.(15)

Estrogen – receptor negativní karcinom prsu a systémový účinek estrogenů

Mladé ženy mají po prvním donošeném těhotenství snížené riziko karcinomu prsu až o 50 %. Avšak ženy starší 25 let mají po porodu riziko významně zvýšené při porovnání s jejich netěhotnými vrstevnicemi. Toto riziko do 2 let po porodu mizí. Tkáň prsu starších prvorodiček může s vyšší pravděpodobností obsahovat klony nádorových buněk, jejichž růst a progrese je vysokými hormonálními hladinami stimulována.

Většině karcinomů prsu manifestujících se v a po graviditě chybí exprese estrogenových a progesteronových receptorů; stejně tak je tomu u karcinomů prsu mladých menoaktivních žen i bez vztahu k těhotenství. Pro většinu těchto případů je charakteristický rychlý růst nádoru a nepříznivá prognóza nemoci. Hormony v těchto případech nemohou podporovat růst nádorů prostou vazbou na jaderné steroidní receptory buňky.

Byl však prokázán systémový účinek estrogenů stimulujících nádorovou angiogenezi prostřednictvím mobilizace a náboru stromálních buněk z kostní dřeně do míst nádorového růstu. Autoři v experimentu na kočkách prokázali, že estrogeny podporovaly růst estrogen-receptor negativních nádorů prostřednictvím stimulace angiogeneze, nikoli přímým vlivem na nádorové buňky.

Antiestrogeny působily obdobným, ale opačným způsobem.(14) Na druhou stranu, bilaterální ovarektomie inhibovala tvorbu nádorů prsu jak estrogen-receptor pozitivních, tak negativních. Je tedy zřejmé, že i nádory prsu s absencí estrogenových receptorů jsou na estrogeny citlivé. Aplikace estrogenů u myšího estrogen-receptor negativního xenograftu indukovala vývoj nádorů mléčné žlázy.

Progesteron nebo progestiny účinkují na tkáň prsu jako tzv. druhý mitogen, ve druhé fázi cyklu nebo při sekvenčním podání zvyšují mitotické indexy u menoaktivních žen. Vedle tohoto známého účinku je pravděpodobné, že tyto látky mohou stimulovat proces angiogeneze. Angiogeneze, novotvorba cév, je nezbytným krokem expanze nádoru a VEGF (vascular endothelial growth factor) je jeden z významných angiogenetických růstových faktorů. Po aplikaci přirozených i syntetických progestinů byla pozorována indukce syntézy a sekrece VEGF v buněčné linii lidského karcinomu prsu v závislosti na stavu exprese progesteronových receptorů.(16)

Předpokládá se, že amplifikace progestinového signálu v buňce vede k indukci VEGF a jeho receptoru, které stimulují proliferaci endoteliálních i epiteliálních buněk nádoru, což vede k nádorovému růstu. Podání antiprogestinu (RU-486) bylo schopno eliminovat proliferační účinky VEGF. Tyto práce poskytují teoretický poklad pro výsledky epidemiologických studií, které nalezly vyšší riziko karcinomu prsu u kombinované hormonální léčby.

Rizika hormonální léčby v menopauze

Řada klinických studií a metaanalýz, provedených v průběhu několika desetiletí podávání hormonální léčby, až na některé výjimky nalezla jen mírné zvýšení relativního rizika pro uživatelky HRT, které se pohybovalo mezi 1,26-2,0. Výsledky uvedených studií, jejich kritika, rozbory jejich zkreslení či podpora byly v literatuře dostatečně komentovány. Riziko je závislé na délce podávání léčby a týká se nejen estrogen-progestinové kombinace, nýbrž i léčby samotnými estrogeny.

Podávání hormonální léčby v postmenopauze je za určitých podmínek schopné podpory růstu již existujících klonů nádorových buněk prsu. Je-li tomu v každém případě, nebo jen u specifických nositelek genetických polymorfismů, zbývá ještě vyřešit. Vzhledem k výše popsaným účinkům estrogenů bude o rozvoji karcinomů prsu v postmenopauze rozhodovat stav lokální tvorby a metabolismu estrogenů, nicméně dokud nebude znám skutečný vliv hormonální léčby na tyto lokální děje v prsu, je zapotřebí přistupovat k hormonální léčbě obezřetně.

Na Obr. 3 je schematicky znázorněn vývoj karcinomu prsu od počátečního klonu po jeho preklinickou manifestaci na mamogramu a klinickou manifestaci palpačním vyšetřením. V průběhu dlouhého latentního období před možnou diagnózou je považována žena za zdravou a podávání hormonální léčby může v tomto případě růst nádoru urychlit. Nádory obecně získávají velmi brzy, ve stadiu, kdy je není možné detekovat, schopnost angiogeneze a možný účinek estrogenů potencovat angiogenezi by mohl zhoršil prognózu nemoci.

