Karcinom ledviny v roce 2011

Základem léčby lokalizovaného karcinomu ledviny je operace. Standardem chirurgického řešení se stala v indikovaných případech parciální resekce ledviny a/nebo laparoskopická operace. Léčba pokročilých a metastazujících stadií spočívá v systémové terapii v kombinaci s cytoredukčními lokálními postupy, jako jsou metastazektomie, radiofrekvenční ablace, radioterapie nebo embolizace.

Summary

Zemanová, M. Renal cell carcinoma in 2011

The basis of treatment for localized renal cell carcinoma is surgery. The standard surgical treatment in indicated cases has become partial nephrectomy and/or laparoscopic surgery. The treatment of advanced and metastatic stages is based on systemic therapy in combination with cytoreductive local approaches, such as metastasectomy, radiofrequency ablation, radiotherapy, or embolization. Cytokines, used in the past, may currently be beneficial for patients in a good prognostic group, but molecularly targeted biological treatment, mainly directed at key points of the defective VHL/HIF pathway, showed significantly better efficacy in patients of all prognostic groups with prolonged survival compared to interferon alpha. Currently tyrosinekinase receptor inhibitors for angiogenic growth factors, sorafenib, sunitinib and pazopanib, monoclonal antibody neutralizing vascular endothelial growth factor bevacizumab and mTOR kinase inhibitors temsirolimus and everolimus are registered for the first or second-line treatment of advanced and / or metastatic disease. The testing of targeted medicines adjuvant administration contribution takes place at the level of phase III studies.

Souhrn

V minulosti podávané cytokiny mohou být dnes prospěšné u nemocných v dobré prognostické skupině, ale molekulárně cílená biologická léčba, zaměřená hlavně na klíčová místa defektní trasy VHL/HIF, prokázala významně lepší účinnost u pacientů všech prognostických skupin s delším přežitím ve srovnání s interferonem alfa. V současné době jsou registrovány k terapii první nebo druhé linie pokročilého a/nebo metastazujícího onemocnění tyrozinkinázové inhibitory receptorů pro angiogenní růstové faktory sorafenib, sunitinib a pazopanib, monoklonální protilátka neutralizující vaskulární endoteliální růstový faktor bevacizumab a inhibitory mTOR kinázy temsirolimus a everolimus. Testování přínosu adjuvantního podávání cílených prostředků probíhá na úrovni studií fáze III.

Zhoubné nádory ledvin tvoří asi 2–3 % ze všech maligních onemocnění. Etiologie není přesně známá. Vzhledem k vyššímu výskytu v průmyslových západních zemích se jako etiologické udávají tzv. faktory životního stylu – hlavně kouření, obezita a antihypertenzní terapie. Nejčastějším zhoubným nádorem ledviny je konvenční světlobuněčný karcinom, jehož podíl tvoří více než 70 % všech zhoubných nádorů ledviny. Důkazy o účinnosti nové biologicky cílené léčby byly získány především pro světlobuněčný karcinom, u ostatních typů jsou méně průkazné. U většiny světlobuněčných karcinomů je inaktivován VHL (von Hippel-Lindau) gen. VHL gen zodpovídá za syntézu VHL proteinu, který je kritickou komponentou buněčné signální trasy, zajišťující dostupnost kyslíku a řídící genovou expresi transkripčního faktoru HIF (hypoxií indukovaný faktor). Objev vztahu VHL supresorového genu, hypoxií indukovaného faktoru a vaskulárního endoteliálního faktoru (VEGF) v patogenezi konvenčního renálního karcinomu umožnil identifikovat klíčové signální trasy pro cílenou léčbu, včetně možných mechanismů rezistence.

Epidemiologie

Česká republika je celosvětově na prvním místě v incidenci zhoubných nádorů ledvin. V roce 2007 byla incidence v ČR 34,8 na 100 000 obyvatel u mužů a 19,7 u žen. V absolutních počtech to znamená celkem 1756 nových případů u mužů a 1039 u žen. Není vůbec objasněna regionální rozdílnost incidence v jednotlivých krajích ČR, nejvyšší je v oblasti jihozápadních Čech. Onemocnění postihuje častěji muže a nejvíce nádorů je diagnostikováno mezi 60.–75. rokem života. U jedné třetiny nemocných je dosud onemocnění diagnostikováno v lokálně pokročilém nebo metastazujícím stadiu. U 20–40 % nemocných se dříve či později po chirurgickém výkonu objeví metastatický rozsev. Nejčastějšími místy metastatického postižení jsou plíce, kosti, lymfatické uzliny, nadledviny, játra, měkké tkáně a mozek. Mortalita v roce 2007 činila 38 % incidence.(1)

Histologická klasifikace

V roce 2004 byla vydána nová klasifikace nádorů podle Světové zdravotnické organizace (WHO), která nahradila Heidelberskou klasifikaci z roku 1997 i klasifikaci UICC/AICC.(2) Nejčastějším zhoubným nádorem ledviny je světlobuněčný renální karcinom. Tvoří asi 70–90 % všech nádorů, jeho variantou je multilokulární cystický světlobuněčný karcinom. Papilární karcinomy jsou zastoupeny v 10–15 % a dělí se na dva podtypy, které se liší nejen morfologicky, ale i odlišnou expresí některých onkogenů. Chromofobní karcinomy se vyskytují ve 4–5 %. Ostatní typy zhoubných nádorů (mezenchymální, smíšené mezenchymální a epitelové, neuroendokrinní, hemopoetické a germinální) jsou v dospělosti vzácné. Přehledné dělení nejčastějších nádorů z renálních buněk podle WHO klasifikace 2004 je uvedeno v Tab. 1.