Zatím jen teoreticky; masivní rozšíření hormonální léčby nebylo provázeno významným zvýšením incidence karcinomu prsu nebo zhoršením prognózy nemoci. Avšak v našem souboru žen jsme neprokázali, že nádory prsu uživatelek HRT mají příznivější parametry proti nádorům žen HRT neužívajících.(17)

V současné době onemocní karcinomem prsu každá desátá žena a pro naše rozhodování o hormonální substituci nemáme nic víc než jen pečlivý rozbor rizikových faktorů a z toho odvozený statistický odhad rizika; dále komplex vyšetřovacích metod (palpace, mamografie, event. ultrazvukové vyšetření). Všechny výše uvedené postupy jsou zatíženy možností chyby i samotná mamografie v určitém procentu při detekci nádorů prsu selhává. Proto by měla být hormonální léčba vyhrazena skutečně jen pro ty ženy v postmenopauze, které mají výrazné obtíže.

Rizika hormonální léčby pro nositelky mutací BRCA1 a BRCA2

Ve zdravé tkáni prsu získané při profylaktických mastektomiích u nositelek zárodečných mutací BRCA1 nebo BRCA2 bylo pátráno pro poruchách hormonální signalizace spojených s jedním defektním BRCA genem. U nositelek mutace nebyl pozorován rozdíl exprese estrogenových receptorů od kontrol, avšak exprese PS2 (protein signalizující aktivaci ER v hormonálně senzitivních tkáních) byla u nositelek mutací významně nižší.

U žen s inherentní alelickou ztrátou genu BRCA1 i BRCA2 byla nalezena významná ztráta PRB (progesteronový receptor B) a dominance PRA (progesteronový receptor A). Při vývoji karcinomu prsu dochází již u premaligních lézí k dominanci v expresi PRA a u invazívních nádorů je nadměrná exprese PRA spojena s horší prognózou. U klinicky zdravých nositelek mutací genů BRCA je předpokládána alterace hormonální signalizace.(18)

Mutace genu BRCA1 je spojena se zvýšeným rizikem vzniku kacinomů prsu, ovaria a prostaty. Bylo prokázáno, že normální gen BRCA1 interferuje s hormonálním přenosem signálu. Ve tkáni mléčné žlázy inhiboval aktivaci estrogenového receptoru alfa (blokáda AF2 receptoru) a tímto mechanismem zabraňoval hormonální stimulaci proliferace.

BRCA1 byl schopen inhibice exprese dvou estrogen senzitivních genů (pS2, katepsin D), které jsou stimulovány estradiolem. Prozatím nejsou spolehlivá data k určení rizika užívání hormonální substituční léčby u nositelek mutací BRCA1. Podrobnější rozbor vztahu BRCA1 k hormonální kancerogenezi přesahuje rámec tohoto sdělení.

Podávání fytohormonů a fytoestrogenů v postmenopauze

Tyto – vesměs potravinové – doplňky získávají velkou oblibu především i tím, že jsou prezentovány jako agens schopné „ochránit“ před rakovinou prsu. Je možné je rozdělit na fytohormony a fytoestrogeny. Fytohormony jsou tri-terpenové glykosidy, které mírní menopauzální potíže a vzhledem ke své struktuře by neměly být schopné vazby na estrogenové receptory a aktivace hormonální signalizace v buňce. Zástupci této skupiny jsou: cimifuga, rapontizin a melbrozia.

Druhou skupinou jsou fytoestrogeny, jejichž významnými zástupci jsou lignany (enterolakton, enterodiol) a izoflavony (genistein, daidzein, glycetin). Jedná se o přirozené rostlinné substance, strukturálně a funkčně podobné estradiolu, s aromatizovaným kruhem A jádra, který je podmínkou estrogenního účinku. V experimentu měly komplexní protinádorové účinky proti karcinomu prsu, tlustého střeva, prostaty.

Výsledkem byla inhibice růstu nádorových buněk v buněčných liniích. Různými autory bylo popsáno zmírnění subjektivních vazomotorických obtíží, preventivní účinek vůči riziku kardiovaskulárních potíží a osteoporóze. Nízká úroveň karcinomu prsu v oblasti jihovýchodní Asie bývá mimo jiné vysvětlována zvýšeným příjmem sójových produktů a v nich obsaženého genisteinu a daidzeinu. Podle některých autorů příjem vysokých dávek sóji snížil riziko vývoje premenopauzálního karcinomu prsu.