Tab. 1 Dělení zhoubných nádorů ledviny
z renálních buněk
podle WHO klasifikace 2004

Diagnostika, staging

Od 1. 1. 2011 platí v České republice nová TNM klasifikace zhoubných novotvarů vydaná UICC (Union for International Cancer Control) v sedmém vydání z r. 2009 (Česká verze 2011). Rozdělení TNM a do klinických stadií viz Tab. 2, 3.

Tab. 2 TNM klasifikace nádorů ledvin

Tab. 3 Klinická stadia nádorů ledvin

Prognostické faktory

Nejvýznamnějším prognostickým faktorem pro odhad pravděpodobnosti a délky přežití u renálního karcinomu je klinické stadium (TNM klasifikace). V klinickém stadiu I je 5leté přežití po operaci ve většině publikovaných souborů více než 90 %. V klinickém stadiu II se 5leté přežití po nefrektomii pohybuje mezi 75 až 95 % a v třetím klinickém stadiu se v případě nefrektomie udává rozmezí 59–70 %. Při diseminovaném onemocnění je 5leté přežití obvykle méně než 10 %.(3) Další faktory, které ovlivňují prognózu pacienta stejného klinického stadia, závisí na histologické a molekulární charakteristice nádoru a u diseminovaného onemocnění na některých klinických parametrech.
Mezi histologické faktory se řadí grade podle Fuhrmanové, histologický podtyp, přítomnost sarkomatoidních znaků, mikrovaskulární invaze, nekróza tumoru a invaze vývodného systému. Jaderný grade podle Fuhrmanové představuje nejběžněji užívaný a akceptovaný histologický systém pro stanovení histologické diferenciace a zůstává stále důležitým prognostickým faktorem.(4) V mnoha studiích byla prokázána nejlepší prognóza u pacientů s chromofobním, následně papilárním a nakonec světlobuněčným karcinomem.

Jako možné prognostické faktory byly v poslední době popsány různé molekulární markery: karbonická anhydráza IX, vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF), faktor vyvolávající hypoxii (HIF), Ki67, p53, PTEN, E-cadherin a CD 44. Tyto markery však zatím nejsou použitelné pro denní klinickou praxi.(5) Pro klasifikaci, stanovení prognózy a výběr léčby se tedy doporučuje stanovení TNM klasifikace, užití systému podle Fuhrmanové a klasifikace podtypu renálního karcinomu. Klinické faktory zahrnují celkový stav výkonnosti pacienta, lokalizované symptomy, stav výživy (kachexie), anémii, počet krevních destiček nebo neutrofilů a další. Na základě retrospektivních analýz nemocných s metastazujícím renálním karcinomem byly identifikovány některé klinické charakteristiky, podle kterých lze nemocné s metastazujícím karcinomem ledviny (mRCC) zařadit do skupin s rozdílnou prognózou. Prognostická kritéria vypracovaná v Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) v New Yorku byla použita v klinických studiích fáze III při hodnocení nových léků.(6) Základní prognosticky nepříznivé faktory u metastazujícího onemocnění jsou shrnuty v Tab. 4.

Tab. 4 Prognostické faktory
metastazujícího onemocnění podle MSKCC

Zařazení do rizikové skupiny určuje počet rizikových faktorů (Tab. 5).

Tab. 5 Rizikové skupiny podle přítomnosti prognostických faktorů

Tvorba prognostických faktorů není ukončena. Pro klinickou studii hodnotící mTOR inhibitor temsirolimus bylo třeba k zařazení do prognosticky nejméně příznivé skupiny přítomnosti alespoň tří faktorů z šesti uvedených v Tab. 6.

Tab. 6 Definice prognosticky nepříznivé
skupiny při indikaci temsirolimu

Chirurgická léčba karcinomu ledviny

Léčba karcinomů ledviny závisí na klinickém stadiu a celkovém stavu nemocného zahrnujícím přidružená onemocnění a celkový funkční stav. Základem chirurgické intervence je nefrektomie nebo parciální resekce ledviny provedená otevřenou cestou nebo laparoskopicky. Parciální resekce (tzv. nefron šetřící operace) se v posledních letech stávají standardem u vhodně lokalizovaných nádorů klasifikovaných jako T1 a ve zkušených velkoobjemových centrech. Popis chirurgických technik je detailně propracován v urologické odborné literatuře.(3, 7) Důležité místo má operační léčba i v terapii generalizovaného onemocnění. U metastatického nádoru může být operace zaměřena na odstranění primárního nádoru ledviny, metastaticky postižených lymfatických uzlin nebo odstranění metastáz ve vzdálených orgánech.

Z hlediska strategie léčby může být cílem: 1. úplné odstranění tumoru – tedy nefrektomie a/nebo metastazektomie, 2. odstranění primárního tumoru před zahájením systémové léčby – mluvíme o tzv. cytoredukční nefrektomii, 3. resekce zbylých metastatických ložisek po předchozí léčbě systémové.
Cytoredukční nefrektomie u metastazujícího onemocnění jako zahájení léčby je indikována individuálně v závislosti na celkovém stavu pacienta a rozsahu onemocnění. Ve dvou randomizovaných klinických studiích bylo prokázáno, že zařazení cytoredukční nefrektomie před následnou terapií interferonem alfa prodlužuje dobu do progrese onemocnění a zlepšuje celkovou dobu přežití.(8) Šlo o studie The Southwest Oncology Group (SWOG) 8949 a European Organization for the Research and Treatment of Cancer (EORTC) 30947. V obou studiích byl použit shodný protokol, což následně umožnilo jejich samostatné i společné hodnocení. Zařazeno bylo celkem 331 pacientů (246 ve studii SWOG a 85 v EORTC) s histologicky prokázaným metastatickým renálním karcinomem (jakékoliv T, jakékoliv N, M1) v dobrém celkovém stavu (ECOG PS = performance status 0 nebo 1).

Pacienti byli randomizováni do dvou skupin: u první byla provedena radikální nefrektomie, po které následovala systémová léčba interferonem ?-2b (IFN ?-2b, 5 MU/m2 3krát týdně do progrese), ve druhé byl podán pouze IFN ?-2b. V kombinované analýze těchto studií bylo zaznamenáno prodloužení celkového přežití zhruba o 6 měsíců ve skupině s nefrektomií (13,6 oproti 7,8 měsíce). Podle Kaplan-Meierova odhadu pravděpodobnosti přežívá jeden rok 51,9 % pacientů operovaných, ale pouze 37,1 % léčených IFN?. Pozornost je třeba věnovat i rizikům spojeným s provedením nefrektomie. Operační mortalita činila 1,4 %. Průměrná doba od nefrektomie do zahájení imunoterapie činila 19 dní, imunoterapie nemohla být podána u 6 % operovaných. U pacientů léčených pouze imunoterapií bylo popsáno jedno úmrtí v důsledku kardiovaskulární toxicity. Autoři hodnotili i některé prognostické faktory, konkrétně celkový stav pacienta PS (performance status) podle ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), lokalizaci metastáz a jejich měřitelnost. Jako jediný významný prognostický faktor byl vyhodnocen celkový stav pacienta, když u pacientů s ECOG PS 0 bylo delší přežití. Příznivý vliv nefrektomie však byl zaznamenán u nemocných s PS 0 i 1. Výsledky těchto dvou studií tedy prokázaly přínos a bezpečnost cytoredukční nefrektomie před imunoterapií.

V současnosti chybí přímé důkazy o podobné prospěšnosti nefrektomie v případě indikace bioterapie u metastazujícího onemocnění, je očekáváno klinické zkoušení takového postupu. Je také zvažována opačná sekvence bioterapie a chirurgické léčby a v současnosti probíhá klinické testování předoperační (neadjuvantní) cílené léčby před nefrektomií (event. resekcí reziduální metastázy/metastáz) podle efektu biologické léčby. Nejčastější lokalizací vzdálených metastáz jsou plíce (50–60 %), játra, kosti, nadledviny, kontralaterální ledvina a mozek. Vzácněji však může být postižen prakticky kterýkoliv z dalších orgánů, jsou to lokalizace i pro jiné nádory neobvyklé, jako štítná žláza nebo prs.
Metastázy mohou být přítomny synchronně – v době záchytu onemocnění, nebo vzniknout v průběhu dalšího sledování po nefrektomii – metachronně. Typickým rysem renálního karcinomu je právě riziko vzniku vzdálených ložisek i mnoho let po úspěšné léčbě primárního tumoru.(3, 7)

Specifické chování renálního karcinomu spolu s omezenou odpovědí na systémovou terapii se odráží i v léčbě metastatického onemocněni. Chirurgické odstranění uzlinových i orgánových metastatických ložisek hraje významnou roli. Vstup cílené molekulární léčby zatím na této skutečnosti mnoho nezměnil, protože tato léčba dosud nedokáže navodit trvalé remise u vysokého procenta léčených. Naopak možnosti sekundární chirurgické intervence po primární systémové léčbě(9) jsou vyústěním snahy o léčbu tzv. oligometastatického onemocnění jako chronického dlouhodobě kontrolovaného stavu.

Indikace metastazektomie a její klinický význam

Chirurgická resekce omezeného počtu metastáz, je-li technicky možná, je považována za nejlepší terapeutickou možnost. Tento názor je obecně přijímán, ačkoliv vychází pouze z retrospektivních hodnocení. Výsledky se v údajích jednotlivých autorů významně liší v závislosti na konkrétním složení hodnoceného souboru. Pětileté přežití se pohybuje mezi 16 a 69 %. Van der Poel (1999) ve své práci hodnotí soubor 101 pacientů se synchronními i metachronními ložisky. Potvrdil relativně dobrou prognózu nemocných po resekci plicních metastáz ve srovnání s ložisky v jiných lokalitách. Ve svém souboru neprokázal rozdíl mezi nádorově specifickým přežitím po resekci solitárních a mnohočetných ložisek. Kavolius (1998) hodnotí soubor 141 nemocných, u kterých byla provedena radikální metastazektomie u metachronních metastáz. Nejlepší výsledky byly u resekcí solitární metastázy, kde dosáhlo pětileté přežití 52 % oproti 29 % při resekci mnohočetných ložisek. Nejlepší prognózu (pětileté celkové přežití v 63 %) měli pacienti se solitárními ložisky ve žlázových orgánech (štítná žláza, slinné žlázy, pankreas, nadledvina, ovaria), následováni pacienty se solitárními plicními metastázami (pětileté celkové přežití v 54 %). Většinou je přijímán názor, že pacienti se synchronním nálezem metastáz mají horší prognózu než nemocní, u kterých se metastázy objeví v průběhu sledování. U metachronních metastáz je významný časový interval mezi nefrektomií a detekcí vzdáleného ložiska. Lze konstatovat, že radikální chirurgická resekce omezeného počtu metastáz renálního karcinomu přináší dlouholeté přežití u významného počtu pacientů. Nejlepších výsledků lze dosáhnout při resekci solitárních metastáz, zvláště plicních. Prognosticky významná je radikalita resekce.(9)