(19) Avšak zdá se, že protektivní účinek fytoestrogenů je vázán na načasování expozice. V experimentu u krys měla aplikace vysokých dávek genisteinu v průběhu dospívání významný vliv na snížení incidence indukovaných karcinomů mléčné žlázy, avšak aplikace genisteinu dospělým krysám byla bez efektu.(2) Fetální a prepubertální podávání genisteinu mělo za následek upregulaci obou estrogenových receptorů, preferenčně však ERbeta , což by mohlo vysvětlit snížení rizika nádorů mléčné žlázy.

U kastrovaných zvířat však genistein podporoval růst linie MCF-7 lidských nádorových buněk.(20) Ve farmakodynamických studiích měl genistein v nízkých – fyziologických – dávkách (0,01-1 [181mikro M) proliferační účinky, zatímco ve vysokých – farmakologických -dávkách (>10 [181mikro M) měl účinky opačné. Je ale obtížné dosáhnout in vivo takových hladin genisteinu, při kterých byla nalezena inhibice cyklinů D1, E a proliferace. Tyto hladiny se pohybují in vivo mezi 100200 [181mikro M. Je problematické očekávat významný efekt od užívání těchto látek, zahájeného v peria postmenopauzálním období, a vzhledem k výše popsaným účinkům není vhodné doporučovat podávání fytoestrogenů ženám s anamnézou karcinomu prsu.

Závěr

Ze známých receptorových i mimoreceptorových účinků estrogenů a progesteronu (progestinů) je možné předpokládat, že podávání hormonů v postmenopauze může uspíšit růst latentních klonů nádorů prsu. Vzhledem k dlouhé době do diagnózy může být nádor exponován hormony poměrně dlouhou dobu (viz Obr. 3). Genotoxický účinek metabolitů estrogenů je možné očekávat především u specifických enzymatických polymorfismů, jejichž detekce by vyžadovala obdobný screening, jakým je screeningová mamografie.

Klinické zkušenosti zatím nepotvrzují rizika hormonální léčby do té míry (bohudík) jako experimentální data o hormonálních účincích na nádory prsu. Avšak i přes výrazné pokroky zobrazovacích metod a zavedení mamografického screeningu je naše současná diagnostika jen čekáním na preklinickou (v horším případě klinickou) manifestaci nádoru. Senzitivita mamografie je dána stupněm involuce mléčné žlázy a vždy bude existovat přibližně 10 % nádorů z celkové incidence, které tato zobrazovací metoda nezobrazí.

Podávání hormonální léčby asymptomatické, klinicky zdravé ženě, bez rizikové anamnézy s normálním mamografickým nálezem neznamená, že je tato žena skutečně zdravá a je to léčba vlastně naslepo. Hormonální léčba by měla být skutečně léčbou obtíží žen v postmenopauze po dobu nezbytně nutnou. V případech žen se závažnou vazomotorickou symptomatologií má HRT jen málo závažných kontraindikací. O to víc stojí za zamyšlení podávání HRT asymptomatickým ženám, když víme, že nádory prsu postihují každou desátou ženu v populaci, včetně našich uživatelek HRT.

Zamyslet by se měl lékař při dlouhodobém podávání hormonální léčby v perimenopauze, původně myšlené pro regulaci cyklu – je-li nezbytná tak dlouho, není-li jiná alternativa léčby, kdy skončit, kdy u této ženy došlo k menopauze, není-li již čas léčbu přerušit. Z hlediska rizika karcinomu prsu by stálo za to se zamyslet i nad v současné době preferovaným modelem podávání hormonální antikoncepce, po kterém je žena převedena na hormonální substituční léčbu – avšak tato problematika již rovněž přesahuje rámec sdělení.

Podávání hormonální léčby ženám s anamnézou karcinomu prsu je jednoznačnou kontraindikací, a to i u estrogen-receptor negativních nádorů prsu. Podávání fytoestrogenů je otázkou kontroverzní, není bez rizika a zatím není doporučováno. Podávání fytohormonů je teoreticky možné, avšak je málo účinné.

MUDr. Pavel Strnad, CSc. Univerzita Karlova v Praze, 2. lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Motol, Gynekologicko-porodnická klinika e-mail: Pavel.Strnad@lfmotol.cuni.cz

*

Literatura

1. LIEHR, JG. Is estradiol a genotoxic mutagen carcinogen? Endocrin Rev, 2000, 20, p. 40-54.

2. ROGER, P., SAHIA, M., MAKELA, S., et al. Decreased expression of estrogen receptor beta protein in proliferative preinvasive mammary tumors. Cancer Res, 2001, 61, p. 2537-2541.