Místo radioterapie v léčbě karcinomu ledviny

Konvenční renální karcinom patří mezi radiorezistentní nádory, zdravý parenchym ledviny má nízkou toleranci k ozáření a v okolí se nacházejí další radiosenzitivní orgány (tenké střevo, mícha), což znemožňuje aplikovat vyšší dávky záření. Kurativní radioterapie nádoru ledvin proto není standardním postupem. Ozáření tumoru ledviny lze indikovat přísně individuálně při inoperabilním stavu a při zvážení vhodnosti dalších lokálních (embolizace) nebo systémových léčebných postupů – většinou v dávce 45–50 Gy v 25 frakcích, nejčastěji však s paliativním záměrem při pokročilém inoperabilním stadiu provázeném lokálními symptomy – bolest, krvácení nebo při lokální recidivě. Pooperační ozáření bylo používáno jako standardní postup v 80. letech, redukuje sice riziko lokální recidivy, ale randomizované studie neprokázaly jeho prospěch ani na přežití ani na dobu do progrese, ale naopak vyšší morbiditu ozářených pacientů v důsledku postradiačních změn v dutině břišní – proto se od něj upustilo.(10) Tato modalita by měla být znovu zkoušena v randomizované studii s využitím nové ozařovací techniky umožňující podání radioterapie bezpečněji, přesněji a ve vyšší dávce. Radioterapie má své místo v terapii metastatického postižení, zejména při postižení kostí a mozku. Omezený počet mozkových metastáz (zpravidla do 4–5) lze indikovat ke stereotaktické radiochirurgii (gamanůž), při mnohočetném postižení je prováděno paliativní ozáření celé mozkovny. Nově se do klinické praxe zavádí možnost extrakraniálního stereotaktického ozáření metastatických ložisek například v obratlích, plicích, játrech vysokou dávkou v jedné nebo několika frakcích s použitím techniky poslední generace, jakou jsou např. robotický nůž (CyberKnife), X-nůž, RapidArc technika nebo tomoterapie.(11)

Další lokální cytoredukční/ paliativní metody Embolizace

Embolizace tumoru se doporučuje u pacientů s makroskopickou hematurií, u nichž není možný chirurgický zákrok nebo u nemocných před resekcí velkých paravertebrálních metastáz. Provedení embolizace před radikální nefrektomií nepřináší žádný prospěch.

Minimální invazívní techniky Alternativu k operační léčbě renálního karcinomu představují perkutánní a minimálně invazívní techniky řízené zobrazovací metodou (CT, ultrazvuk) – např. perkutánní radiofrekvenční ablace (RFA), kryoablace (CA), ablace pomocí mikrovln, laserová ablace a ablace ultrazvukem o vysoké intenzitě (HIFU). Možnou výhodou těchto metod může být nižší morbidita zákroku, možnost ambulantního provedení a možnost léčit i pacienty s vysokým rizikem operace. Indikacemi pro tyto techniky jsou nejčastěji malé léze ledvinné kůry u starších pacientů nebo u pacientů se solitární ledvinou nebo bilaterálními tumory. V současné době představují tyto techniky experimentální přístup a jejich účinnost je nutné posoudit v klinických studiích. Nevýhodou je nedostatečné histopatologické vyšetření v případě léčby neverifikované léze.(12)

Systémová léčba

Konvenční chemoterapie je u metastazujícího karcinomu ledviny (mRCC) prakticky neúčinná. Nepotvrdila se ani účinnost hormonální léčby, v praxi dosud užívané gestageny mají pouze roborující efekt. Základní systémovou modalitou pro léčbu nemocných s metastazujícím konvenčním karcinomem ledviny byla od počátku devadesátých let minulého století imunoterapie cytokiny. Byly používány především dva prostředky, a to interleukin-2 (IL-2) a interferon alfa (IFN-?) v různých dávkách, cestách podání a kombinacích.(13) Při použití vysokých dávek IL-2 bylo zaznamenáno až 20 % objektivních léčebných odpovědí s dlouhodobým přežitím a trvalými remisemi u přibližně 5 % pacientů. Kombinace cytokinů zvyšuje počet objektivních odpovědí, ale nikoli dobu přežití. Podle výsledků randomizovaných studií z poslední doby, zejména studie Percy-Quattro,(14) převažuje nyní názor, že imunoterapie může být účinná ve smyslu prodloužení přežití jen u nemocných v dobré prognostické skupině podle MSKCC, ve skupině střední a špatné prognózy je její účinnost srovnatelná s placebem. Monoterapie interferonem alfa (medián doby přežití kolem 13 měsíců a s dobou do progrese cca 5 měsíců) byla používána jako srovnávací rameno v klinických studiích fáze III pro porovnání s účinností nových biologických léků, ale v současné době se již jako první volba terapie mRCC nedoporučuje.

Nové možnosti systémové léčby

Rozpoznání molekulární patogeneze konvenčního (světlobuněčného) renálního karcinomu v podobě abnormální funkce VHL genu (tumor supresorový gen lokalizovaný na chromosomu 3p25) umožnilo rozvoj molekulárně cílené biologické terapie. Inaktivace VHL genu a jeho produktu – VHL proteinu – vede k odblokování signální trasy zajišťující dostupnost kyslíku, zvyšuje se produkce transkripčního faktoru HIF (hypoxií indukovaný faktor) i při normální tenzi kyslíku, a to vede ke zvýšené produkci VEGF (vaskulární endotelový růstový faktor) a aktivaci řady dalších signálních tras. VEGF je pravděpodobně nejdůležitější růstový faktor nádorové angiogeneze, který má důležitou úlohu v ovlivnění nádorového růstu většiny solidních nádorů. Zmapování dostředivých signálních tras počínajících VEGF receptory umožnilo definovat terčové struktury, jejichž zásah může vést k přerušení signální trasy pro angiogenezi.(15) Jako nejslibnější se jeví tyrozinkinázové inhibitory zastavující přenos signálu směrem od intracytoplazmatické části VEGF receptoru (sorafenib, sunitinib, pazopanib, axitinib) a monoklonální protilátky neutralizující cirkulující VEGF (bevacizumab). Alternativní signální trasa je zprostředkována pomocí proteinu mTOR (mammalian target of rapamycin) ovlivňujícího signální trasu fosfatidylinositol 3-kinázy a Akt kinázy a je regulována PTEN tumor supresorovým genem. Inhibice této trasy (temsirolimus, everolimus) vede ke snížení proteiny zprostředkované translace a následné inhibici angiogeneze a nádorové proliferace. Na rozdíl od již uvedených agens cílené léčby nebyla v klinických studiích zatím prokázána účinnost léků ovlivňujících receptory pro epidermální růstový faktor (cetuximab, gefitinib) včetně duálního tyrozinkinázového inhibitoru (TKI) lapatinibu. Mechanismus účinku cílené léčby světlobuněčného karcinomu ledviny je schematicky znázorněn na Obr.
Nové léky, které jsou nebo budou v blízké budoucnosti využitelné v klinické praxi, jsou uvedeny v následujícím přehledu.

Bevacizumab

Je to humanizovaná monoklonální protilátka s vazbou na všechny izoformy vaskulárního endotelového faktoru VEGF. U mRCC léčba bevacizumabem v monoterapii nepředléčených pacientů ve studii II. fáze prokázala dobu do progrese 8,5 měsíce, u předléčených pacientů prodloužila dobu do progrese oproti placebu z 2,5 měsíce na 4,8 měsíce (poměr rizik 0,39, p < 0,001). Účinnost a bezpečnostní profil bevacizumabu byly již ověřeny v kombinaci s řadou cytostatik nebo cílených prostředků v léčbě jiných nádorových typů. Ve dvou randomizovaných studiích fáze III byl bevacizumab přidán k interferonu alfa v terapii první linie mRCC ve srovnání s INF? samotným a kombinovaná terapie měla významně delší dobu do progrese,(16) s velmi příznivou tolerancí a se zachováním účinnosti v případě redukce dávky interferonu. Celková doba přežití je významně delší u kombinace s bevacizumabem v případě srovnání přežití skupin pacientů, kteří neobdrželi po progresi zkříženou terapii.

Sorafenib

Multikinázový inhibitor sorafenib (dříve označovaný též BAY 43-9006) byl původně vyvinut jako inhibitor Raf kinázy. Inhibuje kinázovou aktivitu Raf-1 a B-Raf („wild“ typ a V600E mutaci) stejně jako MEK a ERK fosforylaci v různých liniích nádorů a xenograftů. Sorafenib působí dále inhibičně na receptorové kinázy receptorů pro endotelový růstový faktor (VEGFR) 1, 2 a 3, destičkový růstový faktor (PDGFR), c-KIT a Flt-3. Všechny tyto receptory působí v procesech proliferace nádorových buněk a angiogeneze. Sorafenib byl registrován k léčbě mRCC ve druhé linii po selhání cytokinů na podkladě randomizované studie IIB, ve které bylo prokázáno prodloužení doby do progrese oproti placebu.(17) V přímém porovnání s interferonem alfa v první linii léčby však statisticky významně lepší výsledek nebyl prokázán. Podává se v tabletách, obvyklá dávka 2krát denně 400 mg bez přerušení.