3. LIU, MM., ALBANESE, C., ANDERSON, CM., et al. Opposing action of estrogen receptors alpha and beta on cyclin D1 gene expression. J Biol Chem, 2002, 277, p. 24353-24360.

4. OSBORNE, CK., SHOU, J., MASSARWEH, S., SCHIFF, R. Cross talk between estrogen receptor and growth factor receptor pathways as a cause for endocrine therapy in breast cancer. Clin Cancer Res, 2005, 11, p. 865-870.

5. MEDINA, D., KITTRELL, FS., SHEPARD, A., et al. Hormone dependence in premalignant mammary progression. Cancer Res, 2003, 63, p. 1067-1072.

6. CHETRITE, GS., CORTES-PRIETO, J., PHILIPPE, JC., et al. Comparison of estrogen concentrations, estrone sulfatase and aromatase activities in normal, and cancerous, human breast tissues. J Steroid Bioch Mol Biol, 2000, 72, p. 23-27.

7. SANTEN, RJ., YUE, W., NAFTOLIN, F., et al. The potential of aromatase inhibitors in breast cancer prevention. Endocrinol Relat Cancer, 1999, 6, p. 235-243.

8. SASANO, H., FROST, AR., SAITOH, R., et al. Aromatase and 17 [223mikro -hydroxysteroid dehydrogenase Type1 in human breast carcinoma. J Clin Endocrinol Metab, 1996, 81, p. 4042-4046.

9. YUE, W., SANTEN, RJ., WANG JP., et al. Genotoxic metabolites of estradiol in breast: potential mechanism of estradiol induced carcinogenesis. J Steroid Biochem Mol Biol, 2003, 86, p. 477-486.

10. LIEHR, JG., RICCI, MJ. 4-hydroxylation of estrogens as marker of human mammary tumors. Proc Natl Acad Sci, 1996, 93/8, p. 3294-3296.

11. FALANY, JL., MARCINA, N.,FALANY,CN. Regulationof MCF – 7 breast cancer cell growth by beta-estradiol sulfation. Breast Cancer Res Treat, 2002, 74, p. 167-176.

12. BISTOLAS, N., WOLLENBERGER, U., JUNG, C., SCHELLER, FW. Cytochrome P450 biosensors -a review. Biosensors and Bioelectronics, 2005, 20, p. 2408-2423.

13. TSUCHIYA, Y., NAKAJIMA, M., KYO, S., et al. Human CYP1B1 is regulated by estradiol via estrogen receptor. Cancer Res, 2004, 64, p. 3119-3125.

14. GUPTA, PB., PROIA, D., CINGOZ, O., et al. Systemic stromal effects of estrogen promote the growth of estrogen receptor-negative cancers. Cancer Res, 2007, 67, p. 1062-2071.

15. YAMAGUCHI, Y., TAKEI, H., SUEMASU, K., et al. Tumor-stromal interaction through the estrogen-signaling pathway in human breast cancer. Cancer Res, 2005, 65, p. 4653-4662.

16. LIANG, Y., HYDER, SM. Proliferation of endothelial and tumor epithelial cells by progestin-induced vascular endothelial growth factor from human breast cancer cells: paracrine and autocrine effects. Endocrinology, 2005, 46, p. 3632-3641.

17. STRNAD, P., ROB. L., ZUNTOVÁ, A., CHOD, J., HALAŠKA, M. Některé prognostické a prediktivní faktory karcinomů prsu uživatelek hormonální substituční léčby. 2004, Sborník přednášek: Onkologie v gynekologii a mamologii, s. 84-89.

18. MOTE, PA., LAERY, JA., AVERY, KA., et al. Germline mutations in BRCA1 or BRCA2 in the normal breast are associated with altered expression of estrogenresponsive proteins and the predominance of progesterone receptor A. Genes Chromosomes Cancer, 2004, 39, p. 236-248.

19. TROCK, B., BUTLER, LW., CLARCE, R, HILAKIVICLARKE, L. Metaanalysis of soy intake and breast cancer risk. J Nutr, 2001, 130, p. 690-691.

** 20. ALLRED, CD., ALLRED, KF., JU, YH., et al. Soy diets containing varying amounts of genistein stimulate growth of estrogen-dependent (MCF-7) tumors in a dose dependent manner. Cancer Res, 2001, 61, p. 5045-5050.

Ohodnoťte tento článek!