Sunitinib

Sunitinib (dříve označovaný SU11248) je perorální multikinázový inhibitor s antiangiogenní a antitumorózní aktivitou prokazatelnou na řadě in vitro a in vivo modelů. Mechanismus účinku sunitinibu spočívá ve víceterčovém zásahu signálních struktur. Mezi terčové struktury patří jak receptorové, tak nereceptorové tyrozinkinázy VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, DGFR?, PDGFRß, KIT, RET a FLT3. Sunitinib byl porovnáván s interferonem alfa v první linii léčby mRCC a prokázal více než zdvojnásobení doby do progrese (11 vs. 5,1 měsíce) a významné prodloužení přežití s 35% redukcí rizika úmrtí oproti IFN?.(18) Na podkladě této studie proběhla registrace FDA a EMA pro indikaci léčby mRCC v první linii a je registrován též pro použití v druhé linii po selhání cytokinů.

Pazopanib

Tento tyrozinkinázový inhibitor má podobný mechanismus účinku jako sunitinib, s poněkud rozdílným spektrem nežádoucích účinků. Pazopanib byl v říjnu 2009 registrován FDA na podkladě diskontinuální studie fáze II a randomizované studie fáze III pro léčbu pokročilého renálního karcinomu.(19) Pazopanib má velmi dobrou toleranci a dlouhodobou aktivitu s mediánem doby do progrese 9–12 měsíců u pacientů dobré a střední prognózy. Pazopanib je registrován evropskou lékovou agenturou EMA pro léčbu metastazujícího karcinomu ledviny k 14. 6. 2010. V České republice jsou stanoveny podmínky úhrady ze zdrojů veřejného zdravotního pojištění od 1. 9. 2011. Pazopanib je určen k podávání v první linii léčby pokročilého a/nebo metastazujícího karcinomu ledviny a k léčbě pacientů, kterým byly dříve podávány cytokiny pro pokročilé onemocnění.

Axitinib

Axitinib je zatím v klinickém výzkumu ve fázi III, na rozdíl od ostatních TKI je u něj studována možná prediktivní souvislost se změnami krevního tlaku během terapie.(20)

Temsirolimus

Jedná se o mTOR (mammalian target of rapamycin) inhibitor, což je polypeptidová kináza, která je bioregulační cílovou strukturou u renálního karcinomu. mTOR je komponenta transdukční cesty fosfatidylinositol 3-kinázy (PI 3-kináza)/ Akt a působí při regulaci translace, degradace proteinů a proteinové signalizace. VEGF-podmíněná aktivace proliferace endotelových buněk potřebuje aktivní PI 3 kinázu. mTOR byl též identifikován jako aktivátor HIF, molekulární stabilizátor zabraňující degradaci a zvyšující HIF aktivitu (Obr. 1).

Obr. Mechanismus inhibice signální trasy VHL/HIF

Studie fáze 2 s temsirolimem u mRCC po selhání léčby cytokiny prokázala příznivé ovlivnění přežití a ve studii s kombinací IFN? + temsirolimus byly identifikovány toleranční dávky. V následné studii fáze III byl temsirolimus zkoušen u nemocných v nepříznivé prognostické skupině – s modifikací prognostických kritérií (Tab. 6). Temsirolimus byl podáván v monoterapii nebo v kombinaci s IFN? a srovnávací léčbou byl IFN? samotný.(21) Nemocní léčení temsirolimem měli významně delší přežití (poměr rizik pro úmrtí, 0,73; 95% CI 0,58–0,92; p = 0,008) a přežití bez progrese (p < 0,001) než pacienti léčení interferonem samotným. V rameni s kombinovanou terapií přínos temsirolimu prokázán nebyl. V rameni s temsirolimem bylo zaznamenáno významně méně závažných nežádoucích účinků než v rameni s interferonem alfa. Temsirolimus je v klinické praxi aplikován nitrožilně, 1krát týdně, doporučuje se protialergická profylaxe.

Everolimus

Jde o perorální mTOR inhibitor obdobného účinku jako temsirolimus, dříve označovaný RAD001. V úvodních studiích fáze II byla prokázána jeho účinnost u nemocných předléčených imunoterapií. Při plánování studie fáze III však již byly registrovány tyrozinkinázové inhibitory jako sunitinib a sorafenib a přibývalo pacientů předléčených bioterapií. Proto byla provedena studie zaměřená na druhou nebo třetí linii terapie nemocných s mRCC po selhání sunitinibu a sorafenibu, ale v předchozí léčbě mohly být zastoupeny i cytokiny a bevacizumab.(22) V tomto uspořádání byl everolimus randomizován proti placebu, bylo dosaženo téměř dvojnásobné redukce progresí (37 % oproti 65 %; poměr rizik 0,30, 95% interval spolehlivosti CI 0,22–0,40, p < 0,0001) a zdvojnásobení doby do progrese 4,0 (95% CI 3,7–5,5) vs. 1,9 (1,8–1,9) měsíce. Everolimus je zatím jediným přípravkem, u kterého je prokázána účinnost v další linii léčby po selhání bioterapie tyrozinkinázovými inhibitory. Podává se v tabletách, v dávce 10 mg 1krát denně bez přerušení.

Kritéria výběru léčby

V současné době je tedy registrováno Evropskou lékovou agenturou (EMA) šest prostředků cílené biologické léčby pro terapii mRCC, a to v první linii sunitinib, pazopanib a kombinace bevacizumab/ IFN? pro nemocné v dobré a střední prognostické skupině, temsirolimus v první linii u nemocných ve skupině se špatnou prognózou, sorafenib, ale i sunitinib a pazopanib ve druhé linii po selhání cytokinů a everolimus ve druhé linii léčby po selhání tyrozinkinázových inhibitorů nebo bevacizumabu (Tab. 7).

Tab. 7 Klíčové studie účinnosti cílené terapie

V Tab. 8 je uveden uvažovaný nový algoritmus systémové léčby metastazujícího konvenčního karcinomu ledviny, který vychází z výsledků klinických studií. Při výběru léčby je kromě prognostické skupiny pacienta vhodné se také řídit jeho celkovým stavem, věkem a přidruženými chorobami. Zjistit rozdíly v toleranci a účinnosti léčby mezi dvěma podobnými přípravky je úkolem studie PISCES (Patient Preference Study of Pazopanib Versus Sunitinib in Advanced or Metastatic Kidney Cancer), která plánuje zařadit celkem 160 nemocných v léčbě 1. linie mRCC v uspořádání randomizovaném, dvojitě zaslepeném a umožňujícím změnu léčebného ramene (crossover). Cílem je zjistit preference pacientů mezi sunitinibem a pazopanibem. Predikce účinnosti na podkladě molekulárních odlišností, jako jsou např. hladina karboanhydrázy IX (CAIX), exprese proteinů fosfo-AKT nebo fosfo-S6 či přítomnost mutovaného nebo „divokého“ VHL genu, je předmětem výzkumu a očekáváním kliniků pro individualizovanou terapii. I když jsou dnes cílené léky pro terapii mRCC nesporným pokrokem a významné části nemocných prodlužují život v řádu 1–2 let, jen velmi malé procento nemocných zůstává bez progrese po dvou letech terapie první linie a současná taktika léčby se snaží o sekvenční podávání dostupných prostředků s různým mechanismem účinku s cílem dosáhnout co nejdelší stabilizace choroby při dobré kvalitě života a redukci symptomů.

Tab. 8 Algoritmus systémové léčby karcinomu ledviny

Příčiny rezistence na léčbu renálního karcinomu

Zavedení cílené biologické léčby s blokádou receptorů a signálních tras ovlivňujících proces angiogeneze významně zlepšilo přežití pokročilých karcinomů ledvin, ale kompletní remise onemocnění je dosahováno velmi vzácně a léčba je spojena s rozvojem rezistence s mediánem jejího nástupu v intervalu 6–15 měsíců od počátku léčby. V klinické praxi je důležité definovat nástup rezistence na léčbu, tj. okamžik selhání léčby, aby bylo možné správně načasovat změnu terapie. Při standardní chemoterapii je selhání léčby definováno pomocí RECIST kritérií, která ale nejsou ideální pro popisování změn v nádorovém ložisku při bioterapii. Na rozdíl od konvenční chemoterapie může při cílené biologické léčbě dojít ke strukturální změně nádorového ložiska s minimální změnou velikosti, nebo někdy s mírným zvětšením. Inhibice VEGF trasy často zabraňuje dalšímu růstu nádoru, aniž by působila regresi, a proto je pro hodnocení efektu léčby důležitější parametr PFS (přežití bez progrese onemocnění) než vlastní zmenšení – regrese ložiska. Hodnocení léčebné odpovědi bude proto vyžadovat nový přístup s využitím takových zobrazovacích metod, které zachytí funkční změny v nádorové tkáni.

Mechanismus vzniku rezistence na antagonisty dráhy VEGF souvisí s hlavním cílem působení na endotelové buňky a částečně je ovlivněn fyziologickými změnami v mikroprostředí, které umožňují obnovení angiogeneze i za podmínek trvající blokády VEGF trasy. Vznik této rezistence souvisí jednak s úpravou intracelulární signalizace, která umožňuje nádorovým buňkám přežít v hypoxickém prostředí a při nedostatku živin, jednak s mechanismy podmiňujícími novotvorbu cév, které jsou méně závislé na VEGF. Perzistující nebo znovu vznikající cévní zásobení je známkou rezistence k antiangiogenní léčbě a lze je vizualizovat pomocí perfúzního CT a dalších metod. Dalším možným mechanismem vzniku rezistence je zvýšené množství alternativních proteinů a signálních drah, které mohou stimulovat angiogenezi nebo nádorový růst nezávisle na VEGF – např. interleukin 8. Možným mechanismem může být i zvýšená tvorba receptorů HIF1-? s následným zvýšením hladin VEGF a PDGF. Možnosti překonání rezistence jsou předmětem preklinického i klinického výzkumu. V úvahu přichází kombinace prostředků zasahujících různé terčové struktury. Předpokladem účinné sekvence je zásah jiné signální trasy, zásah stejné signální trasy odlišným mechanismem, zásah stejné struktury, ale větší intenzitou, nebo reindukce stejnou molekulou po přerušení léčby. Sekvenční podávání je v klinické praxi využíváno a je zabudováno do stávajících algoritmů léčby na podkladě výsledků klinických studií.

Nežádoucí účinky bioterapie

I když randomizované studie prokazují poměrně dobrou toleranci nízkomolekulárních tyrozinkinázových inhibitorů a nižší toxicitu než interferon alfa, vedlejší účinky léčby sunitinibem a sorafenibem nejsou zanedbatelné a jejich spektrum je výrazně odlišné od nežádoucích účinků chemoterapie a imunoterapie. Závažnější forma toxicity stupně 3 až 4 se ve studiích se sorafenibem pohybovala od 1 do 13 %, nejčastěji ve formě slabosti, kožních změn na dlaních a chodidlech a slizniční reakce v dutině ústní. Sunitinib vykázal toxicitu 3. až 4. stupně v 16 % případů, častější je zde zvýšený krevní tlak, hypotyreóza, průjem, nevolnost a rovněž slizniční změny a syndrom ruka-noha. Hematologická toxicita je méně častá i závažná u obou preparátů, ale častěji je pozorována u sunitinibu.(23) V registračních studiích III. fáze se uvádí přibližně 10 % pacientů, kteří ukončili terapii pro nežádoucí účinky, nicméně při běžném podávání mimo studie je toto procento vyšší – např. Choueiri (2008) uvádí ukončení léčby pro toxicitu v 29 % pacientů u sunitinibu, 21 % u sorafenibu a nadpoloviční počet nemocných, u kterých musela být pro nežádoucí účinky dávka redukována nebo léčba dočasně přerušena. Existuje také poměrně málo informací o tom, zda při sekvenčním podávání biologické léčby po selhání jednoho preparátu nedochází k vystupňování toxicity. Horší tolerance byla zaznamenána zejména u nemocných v celkovém výkonnostním stavu PS 2 a horším a také u nemocných nad 70 let věku. Je zřejmé, že zvládání nežádoucích účinků biologické terapie klade na kliniky zvýšené nároky a často vyžaduje spolupráci specialistů z jiných oborů, jako např. dermatologie, kardiologie nebo endokrinologie.

Adjuvantní léčba

U karcinomu ledviny nebyla až dosud prokázána efektivita žádného léku na redukci četnosti recidiv a prodloužení přežití po operaci. Vzhledem k účinnosti cílených molekulárním látek u metastazujícího onemocnění byly zahájeny klinické studie ověřující takovou účinnost u pacientů po nefrektomii. Například v klinické studii SORCE je zkoušen adjuvantní efekt sorafenibu v tříletém nebo jednoletém podávání oproti léčbě placebem. Klinická studie ASSURE (ECOG 2805) srovnává po nefrektomii sunitinib, sorafenib a placebo, nejnověji byla zahájena studie VEG 113 387 testující adjuvantní podávání pazopanibu proti placebu u pacientů po operaci pro (převážně) světlobuněčný karcinom ledviny s vysokým rizikem recidivy. Zahájeny byly též klinické studie s neoadjuvantním podáváním u lokálně pokročilých stavů, které umožní hodnocení aktivity účinných látek in vivo a identifikaci biomarkerů léčebné odpovědi v předoperační aplikaci.

Přehled léčebných režimů

Interferon alfa-2a + interleukin-2

Interleukin-2 (IL-2) – Proleukin®: 18 mil. IU/m2 denně v kontinuální infúzi den 1 až 5; opakování po 6denní pauze (indukce), dále po 3 týdnech 18 mil. IU/m2 denně v kontinuální infúzi den 1 až 5 (udržovací fáze). Interferon alfa-2a (Roferon®, Introna®) 6 mil. IU s. c. 3krát týdně během každého cyklu IL-2.

Interleukin-2 – HD IL-2 (vysokodávkovaná)Interleukin-2 (Proleukin®) 600 000 až 720 000 IU/kg i. v. během 15 min každých 8 h do projevů toxicity nebo 14 pětidenních cyklů, se 7- až 10denní přestávkou.

Bevacizumab + interferon

Bevacizumab (Avastin®) 10 mg/kg i. v. každé 2 týdny do progrese nebo projevů neakceptovatelné toxicity.
Interferon 9 mil. IU s. c. 3krát týdně maximálně 52 týdnů nebo do progrese nebo projevů neakceptovatelné toxicity, s možnou redukcí na 3 mil. IU s. c. 3krát týdně bez rizika snížení účinnosti.

Sunitinib

Sunitinib (Sutent®) 50 mg p. o. 1krát denně 4 týdny, následováno 2týdenní přestávkou do progrese nebo projevů neakceptovatelné toxicity.

Sorafenib

Sorafenib (Nexavar®) 400 mg p. o. 2krát denně nejméně 1 h před nebo 2 h po jídle. Do progrese nebo projevů neakceptovatelné toxicity.

Pazopanib

Pazopanib (Votrient®) 800 mg p. o. 1krát denně, na lačno. Do progrese nebo projevů nepřijatelné toxicity.

Temsirolimus

Temsirolimus (Torisel®) 25 mg i. v. infúze 30 až 60 min jedenkrát týdně, s antialergickou premedikací, do progrese nebo projevů neakceptovatelné toxicity.

Everolimus

Everolimus (Afinitor®) 10 mg p. o. 1krát denně do progrese nebo projevů neakceptovatelné toxicity.


O autorovi: MUDr. Milada Zemanová
Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, Onkologická klinika Institut postgraduálního vzdělávání ve zdravotnictví, Praha, Katedra klinické onkologie

e-mail: milada.zemanova@vfn.cz

1)
roky) x AST (U/l
2)
PLT (109/l
3)
OR = 2,36, 95% CI 1,34-4,15, p = 0,003), resp. (OR = 2,42, 95% CI 1,22-4,81, p = 0,01
4)
OR = 3,22, 95% CI 2,28-4,55, p < 0,0001), resp. (OR 2,82, 95% CI 1,91-4,15, p < 0,0001
Ohodnoťte tento článek!